VALUE IN HEALTH 16 (2013) 703–719 Disponible en www.sciencedirect.com Página web de la publicación: www.elsevier.com/locate/jval _____________________________________________ INFORMES DEL GRUPO DE TRABAJO DE ISPOR Acuerdos de riesgo compartido en base al desempeño - Buenas prácticas para el diseño, la implementación y la evaluación: informe del Grupo de trabajo de ISPOR sobre Buenas Prácticas para los Acuerdos de Riesgo Compartido basado en el Desempeño Louis P. Garrison Jr., PhD (copresidente)1,*, Adrian Towse, MA, MPhil (copresidente)2, Andrew Briggs, MSc, DPhil3, Gerard de Pouvourville, PhD4, Jens Grueger, PhD5, Penny E. Mohr, MA6, J.L.(Hans )Severens, PhD7, Paolo Siviero, BA8, Miguel Sleeper, ACMA9 1Pharmaceutical OutcomesResearch & Policy Program, Department of Pharmacy, University of Washington, Seattle, WA, EE.UU.; 2 Office of Health Economics, Londres, Reino Unido; of Health and Wellbeing, University of Glasgow, Glasgow, Reino Unido; 4ESSEC Business School, Cergy Pontoise, Francia; 5F. Hoffmann-LaRoche AG, Basel, Suiza; 6Center for Medical Technology Policy, Baltimore, Maryland, EE.UU.; 7Institute of Health Policy & Management, Erasmus University Rotterdam, Rotterdam, Países Bajos; 8Agenzia Italiana del Farmaco, Roma, Italia; 9Access to Medicines GlaxoSmithKline plc, Brentford, Reino Unido 3Institute Traduccion validada por: Javier Eslava-Scmalbach, PhD, MD, MSc, Director, Instituto de Investigaciones Clínicas, Profesor Titular, Departamento de Cirugía, Facultad de Medicina, Universidad Nacional de Colombia y Editor, Revista Colombiana de Anestesiología, Bogotá, Colombia Virginia Becerra, Gerente de Aceso al Mercado , Abbvie, Uruguay & Paraguay Erwin Hernando Hernadez Rincon, MD, Ms, Universitario en Investigación en Atención Primaria, Gobierno y Dirección Sanitaria, Candidato a Doctor en Investigación Clínica, Centro de Estudios en Salud Comunitaria - Facultad de Medicina, Universidad de La Saban, Bogotá, Colombia RESUMEN Existe un interés considerable y cada vez mayor entre pagadores y productores de fármacos por celebrar acuerdos que impliquen un elemento del tipo “pago por desempeño” o “riesgos compartidos”. Estos esquemas de pago, denominados “acuerdos de riesgo compartido basado en el desempeño” (PBRSA por su sigla en inglés), implican un plan a través del cual se realiza un seguimiento del producto en una población definida de pacientes durante un período de tiempo específico y el monto o nivel de reembolso se basa en los resultados obtenidos en lo que respecta a salud y costos. Siempre ha existido una incertidumbre considerable en el lanzamiento de un producto acerca del verdadero desempeño clínico y económico en el mundo real de un producto nuevo, pero esto parece haberse incrementado en los últimos años. Los PBRSA representan un mecanismo para reducir esta incertidumbre a través de una mayor inversión en recolección de evidencia mientras se utiliza una tecnología dentro de un sistema de salud. El objetivo de este informe del Grupo de Trabajo consistió en establecer los estándares que deberían aplicarse a las "buenas prácticas", tanto de investigación como operativas, en el uso de un PBRSA, incluyendo preguntas acerca de la conveniencia, el diseño, la implementación y la evaluación de un acuerdo de estas características. Este informe brinda recomendaciones prácticas para el desarrollo y aplicación de métodos de última generación que deberían utilizarse al momento de considerar, usar o revisar PBRSA. Los hallazgos y recomendaciones más importantes incluyen lo siguiente. La recolección de evidencia adicional es costosa y hay muchos obstáculos para establecer PBRSA factibles y costo-efectivas: la negociación, el monitoreo y los costos de evaluación pueden ser considerables. Para una buena práctica de investigación en el ámbito de los PBRSA, es fundamental vincular correctamente el diseño del estudio y la investigación con las incertidumbres que se apuntan a resolver. También es fundamental contar con buenos procesos de gobernanza. La información generada como parte de los PBRSA tiene aspectos de bien público, agregando obligaciones éticas y profesionales que deben considerarse desde una perspectiva política. La conveniencia social de un PBRSA es fundamentalmente un problema respecto de si el costo adicional de la recolección de datos se justifica por los beneficios de mejores decisiones sobre asignación de recursos, respaldado por evidencia adicional generada y la correspondiente reducción en la incertidumbre. No obstante, la evaluación ex post de un PBRSA debería ser un ejercicio multidimensional que evalúa muchos aspectos, incluyendo no sólo el impacto sobre el costo-efectividad a largo plazo y si se generó la evidencia adecuada, sino también indicadores de proceso, tales como si se utilizó la evidencia en las decisiones sobre cobertura o reembolso y de qué manera, si el presupuesto y el tiempo fueron los correctos y si los acuerdos de gobernanza funcionaron bien. Hay una deficiencia importante en la literatura sobre evaluación ex post estructurada de PBRSA. Como innovación en si mismos, los PBRSA deberían también ser evaluados desde la perspectiva social a largo plazo, en términos de su impacto sobre la eficiencia dinámica (obteniendo la cantidad óptima de innovación). Palabras clave: acceso con desarrollo de la evidencia, autorización condicional, cobertura con desarrollo de la evidencia, esquemas de ingreso gestionado, basados en resultados, esquemas de acceso de pacientes, pago por desempeño, acuerdos de riesgo compartido basado en el desempeño, riesgo compartido Copyright © 2013, International Society for Pharmacoeconomics and Outcomes Research (ISPOR). Publicado por Elsevier Inc. _________________ * Dirigir correspondencia a: Louis P. Garrison Jr. Pharmaceutical Outcomes Research & Policy Program, Department of Pharmacy, Health Sciences Building, H3751 959 NE Pacific Street, H -375A, Box 357630, University of Washington, Seattle, WA98195,USA. Correo electrónico: [email protected]. 1098-3015/$36.00 – ver página preliminar Copyright © 2013, Sociedad Internacional de Farmacoeconomía e Investigación de Resultados (ISPOR). Publicado por Elsevier Inc. http://dx.doi.org/10.1016/j.jval.2013.04.011 VALUE IN HEALTH 16 (2013) 703–719 Antecedentes del grupo de trabajo Desde 2007, ha existido un interés cada vez mayor en la diversidad de acuerdos entre fabricantes de productos médicos y pagadores que vinculan la recolección de datos posteriores al lanzamiento de un fármaco con los pagos. El Grupo de Trabajo de ISPOR sobre Buenas Prácticas para los Acuerdos de Riesgo Compartido basado en el Desempeño fue aprobado por la Junta Directiva de ISPOR en marzo de 2011 para establecer los estándares que deberían aplicarse a estos acuerdos, incluyendo el diseño, la implementación y la evaluación de un acuerdo de estas características. El informe se basa en los trabajos previos realizados por Banff, en el Esquema de Regulación de Precios Farmacéuticos del Reino Unido, y por otros, como así también en trabajos relevantes a cargo de otros Grupos de Trabajo de ISPOR sobre Buenas Prácticas, específicamente aquellos sobre cómo solucionar problemas de diseño, recolección y uso de datos observacionales para mejorar la calidad en la toma de decisiones. Los profesores Lou Garrison y Adrian Towse, copresidentes del grupo de trabajo, eligieron a los miembros de su grupo en base a su conocimiento y experiencia en lo que respecta a la modelación de decisiones, el diseño de estudios, el acceso al mercado, la cobertura con desarrollo de evidencia y los acuerdos de precios basado en el desempeño. Los miembros respresentaban una gran variedad de prácticas y perspectivas, incluyendo agencias gubernamentales (Agenzia Italiana del Fármaco [AIFA]), universidades, organizaciones de investigación en políticas y economía de la salud, así como la industria farmacéutica. El grupo de trabajo fue internacional ya que incluía a miembros de Francia, Italia, Países Bajos, Suiza, Reino Unido y Estados Unidos. El grupo de trabajo se reunió aproximadamente una vez por mes a través de teleconferencias para desarrollar y revisar el bosquejo y el borrador, y para debatir sobre temas que surgieron durante el proceso. Se realizó una reunión cara a cara en noviembre de 2011 para desarrollar recomendaciones y para llegar a un consenso acerca de los temas de contenido. Introducción Existe un interés considerable y cada vez mayor entre pagadores y productores de fármacos por celebrar acuerdos que impliquen un elemento del tipo “pago por desempeño” o “riesgos compartidos”. Estos esquemas de pago, denominados “acuerdos de riesgo compartido basado en el desempeño” (PBRSA por su sigla en inglés), implican un plan a través del cual se realiza un seguimiento del producto en una población definida de pacientes durante un período de tiempo específico y el monto o nivel de reembolso se basa en los resultados obtenidos en lo que respecta a salud y costos. Un estudio de bases de datos identificó 116 casos de este tipo de acuerdos para medicamentos y otros productos médicos desde el año 1997 [1], con cifras de crecimiento lento en los últimos años. (Consulte [2] y [3] para ver listas completas de ejemplos de PBRSA). Esta tendencia amplia en muchos países desarrollados representa, en parte, una respuesta al costo cada vez mayor de nuevos fármacos y otros productos médicos innovadores, y el deseo de los pagadores de obtener una certeza mayor y más valor por el dinero que gastan. Siempre ha habido una incertidumbre considerable en el lanzamiento de un producto acerca de su desempeño clínico y económico en el mundo real. La incertidumbre y el riesgo financiero concomitante que implican para el pagador un nuevo tratamiento médico que no funciona como se había anticipado han aumentado junto con el precio creciente de los nuevos tratamientos, ya sea un fármaco, un dispositivo u otra tecnología médica. Si los pagadores no están dispuestos a adoptarlos, los fabricantes se enfrentan al riesgo de un ingreso reducido por un producto que, consideran, generará desarrollar recomendaciones y para lograr consenso sobre las cuestiones de contenido, Además, los presidentes del grupo de trabajo tuvieron una serie de teleconferencias individuales para revisar secciones del manuscrito. Todos los miembros del grupo de trabajo revisaron y dieron sus opiniones, ya sea a través de comentarios orales o escritos, sobre los borradores del manuscrito. Los hallazgos preliminares se presentaron en un foro en el 14° Congreso Anual Europeo de ISPOR 2011 en Madrid, España. Los hallazgos actualizados se presentaron en la tercera sesión plenaria de la 17° Reunión Anual Internacional de ISPOR realizada en junio de 2012 en Washington, DC. Además de los comentarios orales recibidos durante las dos presentaciones, se distribuyó un borrador de este artículo a más de 100 personas que constituían el Grupo de Revisión del Grupo de Trabajo de ISPOR sobre Acuerdos de Riesgo Compartido basado en el Desempeño en enero de 2012. Durante la ronda de comentarios del grupo de revisión y en la revisión final del manuscrito enviado a todos los miembros de ISPOR, se recibieron cientos de comentarios escritos de parte de 104 miembros y organizaciones de ISPOR. Todos los comentarios, muchos de los cuales fueron sustantivos y constructivos, fueron tomados en cuenta. Estos fueron revisados y debatidos por el grupo de trabajo en una serie de teleconferencias, y fueron abordados consecuentemente en un manuscrito revisado. Una vez que todos los autores alcanzaron el consenso, el informe final fue enviado a Value in Health en abril de 2013. Todos los comentarios escritos, como así también las respuestas del grupo de trabajo, están publicados en el sitio web de ISPOR, en la página web del grupo de trabajo http://www.ispor.org/Taskforces/performance-based-risksharing-arrangements.asp. También se puede acceder al informe y a la página web del grupo de trabajo a través de la página de inicio de ISPOR (www.ispor.org) a través del menú violeta de Herramientas de Investigación, Buenas Prácticas para la Investigación de Resultados. También hay disponible una lista de revisores a través de la página web del grupo de trabajo. un valor. Los PBRSA representan un mecanismo para reducir la incertidumbre a través de una mayor inversión en recolección de evidencia mientras una tecnología está en uso dentro de un sistema de salud. La información acerca de lo que funciona en la atención médica es, en términos económicos, un bien público: el uso que una persona haga de la información generalmente no evita que otros la usen, ya sea que ésta sea generada por entidades privadas o públicas. Las autoridades públicas que negocian y financian acuerdos de generación de evidencia necesitan respetar buenas prácticas de investigación (GRP por su sigla en inglés) para mejorar la calidad de la información obtenida y para hacer públicos los resultados de dicha investigación, siempre que sea posible. Las aseguradoras privadas, que pueden tener una menor obligación legal de transparencia, también pueden beneficiarse con las GRP durante la búsqueda de respuestas científicas válidas a las preguntas sobre resultados incluidos en los acuerdos que negocian. Si se los motiva a colocar sus hallazgos disponibles al público, se puede generar un mayor beneficio público, siempre y cuando no impidan incorrectamente que cumplan con los PBRSA. El objetivo de este informe del Grupo de Trabajo consistió en establecer los estándares que deberían aplicarse a las "buenas prácticas", tanto de investigación como operativas, en el uso de un PBRSA, incluyendo preguntas acerca de la conveniencia, el diseño, la implementación y la evaluación de un acuerdo de estas características. Este informe brinda recomendaciones prácticas para el desarrollo y aplicación de métodos de vanguardia que deberían utilizarse durante la consideración, uso y revisión de PBRSA. VALUE IN HEALTH 16 (2013) 703–719 es relevante. Williamson [15] informa sobre una encuesta a farmacéuticos oncológicos en 31 hospitales del NHS. Los costos de transacción para el NHS fueron la mayor preocupación. La variación entre los requisitos administrativos de distintos esquemas sumó algo más al problema. Existía la preocupación de que, en algunos casos, el dinero adeudado tal vez no era reclamado. En otros casos, el dinero volvía al hospital proveedor, pero el comprador (secretario de salud) no estaba al tanto de esto. Los dos esquemas vinculados con la medición de la respuesta clínica, cetuximab (Erbitux®) y bortezomib (Velcade®) mostraron una tendencia a ser los peores. Los esquemas basados en respuesta suponen desafíos para realizar un seguimiento de los pacientes y asegurarse de que se realicen facturas para el reembolso a los pacientes que no responden al tratamiento” [15]. No obstante, y en contraste con esto, una revisión a cargo del Departamento de Salud (DH) apuntó a las cantidades de pacientes que recibían un acceso a fármacos que el NICE consideraba costo-efectivos (luego de incluir los costos de transacción). [16]. Un ejemplo de un PBRSA en el Reino Unido. El esquema de riesgo compartido (RSS) sobre fármacos para la esclerosis múltiple (EM) en el Reino Unido aborda la incertidumbre de los resultados a través de un estudio observacional del estado de salud de los pacientes con el precio relacionado con un umbral de año de vida ajustado al costo por calidad. El RSS de EM del Reino Unido fue negociado en 2002 entre el Departamento de Salud del Reino Unido y cuatro empresas farmacéuticas que suministraban fármacos para la EM luego de que el NICE rechazara el uso de cualquiera de estos fármacos por parte del NHS. Es un estudio observacional de 10 años con una cohorte histórica como control. Llevó 3 años en vez de los 18 meses esperados reclutar a 5000 pacientes en 73 centros. Los resultados de la evaluación de 2 años de la discapacidad acumulada de los 5000 pacientes reclutados no se informaron hasta el año 2009, 7 años luego de acordado un esquema. En el informe de resultados, Boggild et al. [17] dijeron que “los resultados obtenidos hasta el momento en el análisis primario pre-especificado sugieren una ausencia de retraso en la progresión de la enfermedad". No obstante, los precios no fueron ajustados hacia abajo sobre la base de que la evidencia no fue concluyente. Esto generó problemas en lo que respecta a: diseño del estudio y retrasos de tiempo en la generación de evidencia, ejecutabilidad del acuerdo en relación con el vínculo entre precios y resultados, problemas de gobernanza del esquema, incluyendo la independencia del Grupo Científico Asesor (que fue firmemente defendido por este presidente) [18]; la utilidad de la Expanded Disability Status Scale como la medición del resultado; y el impacto sobre la elección del comparador cuando se evalúan nuevos fármacos posteriores para las mismas indicaciones. Definición de PBRSA Los PBRSA pueden denominarse de diversas maneras y pueden incluirse en muchas categorías: esquemas basados en resultados, acuerdos de riesgo compartido, cobertura con desarrollo de evidencia (CED por su sigla en inglés), acceso con desarrollo de evidencia, esquemas de acceso de pacientes (PAS por su sigla en inglés), autorización condicional y esquemas de ingreso gestionado [2, 4-10]. Para efectos de esta discusión, agrupamos a todos ellos bajo el término "acuerdos de riesgo compartido basados en el desempeño" (PBRSA). Cuadro 1 – Reino Unido ¿Qué entidades están involucradas en el proceso? El Reino Unido tiene “Esquemas de Acceso de Pacientes” (PAS) definidos por el Esquema de Regulación de Precios Farmacéuticos (PPRS) de 2009. Los PAS son específicos para cada acuerdo. NO obstante, la mayoría son acuerdos "financieros" cuyo objetivo es brindar al Servicio Nacional de Salud (NHS) del Reino Unido descuentos efectivos del precio de lista, y no tanto vincularse con los resultados en salud. Los PAS del Reino Unido incluyen acuerdos de reembolso relacionados con el desempeño y cobertura con desarrollo de evidencia, sólo con esquemas de investigación, pero principalmente son acuerdos de descuento. ¿Cuál es el enfoque general y la experiencia en el Reino Unido? Algunos ejemplos de esquemas del Reino Unido incluyen lo siguiente: El acuerdo de tope de dosis que el Instituto Nacional de Salud y Excelencia Clínica (NICE) celebró respecto del ranibizumab (Lucentis) para la degeneración macular podría considerarse como un descuento de precio efectivo o una garantía de desempeño. La costo-efectividad para el NICE sólo era aceptable si el NHS pagaba hasta 14 inyecciones por ojo en pacientes elegibles. Novartis asumirá los costos del tratamiento luego de esto [12] NICE recomendó el ustekinumab (Stelara) para la psoriasis en placa grave sobre la condición de que Janssen-Cilag garantizara que los costos de tratamiento de los pacientes que pesaran más de 100 kg no fueran superiores a los costos de los pacientes que pesaran menos de 100 kg [13] El acuerdo de bortezomib (Velcade) garantiza la identificación de los pacientes que responden al tratamiento. Hay un reembolso retrospectivo para el pagador por los pacientes que no responden al tratamiento. Los pacientes que responden al tratamiento reciben dosis posteriores del producto al precio normal. El pazopanib (Votrient) para el cáncer renal avanzado incluye un descuento sobre el precio de lista para lograr una paridad de precio con el sunitinib (Sutent). GSK acordó además darle al NHS un descuento financiero si el pazopanib demostraba ser inferior al sunitinib en lo que respecta a su eficacia, en un ensayo simultáneo. Los resultados del estudio COMPARZ (Comparación de la eficacia, la seguridad y tolerabilidad del pazopanib versus sunitinib) se informaron en octubre de 2012 y mostraron una no inferioridad en la sobrevida libre de progresión. En total, hay 28 esquemas a marzo de 2013, de los cuales 15 son descuentos simples, 7 implican productos gratuitos, 2 incluyen tope de dosis y 4 son más complejos (los que incluyen los esquemas de bortezomib y pazopanib [14]). La evidencia sobre los costos y efectos de los esquemas es limitada. Si bien los PAS del Reino Unido son principalmente acuerdos de descuento más que acuerdos de riesgo compartido basado en el desempeño (PBRSA), la experiencia Conforme a nuestra definición de trabajo, un PBRSA exhibe las siguientes características principales: 1. 2. Hay un programa de recolección de datos acordado entre el fabricante (o el proveedor en algunas instancias) y el pagador. Puede ser iniciado o exigido por el pagador para abordar incertidumbres sobre la efectividad a largo plazo (más allá de la duración del ensayo e incluyendo consecuencias posibles adversas o accidentales), reduciendo así la incertidumbre acerca de la costo-efectividad esperada de un medicamento (o dispositivo o diagnóstico) en el sistema de atención médica. En algunos casos, la recolección de datos es para estudios basados en grupos/poblaciones de pacientes; en otros casos, se hace un seguimiento de pacientes individuales. Esta recolección de datos generalmente se inicia durante el período de tiempo posterior a la aprobación regulatoria (que puede ser total, condicional o adaptativa) y vinculada a las VALUE IN HEALTH 16 (2013) 703–719 3. 4. decisiones de cobertura posteriores al lanzamiento. Por ende, está destinada a informar a los pagadores, proveedores y personal sanitario como encargados de la toma de decisiones, y no como requisito de autorización posterior al registro para brindar mayor evidencia. El precio, reembolso y/o ganancia por el producto están vinculados al resultado de este programa de recolección de datos, ya sea explícitamente a través de una regla acordada o implícitamente a través de una opción de renegociar la cobertura, el precio o la ganancia en una fecha posterior. En algunos casos, el reembolso está ligado directamente al desempeño del fármaco en un paciente en particular, un tipo de garantía de desempeño individual. La recolección de datos apunta a resolver la incertidumbre acerca de una o más de las siguientes cuestiones: Eficacia o efectividad en la población evaluada según se la compare con el estándar de cuidado actual; La eficacia o efectividad en una población más amplia y heterogénea que la utilizada en los ensayos de registro o en la evaluación de pacientes previa a la autorización; Los efectos a largo plazo o criterios clínicamente más significativos que los incluidos en los ensayos de registro (los cuales, en el caso de un fármaco, pueden haber utilizado marcadores indirectos) o estudios previos a la autorización (ej: para procedimientos o dispositivos); Todo efecto adverso y problemas de adherencia Si el manejo del paciente a cargo de los proveedores de atención médica cambiará los beneficios relativos y daños bajo las condiciones de cuidado usual; La magnitudy valor de las compensaciones de costos, debido a menos visitas al hospital; La proporción de pacientes que responderá, es decir, logrará un resultado preestablecido (mínimo), que pueda ser un criterio intermedio/indirecto; Las cantidades y tipos de pacientes que tienen probabilidades de ser tratados en el mundo real con el nuevo tratamiento; y Si los pacientes tratados son los “correctos”, es decir, tienen atributos que coinciden con aquellos pacientes a quienes, sobre la base de la evidencia actual, el pagador está dispuesto a financiar (que pueden incluir o no un uso no indicado) 5. Estos acuerdos brindan una distribución diferente del riesgo entre el pagador y el fabricante que la tradicional relación entre fabricante y pagador. Los acuerdos que simplemente son descuentos de precios “disfrazados” (y que no se preocupan por el desempeño clínico) están excluidos de esta definición. Los PAS del Reino Unido incluyen una cantidad de estos [11]. No obstante, se puede aplicar una cantidad de aspectos operativos que apuntalan un PBRSA exitoso. (El Cuadro 1 muestra más información sobre los PBRSA del Reino Unido). Desde una perspectiva social más amplia [19], un PBRSA puede considerarse como una inversión para obtener más datos con el objetivo de resolver una o más de las incertidumbres mencionadas anteriormente. Pueden participar cualquier cantidad de interesados en el desarrollo de los PBRSA, incluyendo fabricantes de fármacos y dispositivos, pagadores y aseguradoras del tipo público o privado, empleadores que financian un seguro, hospitales y médicos, autoridades de establecimiento de precios y responsables de presupuestos regionales. Para el propósito de este informe, el debate está genéricamente enmarcado en términos de fabricantes y pagadores como las dos partes principales involucradas, reconociendo que puede haber acuerdos de proveedor-pagador y proveedor-fabricante, como así también otras variantes. La motivación fundamental para celebrar un PBRSA es que el fabricante y el pagador tienen distintas perspectivas acerca del valor potencial de una nueva intervención o acerca de su disposición a aceptar la incertidumbre alrededor de ese valor. El fabricante quiere un mayor precio o utilización del que el pagador considera que se justifica, dada la evidencia. El pagador se preocupa por la "incertidumbre de la decisión" (la probabilidad de pagar por un producto que puede no ser efectivo o costo-efectivo en algunos o todos los pacientes que lo reciben luego de su adopción en su sistema sanitario [20]). La inversión en un PBRSA debería generar un acuerdo que alineará mejor las ganancias para el fabricante con el valor que los pacientes (representados por los pagadores) asignarían a la nueva intervención. Para evaluar una inversión de estas características, en teoría, un analista debería comparar los costos de la generación de evidencia adicional con los beneficios en términos de tomar mejores decisiones sobre asignación de recursos. Los beneficios de eficiencia estática a corto plazo, incluyendo la posibilidad de asegurar que la nueva intervención se utilice en la población correcta, serán más fáciles de Fig. 1. Taxonomía de un PBRSA. PBRSA: acuerdo de riesgo compartido basado en el desempeño VALUE IN HEALTH 16 (2013) 703–719 medir que los beneficios de eficiencia dinámica a largo plazo, que provienen de alinear los incentivos en una forma que promueva la investigación y el desarrollo óptimos. De hecho, sólo los primeros beneficios se consideran, generalmente, de modo explícito y los últimos son implícitos. Taxonomía de los PBRSA Taxonomías previas Tal como se indicó en la sección anterior, hay muchos términos que se han utilizado para describir los tipos de acuerdos considerados en este artículo. Es útil distinguir aquellos que se ajustan a nuestra definición de aquellos que no. Para ilustrar estas distinciones, podemos basarnos en taxonomías previas que se han publicado en literatura especializada [2, 8, 21, 22]. Por ejemplo, McCabe et al. [8] reconocen que dichos esquemas no siempre incluyen un componente de investigación y puede centrarse en los resultados en salud logrados para el paciente individual, y no tanto a nivel poblacional. Otra taxonomía desarrollada por Carlson et al. [2] se basó en un inventario de esquemas publicados, categorizados en términos de tiempo, ejecución y resultados en salud. Esta taxonomía realizó una distinción clara entre esquemas que están basados en resultados en salud y los que no lo están. En su taxonomía, Towse y Garrison [21] también realizaron la distinción entre esquemas basados en resultados y esquemas no basados en resultados, y también entre 1) aquellos con acuerdos que especificaban cómo se traduciría la evidencia en revisiones de precios, ingresos y/o uso, y 2) aquellos que, por el contrario, especifican un punto de revisión de la evidencia en la cual ocurriría la negociación. Destacaron que la evidencia de resultados puede provenir de diversas fuentes y diseños de estudios, incluyendo un ensayo aleatorizado realizado sobre un sub-conjunto de pacientes (que pueden no necesariamente estar en el mismo sistema de salud) o un estudio observacional de los pacientes tratados. También incluyeron una distinción entre 1) incertidumbre sobre el desempeño del fármaco dentro de un subgrupo de pacientes, e 2) incertidumbre acerca de los subgrupos de pacientes que recibirían el fármaco en la práctica. Con el propósito de definir una GRP, distinguimos los acuerdos entre pagadores y fabricantes que miden los resultados en salud caracterizando el desempeño de aquellos otros que se concentran en los costos (no en resultados relacionados con la salud) (Fig. 1). Consideramos a estos últimos como “acuerdos de costo compartido" únicamente, por lo cual quedan fuera de nuestra definición de un PBRSA. Algunos ejemplos de dichos acuerdos son los de tope de presupuesto o utilización, descuentos variables o fijos, y acuerdos de precio-volumen no relacionados con la costo-efectividad subyacente de los tratamientos en distintos subgrupos de pacientes [23]. Se puede argumentar que algunos de estos acuerdos incluyen un elemento de resultados en salud de la población porque están diseñados para poner un tope de pago en el punto en el cual la población de usuarios es igual a la población objetivo indicada, para el cual el pagador considera al fármaco como de un buen valor. Los acuerdos de preciovolumen en Australia tienen esta justificación [21]. Pero, dado su foco en la contención de costos en vez de en la medición de resultados, las GRP son menos relevantes. Entre los PBRSA, seguimos a McCabe et al.[8] y distinguimos aun más aquellos que apuntan a gestionar directamente la utilización y garantizar la costo-efectividad (es decir, “basados en la utilización”) de los que incluyen un elemento importante de investigación (es decir, “basados en la investigación”). Los primeros, que son acuerdos reales relacionados con el desempeño, tienen el objetivo principal de evaluar la utilización (para lo cual los pacientes son tratados) y/o los resultados al nivel del paciente (¿se ha logrado un resultado objetivo para un paciente?). Dichos esquemas ajustan los pagos y precios con la intención de garantizar el uso costo-efectivo de la tecnología. Sin embargo, los acuerdos orientados a la investigación se concentran en cubrir el procedimiento durante un período de tiempo para desarrollar más evidencia que reduzca la incertidumbre en la decisión acerca de, por ejemplo, los resultados a largo plazo que se esperan lograr en grupos de pacientes. Taxonomía actual Utilizando las taxonomías previas, la Figura 1 también ilustra estas distinciones. A partir de esta figura podemos ver que los PBRSA son un grupo específico de esquemas entre todos los acuerdos posibles entre pagador y fabricante. Los “acuerdos de costos compartidos” puros mostrados en gris a la izquierda no se incluyen en nuestra definición de PBRSA ni en el alcance de este informe. La taxonomía separa dos tipos de esquemas de PBRSA: Esquemas de CED cuyo objetivo es brindar cobertura mientras se desarrolla la evidencia y Esquemas de reembolso relacionados con el desempeño cuyo objetivo es gestionar la utilización, apuntando a controlar la costo-efectividad de una nueva tecnología en el mundo real a través de reembolso ligado con el desempeño. Cuadro 2 – Estados Unidos ¿Cuál es el enfoque general y la experiencia en los Estados Unidos? El proceso para decidir cuándo realizar un acuerdo de costo compartido basado en el desempeño (PBRSA) en los Estados Unidos, tanto por parte de pagadores públicos como de pagadores privados, ha sido oportunista y ad hoc hasta la fecha. Dentro del programa Medicare, esto se debe principalmente a dos obstáculos importantes para desarrollar un enfoque coherente para la cobertura con desarrollo de evidencia (CED): autoridad legal poco clara y falta de una fuente de financiamiento exclusivo. Hasta la fecha, ha habido más de 20 iniciativas de PBRSA documentadas en los Estados Unidos [26]. Estas iniciativas se concentran principalmente en dispositivos y procedimientos quirúrgicos [2]. Sólo cuatro de estas iniciativas estaban destinadas a fármacos. Cinco fueron iniciadas por el sector privado y el resto por pagadores públicos o privados. La forma principal es un CED sin un acuerdo explícito entre el fabricante y el pagador, pero implícitamente se supone que los datos se utilizarán para tomar decisiones sobre cobertura en el futuro. A diferencia de la experiencia en buena parte de Europa, más de la mitad de los PBRSA de EE.UU han sido ensayos aleatorizados controlados donde el acceso se concede sólo en la investigación (OIR por su sigla en inglés). La recolección de datos ha recibido el apoyo de diversas fuentes privadas y públicas, y la mayoría de los ensayos clínicos han sido financiados por el organismo federal de investigación clínica, el Instituto Nacional de Salud (NIH). Se han desarrollado asociaciones complejas entre el sector público y privado para gobernar y soportar los costos de establecer y mantener registros prospectivos utilizados para esquemas sólo con investigación (OWR por su sigla en inglés). ¿Qué entidades están involucradas en el proceso? Las aseguradoras privadas fueron innovadoras en el concepto de riesgo compartido basado en el desempeño, explorando una variante conocida, a mediados de 1990, como cobertura condicional (ajustándose a nuestra taxonomía como OIR). Los planes Blue Shield de Blue Cross, con afiliados en el Programa de Beneficios de Salud para Empleados Federales (FEHBP por su sigla en inglés) comenzaron un proyecto colaborativo de demostración que examinaba el uso del trasplante autólogo de médula ósea para el tratamiento de tres enfermedades: cáncer de mama metastásico, carcinoma epitelial y mieloma múltiple [30]. Los ensayos financiados por los NIH demostraron que los riesgos superaban a los beneficios para el tratamiento del cáncer de mama metastásico, por lo cual se eliminó la cobertura para dicha indicación. Sin embargo, los miembros del FEHBP iniciaron una demanda exitosa para obtener acceso al procedimiento fuera de los ensayos clínicos. Este precedente ha hecho que los pagadores privados sean más cautos acerca de exigir la participación en un ensayo clínico aleatorizado para obtener cobertura. Ha habido pocos intentos posteriores de PBRSA en el sector privado en los Estados Unidos. Ninguno de estos ha tomado la forma de un OIR. Ha habido cuatro PBRSA de resultados basados en el desempeño o garantías de procesos, documentados, entre los fabricantes de fármacos o pruebas y los pagadores privados desde fines de 1990. Estos acuerdos VALUE IN HEALTH 16 (2013) 703–719 examinaban los fármacos para disminución de lípidos, fármacos para la diabetes, fármacos para la osteoporosis y una prueba de perfil de expresión genética utilizado para identificar a los posibles pacientes que responden al tratamiento de quimioterapia para el cáncer de mama [31]. La cobertura condicional (OWR) también fue ofrecida por un pagador en un acuerdo con un fabricante de dispositivos, para examinar la durabilidad a largo plazo de los procedimientos intervencionistas para el tratamiento de fibromas uterinos [26]. El grupo más comúnmente asociado con los PBRSA en los Estados Unidos es el programa Medicare, que inició un programa CED [32]- Medicare distingue entre pólizas en la que se brinda cobertura sólo a los participantes del estudio (cobertura bajo el protocolo de estudio, es decir, OIR) y aquellas que ofrecen un acceso mayor pero que requieren de una recolección adicional de datos (cobertura con determinación apropiada, es decir, OWR). Esta distinción se manifiesta ampliamente como pólizas que requieren de más estudios aleatorizados y aquellos que exigen la participación en un registro. Desde 1995, la agencia ha emitido 15 pólizas CED, de las cuales sólo 2 han sido cobertura bajo el protocolo de estudio y la mayoría se han dirigido a dispositivos o diagnósticos. La guía en borrador más reciente eliminaría la variante OWR, permitirían que la agencia extendiera los CED a tecnologías más antiguas y ya establecidas, y reiterarían la capacidad de que quienes hacen los contratistos administrativos regionales realicen evaluaciones individuales acerca de la cobertura de tecnologías experimentales en la investigación, bajo las políticas de ensayos clínicos de la agencia [33]. Desde entonces, el que haee los contratos administrativo regionales de Medicare emitió su propia política sobre CED [34]. Además del programa Medicare, hay dos programas de base estatal que están experimentando con CED: Washington (con cirugía de columna) [35] y Minessota (con servicios de rehabilitación para el autismo) [36]. Ejemplos de PBRSA Notablemente, Medicare ha utilizado evidencia generada de las pólizas de CED para informar determinaciones posteriores de cobertura sólo en tres ocasiones. Estos tres casos ofrecen perspectivas sobre la estructura de las iniciativas CED de Medicare y algunos de los obstáculos financieros, legales y operativos que la agencia ha tenido que superar en su implementación exitosa. La primera iniciativa CED de Medicare fue proveer un reembolso temporal para la cirugía de reducción de volumen pulmonar para el tratamiento del enfisema, sólo a los beneficiarios que habían participado en un ensayo clínico. Esta iniciativa tuvo un impacto importante sobre los patrones de tratamiento [37]. Este ensayo financiado por el NIH y muy bien diseñado descubrió que, excepto en una pequeña sub-población, la cirugía aumentaba potencialmente el riesgo de mortalidad y ofrecía pocas mejoras para la calidad de vida. Incluso con esta evidencia, Medicare extendió la cobertura para este procedimiento a todos los beneficiarios. Aun así, la cantidad de procedimientos disminuyó considerablemente, ya que los médicos respondieron a la evidencia del ensayo. La incertidumbre acerca del beneficio de la tomografía por emisión de positrones (PET) para el diagnóstico, estadificación y monitoreo del cáncer, a pesar de una presión cada vez mayor de recibir cobertura por parte de la comunidad clínica, llevó a la creación del Registro Nacional Oncológico de PET. La cobertura de Medicare para diagnósticos específicos de cáncer sólo se suministró a aquellos establecimientos que ofrecían servicios de PET y que participaban en el registro [38]. Los datos que respaldaban la hipótesis de que el uso de PET modificaba el control del paciente eran débiles [28]. No obstante, Medicare extendió la cobertura para el diagnóstico inicial y la estadificación del cáncer. Tanto la cirugía de reducción del volumen pulmonar como la PET para los casos de cáncer demuestran la dificultad que implica rescindir una cobertura una vez que se ofrece provisionalmente a través de CED. En 2006, los Centros de Servicios de Medicare y Medicaid emitieron una póliza CED que permitía la cobertura de angioplastia e implantación de stent transluminal percutáneo (PTAS por su sigla en inglés) para la prevención de un segundo evento cerebro vascular (ECV) en beneficiarios de Medicare con alto riesgo, sólo cuando estuvieran inscritos en un ensayo aprobado por la Food and Drug Administration (es decir, OIR). Los resultados de este estudio, publicados en 2011, mostraron que los pacientes que se someten a una PTAS tienen un índice mucho mayor de ECV o muerte (14.7%) que los pacientes que reciben sólo el control (5.8%) [39]. Como resultado de ello, el registro de pacientes en el ensayo fue interrumpida con anticipación debido al alto riesgo de ECV temprano en pacientes que se sometían a una PTAS y Medicare retiró la cobertura para los pacientes de alto riesgo. El uso de datos para la toma de decisiones en otras iniciativas CED de Medicare ha estado obstaculizado por la falta de financiamiento, y por este motivo, algunos estudios nunca se realizaron o tuvieron una inscripción mucho más lenta de lo anticipado, y por el uso oportunista de estudios en curso que brindaron evidencia que no era el tipo de evidencia que Medicare necesitaba para tomar decisiones informadas [26]. Una ilustración de un programa de base estatal es el estudio del estado de Washington utilizado para informar una póliza de cobertura estatal para la estimulación de la médula espinal (SCS por su sigla en inglés) para el síndrome de cirugía lumbar fallida. Este estudio prospectivo, controlado y de cohorte de CED fue iniciado por el estado de Washington para comprender la efectividad y los riesgos del SCS para el dolor crónico de espalda y piernas luego de cirugía lumbar [40]. Este estudio evaluaba los resultados de los beneficiarios de la compensación laboral con síndrome de cirugía lumbar fallida que recibieron SCS con aquellos que, o 1) recibieron una evaluación clínica del dolor sin SCS, o 2) no recibieron SCS ni evaluación clínica del dolor. El procedimiento SCS se cubrió sólo a los pacientes inscritos en el estudio (es decir, OIR) [35]. Luego de una evaluación de la seguridad y la eficacia del tratamiento, no había evidencia de una mayor efectividad de la SCS comparada con tratamientos alternativos. A los 6 meses, la SCS mostraba una pequeña ventaja en la disminución del dolor de piernas, pero sólo con un mayor uso de opiáceos, y el efecto desaparecía a largo plazo. Como este procedimiento no estaba asociado con ningún beneficio luego de los 6 meses y suponía riesgos, incluyendo un evento con riesgo de muerte, los encargados de la elaboración de políticas del estado continuaron sin brindar cobertura para la SCS en casos de síndrome de cirugía lumbar fallida. PBRSA de CED El CED es un acuerdo entre pagador y fabricante que apunta a reducir la incertidumbre respecto de las políticas de cobertura. En resumen: dichos esquemas vinculan el pago o reembolso al nivel poblacional con una recolección prospectiva de datos. Pueden diferir sobre la cantidad de pacientes dentro de la población objetivo que están “expuestos” a la tecnología. Un esquema CED con un ajuste previamente acordado o una renegociación posterior podría llevar a un cambio en el uso (es decir, en la cantidad de sub-poblaciones) y/o un cambio de precios. El resultado puede ser más eficiente, enviando a los fabricantes una señal clara sobre la voluntad social de pagar, como así también, restringiendo o aumentando el uso para la población correspondiente. Los PBRSA de CED pueden subdividirse en dos grupos. Los PBRSA en el primer grupo aplican a todos los nuevos pacientes con diagnóstico que pueden ser tratados usando la nueva tecnología, donde la investigación sólo se realiza sobre un subgrupo o incluso en otro sistema de salud (esto se denomina "sólo con investigación", OWR). Los PBRSA en el segundo grupo se basan sólo en aquellos pacientes que fueron incluidos voluntariamente en un estudio observacional o ensayo [24] (esto se denomina "sólo en investigación", OIR). En el caso OIR, no todos los pacientes con el diagnóstico tendrán acceso o exposición a la nueva tecnología. Incluimos ambos como ejemplos de PBRSA que dependen de CED. Walker et al. describen los criterios que podrían llevar al uso de un esquema OWR o un esquema OIR [25]. Los esquemas CED pueden VALUE IN HEALTH 16 (2013) 703–719 existir con un acuerdo pre-especificado o sin él: por ejemplo, un pagador público puede ser capaz de exigirlos. Los PBRSA sin un acuerdo pre-especificado requerirán de una negociación (para ajustar el precio, la cobertura o los ingresos) en una instancia posterior, en base a los resultados de la investigación [26-29]. (Consulte el Cuadro 2 para ver más información sobre CED en los Estados Unidos). PBRSA de reembolso ligado con el desempeño En contraste con estos acuerdos CED, la otra categoría de PBRSA es la que apunta a gestionar la utilización para lograr un uso costoefectivo de una nueva tecnología en el mundo real. En principio, dichos esquemas vinculan el desempeño al nivel del paciente individual con el pago o reembolso por una nueva tecnología. En algunos esquemas, el pago está relacionado con el proceso de cuidado, y estos PBRSA también pueden considerarse como programas para promover la buena calidad del cuidado. Esto significa que el reembolso se especifica ex ante dependiendo del proceso de toma de decisiones clínicas, por ejemplo, el cumplimiento de un proveedor con las pautas clínicas o la selección de pacientes individuales sobre la base de un bio-marcador, tales como una prueba genética. Otros esquemas relacionados con el desempeño se concentran en el reembolso ex post, midiendo los resultados clínicos o intermedios. Estos acuerdos incluyen 1) “el resultado garantiza” (es decir, pago sólo para los que responden al tratamiento), o 2) “continuación condicional del tratamiento” (es decir, pago por el uso continuo del producto en base a criterios intermedios). Por ende, en contraste con CED, el reembolso en estos esquemas generalmente se determina para cada paciente individual, ya sea prospectivamente por regla o retrospectivamente por resultado. No obstante, generalmente sería posible, en teoría, acumular los datos recolectados en dicha utilización en el mundo real al nivel de la población para ajustar los pagos generales post hoc. Además, a los fines de la investigación, los análisis post hoc para respaldar la toma de decisiones al nivel de la población, son una posibilidad si se han recolectado datos relevantes al nivel del paciente. GRP para PBRSA: descripción general de las preguntas clave sobre buenas prácticas Para los PBRSA cuyo objetivo es brindar cobertura mientras se desarrolla evidencia, ya sea sólo el pagador o bien el pagador y el fabricante juntos tendrán que responder cuatro preguntas sobre buenas prácticas relacionadas a la investigación acerca de lo siguiente: P1) la conveniencia del PBRSA (en oposición a algún otro tipo de acuerdo de reembolso o de acuerdo de investigación), P2) la opción del diseño de la investigación, P3) el enfoque de la implementación, y P4) el método de evaluación a utilizar. En algunas instancias, el pagador y el fabricante (o proveedor de servicio) tal vez deban llegar a un acuerdo legal formal respecto de por qué es conveniente el PBRSA y bajo qué condiciones no seguirá adelante. En otros, el pagador puede decidir unilateralmente retrasar la aprobación y recolectar datos adicionales, o recomendar o requerir que otra parte los recolecte. Para aquellos PBRSA que apuntan a gestionar la utilización en el mundo real y garantizar la costoefectividad de una nueva tecnología, algunas o todas las preguntas sobre buenas prácticas serán relevantes también, dependiendo de la naturaleza del acuerdo. P1. Conveniencia: ¿Es un PBRSA un modo adecuado de proceder dada la incertidumbre y los métodos alternativos para reducir la misma? ¿Cuándo es conveniente o vale la pena ejecutar un PBRSA? El tema principal es que en el lanzamiento del producto el pagador puede tener una incertidumbre considerable respecto de si el producto o servicio ofrece un buen valor por el dinero pagado. En teoría, un pagador tiene cuatro opciones principales [21, 41]: 1. 2. Adoptar (o adoptar parcialmente) a pesar de las incertidumbres, con la opción de revisar la decisión si hay más información disponible luego. Rehusarse a adoptar hasta que el fabricante brinde mejor evidencia para solucionar las incertidumbres. 3. 4. Exigir o demandar un precio menor tal que se reduzca la incertidumbre sobre el valor para el pagador. Ejecutar un PBRSA que a) gestione la utilización/resultado al nivel del paciente, o b) sea un tipo de CED en el que la evidencia se recolecte con los pacientes para una revisión, llevando potencialmente a ajustes pre-especificados o ajustes ad hoc posteriores en el precio o la utilización Cada una de estas opciones se asocia con costos y beneficios. Se puede utilizar un marco de Valor de la Información (VOI), que compare los costos de la recolección de datos adicionales con los beneficios de mejores decisiones de asignación de recursos, para ponderar estas opciones [42, 44]. La pregunta general sobre la conveniencia es si un PBRSA puede solucionar efectiva y eficientemente las incertidumbres que permanecen luego de la autorización de comercialización. Los temas que deberían considerarse incluyen lo siguiente: El/los valor/es esperado/s de las opciones de investigación en términos de reducción de las incertidumbres para las partes del acuerdo. El valor de toda investigación adicional (y por lo tanto, de un PBRSA basado en CED o investigación) dependerá, en parte, del precio del producto médico y su uso esperado en la población de pacientes El costo directo (en términos de costos de bolsillo y carga administrativa) de la recolección de evidencia El costo de oportunidad (en términos de costos de bolsillo y carga administrativa) de cualquier demora en el acceso que pudiera resultar del uso de un esquema, y La existencia de cualquier irreversibilidad en el proceso, por ejemplo, si una decisión de adopción hará que el retiro posterior del producto sea mucho más difícil o que la investigación sea menos viable o incluso imposible en algunas circunstancias [3, 25]. En el caso en el que la investigación se vuelva menos viable por la adopción, entonces la investigación en otro sistema de salud podría permitir que la investigación se realizara en simultáneo con el uso (es decir, OWR) o, en otros casos, el PBRSA puede restringir la adopción a una forma de OIR. Un PBRSA basado en la utilización puede modificar el costoefectividad que se espera modificando el precio vigente o el uso del producto a través de, por ejemplo, una garantía de resultado o el uso de una respuesta intermedia como parte de una continuación condicional del tratamiento. Habrá costos de implementación asociados con un esquema tal. Deberán evaluarse los méritos relativos de los PBRSA basados en la investigación y los PBRSA basados en la utilización junto con otras opciones de a) adopción sin esperar otra posterior recolección de evidencia, b) negación a adoptar hasta que haya más evidencia disponible, o c) adopción a un menor precio. ¿Conveniente para quién? Cuando un fabricante y un pagador negocian cobertura y reembolso, un fabricante que considere un PBRSA tendrá que ponderar las ventajas y desventajas del costo y la complejidad adicionales de un PBRSA respecto de sus alternativas, por ejemplo, ofrecer una reducción de precio por anticipado [22]. Pero para evaluar complejidad y costo, el fabricante también necesitará responder las preguntas P2 a P4 (recolección de evidencia, implementación y evaluación) prestando atención a las perspectivas de los pagadores, personal sanitario, proveedores y pacientes. En estas instancias, el hecho de proponer o aceptar un PBRSA será una decisión comercial para el fabricante y una decisión comercial y/o política para el pagador. Cuando una de las partes propone el uso de un PBRSA, debería establecer que es viable un proceso válido y eficiente de recolección de evidencia que respete las buenas prácticas profesionales, y debería ser realista respecto de los niveles aceptables de incertidumbre, como así también sobre el costo de la recolección de datos y los desafíos de implementación del esquema. Ninguna de las partes está sujeta per se a un debate sobre GRP, aunque un pagador puede indicar los criterios de investigación científica que deberían cumplirse. En cualquier caso, los datos resultantes deben ser lo suficientemente robustos como para solucionar las incertidumbres VALUE IN HEALTH 16 (2013) 703–719 clave acerca de si el esquema opera al nivel del paciente individual (un tipo de reembolso basado en el desempeño) o al nivel poblacional (un tipo de CED). Los PBRSA pueden ser convenientes desde la perspectiva del fabricante porque pueden ser un modo de superar la aversión de los pagadores al riesgo y reducir el tiempo de acceso al mercado. Si la alternativa extiende el tiempo de desarrollo clínico antes del lanzamiento, esto pone en riesgo, 1) no demostrando un beneficio o mejora suficiente en el efecto, 2) reduciendo el período de exclusividad asociado con la protección de la patente, y 3) permitiendo que un competidor salga al mercado con resultados similares o mejores antes de que el fabricante haya ingresado al mercado. Cuadro 3 – Francia ¿Qué entidades están involucradas en el proceso? En Francia, las dos entidades involucradas en los acuerdos de riesgo compartido basados en el desempeño (PBRSA) son la Comisión de Transparencia (TC) y el Comité de Precios (PC). La TC da consejos sobre acceso a reembolsos al Service Médical Rendu (SMR; Servicio Médico Provisto) y califica la efectividad relativa de los fármacos (Amélioration du Service Médical Rendu [AMSR: Mejora del Servicio Médico Provisto]), Y a menudo requerirá de un estudio observacional posterior al lanzamiento que se concentre en el uso de un nuevo producto en la vida real. Los resultados de dichos estudios también son de interés para el PC, que ajustará sus requisitos de precio-volumen a los resultados de los estudios observacionales. El PC puede, independientemente de la TC, pedir también la realización de estudios específicos. Los fabricantes deben obtener la aprobación previa de la TC para su diseño planificado del estudio posterior al lanzamiento. Este consejo lo da un grupo interno de expertos de la Agencia HTA francesa (Haute Autorité de Santé [HAS]), pero no compromete al HAS. Al finalizar, los resultados del estudio son evaluados por la Dirección de Evaluación de HAS, que puede solicitar consejos externos. Los resultados de la evaluación se transmiten a la TC y al PC si este último está involucrado. Al momento de la reevaluación, la TC puede usar otros datos junto con el estudio posterior al lanzamiento, y la empresa también puede brindar a la TC datos complementarios, y por eso es difícil evaluar el impacto específico del estudio posterior al lanzamiento. Las autoridades públicas a menudo reclaman que los fabricantes retrasan innecesariamente el lanzamiento de los estudios. En la nueva ley sobre fármacos, que está bajo consideración legislativa, se aumentarán las multas monetarias para los fabricantes que no cumplan con el requisito de la TC en el momento correspondiente. Los fabricantes a menudo se quejan de que a) los estudios pedidos por la TC no son adecuados (los estudios observacionales rara vez generan una evaluación de la eficacia, por ejemplo), o no realistas (el uso de una cierta molécula cambiará), o demasiado amplios (pedir un estudio de todos los tratamientos disponibles para la misma indicación), y b) los retrasos en los estudios se deben principalmente a la lenta evaluación de protocolos a cargo del grupo interno de expertos. ¿Cuál es el enfoque general y la experiencia en Francia? Los tipos principales de productos que están sujetos a dichos requisitos son a) productos caros, con muchas incertidumbres al momento del lanzamiento, o b) fármacos para el tratamiento de enfermedades de alta prevalencia y, por ende, con un impacto alto potencial sobre el presupuestos, como las enfermedades cardiovasculares y sus factores de riesgo asociados, diabetes, fármacos para la salud mental y antibióticos. Los resultados de dichos estudios se utilizan en la reevaluación a 5 años de cada fármaco a cargo de la TC, y también para el reajuste de precios. No obstante, a menudo no hay una relación pre-especificada entre los resultados del estudio (desempeño) y la reevaluación). Se han solicitado aproximadamente 140 estudios posteriores al lanzamiento desde el año 2000, pero hay poca evidencia pública acerca de cómo sus resultados han afectado a la reevaluación, aunque un estudio tal, que compare la primera evaluación de la TC con las siguientes, es posible. Pero es más difícil evaluar el impacto sobre los precios porque los acuerdos de precios basados en los estudios posteriores al lanzamiento se mantienen en confidencialidad. En algunos casos, la TC pedirá a los fabricantes de productos rivales que colaboren en un estudio de registro común o cohorte. En un estudio mucho más publicitado sobre inhibidores de la ciclooxigenasa-2 (COX-2) llamado CADEUS (Fármacos inhibidores de la COZ-2 y fármacos antiinflamatorios no esteroides: descripción de los usuarios), al momento del lanzamiento del rofecoxib (Vioxx) y el celecoxib (Celebrex), se pidió a los fabricantes involucrados que financiaran un estudio de investigación pública para evaluar el reclamo de una mejor seguridad gastrointestinal de los COX-2 en relación con los fármacos antiinflamatorios no esteroides. Antes de que se publicaran los resultados del estudio, el rofecoxib fue retirado del mercado, y al celecoxib se le redujo el precio. Otro ejemplo típico de este tipo de estudios es cuando las autoridades públicas anticipan que habrá un uso no autorizado del fármaco, con un alto impacto sobre el presupuesto. En este caso, la TC pedirá un estudio del uso real del fármaco para identificar el uso en casos no indicados, y el PC en última instancia establecería un objetivo de uso aceptable no indicado, que (si no se cumple) tendría un impacto sobre los descuentos de precios. El PC puede cambiar esta postura sobre los PBRSA. El director anterior del PC argumentó que, si hay demasiadas incertidumbres, los fabricantes deberían invertir más en su desarrollo clínico antes de pedir un reembolso, y deberían esperar un rechazo o recibir un precio bajo para manejar la incertidumbre. No obstante, si el fármaco es prometedor, los fabricantes tendrán que suministrar al pagador datos observacionales adicionales, y el reembolso y los precios se renegociarán conforme a los resultados del estudio. Si los fabricantes reclaman razonablemente un atributo de un nuevo tratamiento (que no pueda ser demostrado en un ensayo) para pedir un precio “Premium”, y si pueden brindar suficientes datos específicos posteriores al lanzamiento para respaldar este reclamo, entonces el PC puede aceptar un precio mayor. El nuevo director del PC ha declarado públicamente un interés en los PBRSA, indicando que se podría dar un mejor precio si los resultados de los estudios fueran positivos. Espera que estos acuerdos sean lo más simples posible, de modo de tener una respuesta rápida a las preguntas de incertidumbre hechas al momento del lanzamiento. Ejemplos de PBRSA en Francia Entre los 140 estudios posteriores al lanzamiento, 3 han recibido algo de publicidad porque son específicamente PBRSA. En cada caso, el PC fue el propulsor principal de los acuerdos. Uno involucra a los inhibidores de la dipeptil peptidasa-4 (DPP4) (“gliptinas”) para los pacientes con diabetes tipo 2. Los inhibidores de la DPP4 son un tipo relativamente nuevo de medicamento antidiabético oral. Han buscado reembolso como una alternativa a las sulfonamidas en asociación con la metformina cuando la metformina de primera línea falla. No han demostrado una mejor eficacia en el control de la glucemia, pero pueden brindar un mejor perfil de tolerabilidad. También hay datos experimentales que sugieren que su eficacia en la reducción de la hemoglobina A1C dura más, retrasando el escalamiento del tratamiento. En la primera ronda de negociación, el PC estaba listo para ofrecer sólo un pequeño precio premium sobre las alternativas existentes para la terapia dual. Los fabricantes pudieron convencer al PC de dejarlos proceder con un estudio más grande en un entorno real para demostrar su argumento sobre la durabilidad. Por lo tanto, pudieron obtener un mejor precio del esperado, pero con la condición de que si el estudio no respaldaba lo que argumentaba, tendrían que devolver la diferencia entre el precio acordado y el precio inicial, retrospectivamente para todas las ventas. Todos los nuevos inhibidores de la DPP4 han estado sujetos al mismo acuerdo. Los resultados para las primeras gliptinas deberían estar disponibles en la primera mitad de 2013. Se realizó un acuerdo similar para las glitazonas: también se argumentó que este tipo de fármacos antidiabéticos retrasaría el VALUE IN HEALTH 16 (2013) 703–719 escalamiento en la terapia con insulina. El objetivo no se alcanzó, y los precios fueron ajustados hacia abajo. El tercero implica un tipo de risperidona de liberación controlada para el tratamiento de pacientes con esquizofrenia. En este caso, la TC concluyó que no había un avance notable en comparación con el tratamiento convencional, y le dio un puntaje de ASMR 5, por lo cual se obtuvo el mismo precio que el de los medicamentos existentes. La empresa pidió una mejor calificación, argumentando que el fármaco de liberación controlada permitiría un mejor cumplimiento de los pacientes y, por ende, menos ingresos al hospital. El PC aceptó un precio inicial más alto sujeto al desempeño de un estudio posterior al lanzamiento que demostrara una reducción potencial en la cantidad de ingresos al hospital. Los resultados del estudio respaldaron el argumento de la empresa. Desde octubre de 2012, las empresas han tenido la exigencia de enviar un análisis de costo-efectividad (CEA) en el primer pedido de cobertura para los fármacos que se consideran innovadores (ASMR 1-3) y con un impacto esperado alto sobre el presupuesto. Para dichos productos, también se exigirá un CEA en la revisión a 5 años, en base a "datos reales", junto con otra evidencia posterior al lanzamiento requerida sobre efectividad y seguridad. En ninguno de estos casos estos requisitos de evidencia complementaria pre-especifican lo que debe suministrarse. Para los pagadores, negar un reembolso sobre la base de una incertidumbre significativa conlleva el riesgo de privar a los pacientes de los beneficios potenciales de un nuevo producto médico. Por un lado, pueden estar sujetos a la crítica política por cualquier pérdida de bienestar social si, más adelante, se descubre que el producto es costo-efectivo. Por el otro, pueden enfrentar consecuencias financieras y críticas por cualquier pérdida si el producto no es costo-efectivo y/o brinda un beneficio escaso o nulo para los pacientes. En estas circunstancias, también puede constituirse como un mal punto de referencia como estándar de cuidado en la comparación con tratamientos futuros. Cabe destacar que estas perspectivas pueden no ser simétricas: los pagadores pueden perder menos en el corto plazo renunciando a un acuerdo. Un alto nivel de incertidumbre respecto de la efectividad puede justificar fácilmente una negación de reembolso o restricciones severas sobre las indicaciones, lo cual es políticamente sustentable y puede considerarse como financieramente prudente. Los PBRSA pueden considerarse más deseables para los fabricantes que para los pagadores. Sin embargo, el uso de un PBRSA (en oposición a una negación) puede ser algo óptimo desde el punto de vista social, y también interesar al fabricante desde el punto de vista comercial (consulte el Cuadro 3 sobre estudios posteriores al lanzamiento en Francia). Si no están bien diseñados, los PBRSA pueden facilitar la búsqueda de estrategias sub-óptimas, ya sea por parte de los fabricantes o de los pagadores. Por ejemplo, en un esquema CED sin un acuerdo preespecificado sobre el cambio de un precio (prospectiva o retrospectivamente) o acerca de cómo cambia el uso conforme a los hallazgos de los estudios, ambas partes pueden tener un comportamiento sub-óptimo. Los fabricantes pueden definir su precio objetivo según el riesgo anticipado de no cumplir con el objetivo (es decir, buscar el precio más alto posible si piensan que el estudio no respaldará lo que argumenta) y retrasar la recolección de evidencia tanto como sea posible. Los pagadores, si tienen un poder de negociación suficiente, pueden establecer su oferta de precio baja, es decir, muy por debajo de su precio de reserva (el más alto) y establecer un resultado objetivo alto para el estudio para aumentar la probabilidad de que un producto no cumpla con su objetivo. Pueden rehusarse a aumentar el precio (bajo) que han ofrecido pagar, incluso si el estudio muestra que los resultados exceden el objetivo vinculado con el precio previamente establecido. El rendimiento de dichos comportamientos puede reducirse a través de acuerdos preespecificados (por ejemplo, solicitando descuentos retrospectivos para desalentar este comportamiento de los fabricantes o pidiendo que los precios aumenten cuando se exceden los resultados objetivos para desalentar este comportamiento de los pagadores). Finalmente, es importante recordar que el pagador es el agente de los beneficiarios del plan, que también pueden ser pacientes: los PBRSA son eficientes sólo si permiten la mejoría de todos los beneficiarios en general, en términos de resultados en salud y costos del plan. Por supuesto, la equidad y otros factores sociales pueden jugar un papel importante en solucionar el tema de la disponibilidad de aceptar la incertidumbre, por ejemplo, con respecto a fármacos huérfanos. P2. Recolección de evidencia: ¿Qué diseño de investigación de PBRSA es el más adecuado para recolectar evidencia que solucione las incertidumbres relevantes? La respuesta dependerá de la naturaleza y el tipo de incertidumbre que la recolección de evidencia del PBRSA esté tratando de solucionar: La incertidumbre acerca de si el producto o servicio médico se utilizará sobre los pacientes correctos, la cual puede ser una pregunta importante porque no todos los pacientes responderán, o porque la efectividad y costo-efectividad difieren entre indicaciones o grupos de pacientes. La incertidumbre en el lanzamiento acerca de los resultados clínicos o económicos (efectividad versus eficacia, resultados finales versus subrogados, o acerca de la magnitud de las compensaciones de costos). El diseño preferente del estudio diferirá para las preguntas tales como el subgrupo óptimo de pacientes en una indicación versus preguntas acerca de la capacidad de transferencia de un resultado de eficacia a la efectividad en el mundo real. Las GRP para la recolección de evidencia en los PBRSA deberían basarse en GRP previas para tipos específicos de estudios. Anteriores Grupos de Trabajo de ISPOR han definido las GRP en diversas áreas relevantes: modelización, estudios no aleatorizados de efectos de tratamiento, ensayos aleatorizados controlados (RCT), análisis retrospectivo de bases de datos y estudios observacionales prospectivos [45-49]. Si bien ISPOR y otras organizaciones han desarrollado GRP acerca de una amplia variedad de diseños de estudio, se ha trabajado mucho menos en la vinculación de diseños particulares con preguntas específicas de investigación. Esta vinculación o traducción es un área de investigación activa, particularmente en el área de investigación de efectividad comparativa [50, 51]. Tabla 1 – Factores que afectan a la selección del diseño aleatorizado versus observacional Factores que favorecen el diseño aleatorizado Factores que favorecen el diseño observacional La eficacia relativa sigue siendo una cuestión de interés, incluso luego de estudios previos a la salida al mercado Factible de aleatorizar Las variables de prognosis son poco claras, la mayor parte de la variación en los resultados no se puede explicar El proceso biológico de la enfermedad no se comprende bien El riesgo de obtener una respuesta incorrecta es grande (gran impacto sobre la mortalidad, el uso de recursos o los patrones de tratamiento) Las variables de prognosis son poco claras, la mayor parte de la variación en los resultados no se puede explicar Diferencias modestas anticipadas en el tamaño de los efectos La efectividad relativa es de interés El tamaño de los efectos es relativamente grande y/o el sesgo en la selección puede controlarse razonablemente Los eventos adversos relativamente raros y graves son los resultados de interés más importantes El enfoque principal está en la adhesión o cumplimiento del tratamiento Interés en las asociaciones de resultados por paciente, por subgrupos, por patrones de prácticas observadas El riesgo de obtener una respuesta incorrecta es bajo El costo o la utilización de recursos es el interés principal Adaptado de J Comprar Effect Res 2012; 1 (3): 281–92 con permiso de Future Medicine Ltd. La cantidad de opciones generales sobre el diseño de la investigación para recolectar datos luego del lanzamiento de productos nuevos está bastante limitada y razonablemente bien definida . Ellas incluyen las siguientes: VALUE IN HEALTH 16 (2013) 703–719 Un RCT específico tradicional, centrado en la eficacia; Un ensayo clínico pragmático más amplio, aleatorizado pero con criterios iniciales de inclusión o exclusión menos rigurosos y una interferencia mínima en el seguimiento habitual asistencial; Un estudio prospectivo observacional de pacientes sin aleatorización incluyendo un comparador; y Un diseño híbrido que incluya el uso de cohortes observacionales prospectivas y datos retrospectivos para brindar una comparación. Cada uno de estos diseños tiene fortalezas y debilidades en el contexto de los PBRSA. La Tabla 1, adaptada de Cliklich et al. (50), resume los factores que favorecen un diseño aleatorizado o un diseño observacional. Lo importante para un PBRSA es que el estudio esté diseñado para responder la cuestión que nos ocupa, esto es, abordar la incertidumbre específica que más incrementa la posibilidad de tomar una mala decisión. Históricamente, ha existido un consenso generalizado acerca de que los RCT con el tamaño adecuado son el método más sólido para determinar el efecto de un tratamiento. Sin embargo, se les puede criticar por tener una capacidad limitada de aplicación generalizada entre los diferentes ámbitos de práctica y por medir la eficacia en lugar de la efectividad. Los ensayos clínicos pragmáticos grandes pueden ser costosos y difíciles de gestionar, pero pueden ofrecer un mejor cálculo de efectividad en el mundo real. Los estudios observacionales prospectivos, por ejemplo, que usan recolección de datos de registros de pacientes o registros de enfermedades de tipo electrónico, pueden ser útiles para calcular la efectividad en el mundo real y la relación entre criterios de valoración intermedios y resultados a largo plazo. (Véase Cuadro 4 para más información sobre PBRSA en Italia). Estos estudios pueden ser comparativos si incluyen un comparador o usando controles históricos o pareados. Métodos tales como propensity scoring pueden ser usados para corregir por el posible sesgo de selección. Los diseños de estudios retrospectivos pueden ser útiles para medir controles históricos o relaciones entre criterios de valoración intermedios y resultados a largo plazo. También requieren de un ajuste por el sesgo de selección. En el diseño aleatorizado, existe una continuidad entre diseños más explicativos y más pragmáticos. Para evaluar la efectividad y la relación costo-efectividad comparativa orelativa se prefieren los diseños más pragmáticos, incluido el uso parsimonioso de criterios de inclusión/exclusión, resultados clínicamente significativos, protocoles que interfieren mínimamente con los patrones de las prácticas y ámbitos de atención habituales. Los estudios observacionales, por ejemplo, vinculados a un registro de pacientes o a estudios de cohorte de vigilancia posterior a la comercialización, podrían ser viables para monitorear la efectividad y seguridad de los fármacos investigados en la práctica clínica. Después del período de observación del estudio, se pueden modelar los resultados para investigar si el uso continuado de un PBRSA es costo-efectivo. Si bien la mayoría de los PBRSA realizados hasta la fecha (con la excepción de un número de ellos realizados en los Estados Unidos) no se han basado en un diseño del RCT, esto constituye una opción importante. Un RCT puede ser diseñado para esclarecer un aspecto de la eficacia o para explorar los efectos de un sub-grupo clave de pacientes o en la validación de un biomarcador. Si no es posible realizar un RCT junto al uso del producto por parte del pagador, entonces se podría realizar un RCT en un esquema OIR o en un esquema OWR en el cual el PBRSA dependa de los datos recolectados por el RCT en otra jurisdicción, siempre que se hagan los ajustes necesarios para que los datos puedan ser transferibles (52,53). Las GRP, tal como lo han enfatizado Hutton et al. (5), requieren que las mediciones de resultados sean seleccionadas con cuidado. Deben ser claras, medibles, objetivas, alcanzables de manera realista, y relevantes. Cuadro 4 - Italia ¿Qué entidades están involucradas en el proceso? En Italia, las dos entidades que participan en los acuerdos de riesgo compartido basado en el desempeño (PBRSA) son la Agencia de Fármacos de Italia (Agenzia Italiana del Farmaco [AIFA]) y el Servicio de Salud Nacional. Para garantizar la asequibilidad de fármacos innovadores y costosos, tener un enfoque que vincule el uso de un fármaco con los resultados clínicos obtenidos es considerado fundamental. La falta de evidencia en el ámbito clínico real, en particular para los fármacos innovadores, ha motivado a la AIFA a usar esquemas de reembolso condicional (también conocidos como acuerdos de ingreso gestionado [MEA, por su sigla en inglés]) y registros de monitoreo para recolectar datos sobre seguridad y efectividad. Dentro de un contexto de MEA, se usan varios instrumentos como acuerdos de precio-cantidad, costos compartidos, límite de presupuesto, registros de monitoreo, paga por resultados, riesgos compartidos, planes terapéuticos y “pagarés de AIFA” para gestionar el impacto en el presupuesto, la incertidumbre acerca de la efectividad clínica y la rentabilidad, y la utilización apropiada de los fármacos. ¿Cuál es el enfoque general y la experiencia en Italia? Uno de los instrumentos más importantes para los MEA en Italia son los registros de monitoreo de fármacos. Por ejemplo, el Registro de fármacos oncológicos abarca todos los centros de venta de fármacos bajo receta en Italia para una población de más de 100.000 pacientes oncológicos. Estos registros buscan evaluar y rastrear la elegibilidad de los pacientes, evaluar la utilización en la práctica clínica, recolectar datos epidemiológicos incluidos datos sobre el perfil de seguridad, u recolectar información adicional faltante en la primera etapa de evaluación. Esto debería garantizar el uso adecuado de los fármacos conforme a sus indicaciones terapéuticas. Los registros de monitoreo de la AIFA son herramientas en línea. Los formularios de informe de caso de los pacientes se deben llenar usando un registro de monitoreo específico basado en la Web. Desde 2006, se registraron un total de 78 indicaciones terapéuticas relacionadas con 66 compuestos activos en los registros de monitoreo, distribuidos de la siguiente manera: 30 para fármacos antineoplásicos, 14 para fármacos huérfanos, 1 proyecto para el tratamiento de la psoriasis, 1 para un fármaco cardiovascular, 2 para fármacos oftálmicos, 2 para fármacos para la artritis reumatoidea, 2 para fármacos para la diabetes, 2 para fármacos dermatológicos, 2 para fármacos para afecciones respiratorias, 1 para un fármaco para la osteoporosis y 2 proyectos específicos para la esclerosis múltiple y el trastorno por déficit de atención e hiperactividad. De las 78 indicaciones terapéuticas que usaban un registro de monitoreo, 28 también forman parte de un acuerdo de reembolso condicional. La AIFA usa los términos “costos compartidos” (cuando hay una reducción en el precio para los ciclos de tratamiento iniciales hasta que queda claro si un paciente está respondiendo), “paga por resultados” (cuando el fabricante reembolsa al pagador por los pacientes que no responden) y “riesgos compartidos” (cuando sólo el 50% de los costos de los pacientes que no responden son reembolsados por el fabricante). La noción de costos compartidos aplica una un descuento general a todos los pacientes elegibles al inicio del tratamiento, mientras que los conceptos de riesgos compartidos y paga por resultados usan un mecanismo de devolución para compensar los costos del tratamiento de los pacientes que no responden. En términos de implementación, el sistema de aplicar un descuento inicial a todos los pacientes elegibles usado en el esquema de costos compartidos es más simple de administrar que el sistema de reembolso por los pacientes que no VALUE IN HEALTH 16 (2013) 703–719 responden usado en los esquemas de riesgo compartido y devolución. En términos de la mezcla de esquemas, hay 12 indicaciones reembolsadas bajo un esquema de costos compartidos, y 14 indicaciones bajo el esquema de paga por resultados. Los tres modelos incluyen un elemento de resultados de salud en la forma de evaluación de la eficacia del tratamiento y continuación del tratamiento condicionada a una respuesta positiva al fármaco. Las principales diferencias se encuentran en los arreglos financieros. Ejemplos de PBRSA en Italia Un ejemplo de un fármaco para el cual se creo un registro es el aliskiren (Rasilez) usado para tratar la hipertensión esencial. En Italia, el aliskiren fue reembolsado por la NHS sólo después de la compilación de un registro por parte de centros especializados. La AIFA también incluyó al aliskiren en su Registro de monitoreo de fármacos cardiovasculares para investigar el perfil de seguridad. Dos años de datos observacionales mostraron que el alsikiren reduce la presión arterial sistólica y la presión arterial diastólica en los pacientes incluidos y que tenían un buen perfil de seguridad. El registro fue una herramienta muy útil para examinar la utilización del aliskiren como tratamiento de segunda línea. Sobre la base de los datos presentados en el registro, se tomaron las siguientes decisiones: el cambio en la responsabilidad de la prescripción a los médicos generales, una reducción en el precio del aliskiren para alinear su precio con el otros fármacos para la hipertensión, y la introducción de un techo para los gastos farmacéuticos. Para definir un posible techo para los gastos farmacéuticos, se completó un análisis del impacto en el presupuesto, proyectando la utilización del aliskiren como tratamiento de segunda línea. Un ejemplo de un esquema de costos compartidos en oncología involucra a dos fármacos de administración por vía oral para el carcinoma de células renales: sorafenib y sunitinib. En este esquema, el hospital recibe un descuento de 50% durante los primeros 2/3 meses del tratamiento. Si un paciente responde, el tratamiento es reembolsado y se retira el descuento (2). Todas las partes deberán preguntarse acerca de la medición de resultados y el diseño del estudio: El tipo de evidencia que se promete, ¿es suficiente para abordar la incertidumbre en términos cuantitativos y cualitativos? ¿Los criterios de valoración representan los resultados deseados (o son sustitutos aceptables)? En el caso de los esquemas CED, ¿la duración del estudio es suficiente para entregar un resultado frente a las mediciones, y es la población del estudio lo suficientemente representativa? Las elecciones de resultados para los PBRSA también estarán influidas por el alcance de la aprobación regulatoria, en especial para los fármacos. Si el fabricante desea usar los resultados de un PBRSA para promoción, todas las afirmaciones deben ser coherentes con la indicación. P3. Implementación: ¿Cómo se debe implementar, regir e informar un PBRSA? Implementación Los aspectos de la buena implementación surgen de la claridad en la pretensión de usar un PBRSA y del tipo de evidencia que se está recolectando como parte del PBRSA. Estos aspectos han sido abordados en la literatura, de manera notable en los principios del 2009 Banff Summit (54), y por Hutton et al. (5). Ellos incluyen los siguientes: El esquema, ¿está midiendo los resultados apropiados? Los PBRSA deben ser clínicamente robustos, clínicamente plausibles, apropiados y posibles de monitorear. Por ejemplo, si el esquema se basa en la respuesta de un paciente, debe existir una manera relativamente directa de medir la respuesta clínica de un paciente. Se deberán seguir procedimientos estándar para la presentación de informes y el análisis de eventos adversos. ¿Son aceptables los costos? El costo para el organismo responsable o el sistema de cuidado de la salud que surja del PBRSA debe ser proporcional a las ganancias potenciales. Por ejemplo, mencionamos los requisitos expresados en el Esquema de regulación de precios farmacéuticos del Reino Unido que se relacionan con el CED y los esquemas de reembolso ligados al desempeño (11): Al tomar en cuenta la carga, el costo total (en términos tanto de costos monetarios directos como de costo de oportunidad del tiempo del personal) para el sistema sanitario de cualquier PAS debe ser incluido en los costos considerados por el organismo responsable. Cualquier esquema debe ser gestionable desde lo operativo y no debe incluir un monitoreo debidamente complejo, costos adicionales desproporcionados y burocracia. Toda carga para el sistema sanitario debe ser proporcional a los beneficios ofrecidos por el esquema al sistema. ¿El horizonte temporal es realista? Un proceso de PBRSA debería establecer fechas objetivo claras en las que se tomará la decisión de acceso contingente. Si bien esto puede variar por enfermedad, Hutton et al. [5] sugieren que un estudio PBRSA de más de 3 años de duración corre el riesgo de convertirse en algo cada vez más irrelevante a la luz de los avances cambiantes en la práctica clínica y la tecnología. Aún así, pueden surgir fácilmente dificultades si, por ejemplo, el reclutamiento de pacientes para los estudios es más lento de lo planeado. Explican además que, si un PBRSA continúa indefinidamente, sin el beneficio de una nueva evidencia, meramente replica la situación insatisfactoria que dio lugar a él en primer lugar (es decir, cobertura con evidencia inadecuada). Es importante que todos los participantes del PBRSA se aseguren de que la recolección de nuevos datos relevantes pueda cumplirse dentro de un período de tiempo realista antes de ingresar en un esquema. ¿Los acuerdos de financiamiento son claros? Hay una presuposición general de que los fabricantes y auspiciantes de tecnologías financiarán la recolección extra de datos, pero esto no siempre es así. Hay ejemplos en los que los gobiernos han aceptado financiar acuerdos (como el Comité Asesor de Servicios Médicos en Australia y la Agencia Catalana de Evaluación de Tecnologías Sanitarias en España). El Esquema de riesgos Compartidos de Esclerosis Múltiple del Reino Unido (UK MS RSS) fue financiado conjuntamente por el Departamento de Salud y las empresas involucradas [17, 55]. ¿Cómo se asigna la responsabilidad de realizar la recolección y análisis de datos? En un esquema CED, la misma debería estar sujeta a acuerdos de gobernanza de investigación, tal como se describe en la siguiente sección. ¿Es eficiente la recolección de datos? A los fines de la eficiencia y para responder las preguntas sobre efectividad, el diseño a menudo hará uso de datos recolectados rutinariamente (ej.: datos de facturación, datos de laboratorio y farmacia y registros médicos electrónicos y del hospital). Pero los diseños prospectivos de estudios para los PBRSA que dependen de estos registros presentan varios problemas y desafíos en términos de implementación. ¿Cuál será el proceso para revisar y analizar la evidencia, de modo de tomar una decisión revisada sobre precio, ingresos o cobertura? Un PBRSA debería contar con un proceso para basar una “decisión con mayor evidencia” [5]. En algunos acuerdos, habrá un vínculo pre-acordado entre VALUE IN HEALTH 16 (2013) 703–719 la evidencia y la decisión final (ej.: un ajuste en el precio para garantizar el costo del año de vida ajustado por calidad de un monto específico) que estará sujeto a arbitraje y acuerdos de apelación. En otros, el uso del análisis para modificar el precio, los ingresos o la cobertura estará sujeto a la negociación. ¿Se pagarán descuentos durante el transcurso del esquema (ej.: basado en resultados provisionales)? En los esquemas de reembolso ligados con el desempeño, como el reembolso basado en los pacientes que responden al tratamiento, esto es fundamental para el esquema, siempre y cuando dichos acuerdos provisionales apoyen las necesidades de la organización sanitaria y eviten ser excesivamente costosos. Gobernanza Algunos PBRSA son acuerdos comerciales bilaterales entre un pagador privado y un fabricante, como en el caso entre Merck y Cigna para fármacos antidiabéticos específicos en los Estados Unidos [31]. En estas situaciones, no es esencial contar con una estructura formal de gobernanza. Esto también se aplica cuando los acuerdos son entre un pagador público y un fabricante para los esquemas de utilización (como en Italia [Cuadro 4] o en el Reino Unido [1]) o cuando un acuerdo entre el pagador público y el fabricante implica un ajuste de precios vinculado con el resultado de la investigación dentro de una estructura formal existente para dichos acuerdos (como en el caso del esquema de acceso CED para pacientes sólo con investigación para el pazopanib en Reino Unido (Votrient)]. En otros casos, los PBRSA implican acuerdos entre múltiples interesados, y es mayor la necesidad de contar con estructuras formales de gobernanza. Por ejemplo, en los Estados Unidos, la creación del registro de desfibriladores cardíacos implantables para apoyar la decisión de CED de Medicare en 2005 implicó una asociación entre asociaciones profesionales, aseguradoras públicas y privadas y patrocinantes federales de investigación clínica, hospitales, una agencia de calidad y otros [26]. El registro de desfibriladores cardíacos implantables es gestionado por el Colegio Americano de Cardiología. El financiamiento del registro se sostiene a través de tarifas cobradas a los hospitales participantes. La financiación de la investigación provino de diversas fuentes como los planes de seguro médico, los Institutos Nacionales de Salud y la Agencia para la Investigación y Calidad de la Atención Médica. Con los fondos de Medicare se pagan sólo los dispositivos implantados. El UK MS RSS fue dirigido por un Grupo Directivo que incluyó a cuatro patrocinadores de los medicamentos involucrados, la Asociación de Neurólogos Británicos, la Sociedad y Fundación para la Esclerosis Múltiple, el Colegio Real de Enfermería y la Asociación de Enfermeras de Esclerosis Múltiple [56]. Aquellos PBRSA que tienen múltiples participantes y/o implican el financiamiento de la investigación a cargo de un contribuyente, como así también el pago por la intervención, deberían estar gestionados por un comité directivo que incluya a pacientes, fabricantes, grupos de apoyo a la enfermedad, asociaciones profesionales y otros interesados importantes, con un canal para recibir los comentarios del público en general. En estas circunstancias, es fundamental que haya una estructura de gobernanza formal para garantizar la transparencia de la naturaleza y los objetivos del esquema, la responsabilidad y los medios para resolver conflictos. Hasta la fecha, muchos esquemas han fallado cuando el objetivo original, el diseño de la investigación o la recolección de datos tuvo que cambiarse como resultado de objetivos rivales en la arena política entre los interesados [55, 57]. La transparencia del proceso también es importante. Un tema más controversial es la transparencia acerca de cualquier acuerdo de precios de CED. El valor de los nuevos productos (y por ende su precio) variará entre los distintos pagadores y entornos, y el hecho de revelar los precios puede hacer que algunos pagadores referencien precios más bajos en otro lugar en vez de buscar pagar por el valor establecido por el esquema en su propio sistema de salud. Por ende, la transparencia del precio probablemente contribuya poco a la eficiencia de un PBRSA. Una gobernanza eficaz requerirá de lo siguiente: El comité de gobernanza debería tener un organigrama claro que especifique quién esta involucrado y sus respectivos roles. Se recomienda contar con procesos de aprobación del diseño de la investigación y los protocolos del estudio, entre el comité de gobernanza y los investigadores principales. Los acuerdos de gobernanza deberían especificar los objetivos del PBRSA, quién tiene acceso a los datos, quién puede publicar, el proceso para vetar manuscritos y los pasos finales para gestionar y distribuir la investigación, es decir, las reglas de interrupción de la recolección de datos y cómo se usarán los resultados. Los acuerdos de financiamiento deben especificarse claramente con anticipación, con información clara sobre los tipos de información o productos que cada financiador recibirá como resultado de su participación Los acuerdos deben describir un proceso para garantizar la calidad de los datos, incluyendo la realización de auditorías periódicas Deberían declararse todos los conflictos de intereses y, para prevenir una influencia política indebida sobre el resultado y lograr los objetivos iniciales del esquema claramente definidos, es conveniente contar con un proceso para la revisión independiente de diseños de investigación y la realización de una investigación neutral e independiente. Informe de los resultados La mayoría de los PBRSA involucran a un pagador público. Se podría argumentar que los contratos PBRSA entre pagadores privados y fabricantes tienen un estado diferente en lo que respecta a la información pública de los resultados. Recientemente, por motivos éticos y también legales, tanto las entidades públicas como las privadas que patrocinan ensayos clínicos controlados aleatorizados prospectivos han cumplido con requisitos de informe público más importantes, por ejemplo, deben informar si una intervención “funcionó o no”. No obstante, desde el punto de vista de la evaluación, como las obligaciones o prácticas de informe varían entre pagadores públicos y privados, es probable que los tipos de información disponibles a terceros para cualquier evaluación difieran. Dado que la evidencia generada podría ser un bien público, parecería haber un fundamento para algunos requisitos explícitos de revelación de dicha información pública. Cuando un pagador privado y un fabricante acuerdan celebrar un PBRSA, puede no haber requisitos de informe claros en términos de lo que debe hacerse público. De hecho, históricamente, la mayoría de estas transacciones se consideraban confidenciales y privadas. Pero, en los últimos años, con el advenimiento de requisitos de informes públicos, como en clinical trials.gov, aparentemente hay un reconocimiento cada vez mayor al hecho de que, cuando estas actividades involucran la participación voluntaria de pacientes, hay una obligación ética y profesional de informar los resultados de investigación, al menos en el caso de los ensayos clínicos prospectivos. Los aspectos de bien público de la información generada por los PBRSA no deberían desestimarse. Los incentivos para los fabricantes, pagadores públicos y pagadores privados que dependen de la evidencia de la investigación generada por otros siempre están ahí [4, 58-60]. Desde una perspectiva global (social), el aprovechamiento de la evidencia ya generada es algo bueno a corto plazo, pero reduce los incentivos de inversión en recolección de nueva evidencia a cargo de cualquier pagador individual y/o fabricante, si la apropiación de la evidencia afecta a su posición competitiva. Incluso cuando hay pagadores y/o fabricantes que no compiten, no invertirán lo suficiente porque no reconocen el valor para los otros que tiene la evidencia que podrían generar a través de un PBRSA. Tal vez deban subsidiarse o incentivarse nuevos PBRSA que sigan las GRP para superar esta falta de motivación. P4. Evaluación ¿El PBRSA ha cumplido con sus objetivos? ¿Tuvo un buen valor desde la perspectiva del sistema de salud? Esta pregunta se relaciona nuevamente con las expectativas/supuestos de la P1, lo cual puede abordarse desde perspectivas múltiples: fabricante, pagador, paciente, proveedor y sociedad. Podemos hacer distintas preguntas, incluyendo las siguientes: ¿Tenemos más VALUE IN HEALTH 16 (2013) 703–719 conocimientos sobre la tecnología en cuestión? ¿Los pacientes se han beneficiado del acceso? ¿De qué manera los costos del esquema se relacionan con el valor de los beneficios? En este caso, una evaluación integral necesita considerar perspectivas múltiples. Ciertamente, deberá evaluarse la satisfacción del paciente, el proveedor, el fabricante y el pagador respecto del esquema. Desde la perspectiva social, un PBRSA podría verse como una decisión de inversión para recolectar más datos acerca del desempeño de un producto, y puede evaluarse respecto de las alternativas. Algunos sistemas nacionales de salud (y algunos planes privados) tienen el objetivo explícito o implícito de maximizar la salud y los beneficios relacionados de la población cubierta, dado un presupuesto anual fijo. Toda evaluación de un PBRSA en estos esquemas debería considerar el costo de la oportunidad de los recursos de atención médica, en términos de la salud y las ganancias relacionadas perdidas. Algunos de los costos adicionales de la recolección de datos, incluyendo negociación, monitoreo y evaluación, pueden medirse con relativa facilidad. Será más difícil medir otros costos, como los beneficios perdidos para los pacientes que no reciben acceso durante la recolección de datos si el diseño se basa en un esquema OIR. Una evaluación completa también deberá considerar los efectos reversos, es decir, si la evidencia recolectada generó cambios en el uso de la tecnología o en su precio. Puede ser difícil cambiar el comportamiento del proveedor y el paciente en respuestas a una restricción posterior en el uso, y puede evidenciarse una resistencia al cambio de precio por parte de los fabricantes (si éste se reduce) o los pagadores (si el precio aumenta). Si bien un esquema PBRSA (ya sea un esquema de reembolso ligado al desempeño o un esquema CED) puede haber estado desarrollado teniendo en cuenta los principios de VOI (que los beneficios asociados con la generación de evidencia adicional exceden los costos de generar dicha evidencia), hay desafíos en el uso de estas técnicas en la etapa de evaluación en el caso de un esquema CED. En última instancia, es imposible evaluar el VOI generado ex post para un único esquema CED. (Consulte el Cuadro 5 para ver un debate sobre este tema). Preguntas de evaluación Como no se puede evaluar el VOI generado por un único esquema CED directamente post hoc, es necesario confiar en los indicadores de proceso que señalan el éxito del esquema. Será una parte importante del diseño de cualquier esquema PBRSA (reembolso ligado al desempeño o CED) definir las métricas a través de las cuales se puede evaluar el éxito de dicho esquema. Conforme al debate anterior, un esquema de desarrollo de evidencia debería reducir, sin ambigüedades, la incertidumbre sobre el parámetro: por lo tanto, mejorar la precisión de las estimaciones de los parámetros es un indicativo de éxito. Los indicadores de proceso que señalan el éxito del esquema deberían relacionarse con las tres primeras preguntas de la investigación, incluyendo lo siguiente: ¿Se recolectaron las medidas de resultados pretendidas? ¿Se redujo la incertidumbre en el cálculo de parámetros asociados para los resultados que fueron el foco del esquema? ¿El esquema se ajustó al presupuesto y el tiempo? ¿Se mantuvo la integridad del diseño/estimación? ¿Funcionaron bien los ajustes de gobernanza? ¿Fue exitoso el proceso para apuntalar una decisión con más evidencia? El último punto es muy importante. En última instancia, por supuesto, para cumplir los objetivos de un esquema CED, es necesario mostrar que la toma de decisiones posterior a la presentación del informe del esquema fue informada por la evidencia adicional. Allí donde se implementó un esquema OWR con una posterior revisión, será necesario demostrar que se tomó la decisión correcta a la luz de la evidencia generada: esto podría llevar a una decisión de “no cambiar” allí donde corresponda, o una inversión de las recomendaciones previas o, en el caso de la negociación de un precio, que el precio sea ajustado. Allí donde se implementó un esquema OIR, la pregunta es si la generación de evidencia adicional condujo a una recomendación confiable (ya sea positiva o negativa) para todo el grupo de pacientes luego de completar el esquema. Cuando está en marcha un esquema ligado al desempeño, la correcta toma de decisiones requerirá de la habilidad para mostrar que se hicieron los ajustes en el resultado acordados para mejorar la rentabilidad de la intervención. Cuadro 5- Valor de la información y de la evaluación de los acuerdos de riesgo compartido basado en el desempeño (PBRSA) Para que cualquier esquema PBRSA sea viable ex ante, pero particularmente para la cobertura con esquemas de desarrollo de evidencia (pero sólo con investigación y sólo en investigación), debe existir un potencial de generación de valor a través de la generación de más evidencia, y el valor esperado de esa información debe superar el costo esperado del esquema diseñado para generar esa evidencia. Más allá de esto, el rol de las técnicas de valor de la información (VOI) formales en la etapa de evaluación ex post de un esquema es limitado. Esto se debe a que uno no debería, como punto de partida para un análisis de ese tipo, tomar simplemente la evaluación del valor esperado de la información perfecta (EVPI) antes de que sea implementado el esquema y restarle el EVPI que queda después de la generación de evidencia para calcular el valor de los datos que fueron recolectados. El motivo de esto es que el EVPI describe el valor esperado de la información perfecta a través de todas las posibles realizaciones en donde se resuelve la incertidumbre. Sin embargo, en cualquier realización dada de un estudio particular, si bien la incertidumbre del parámetro habitualmente se reducirá, se debe tomar en cuenta el efecto de esa realización sobre la “incertidumbre sobre la decisión”, que también impulsa el cálculo del EVPI. En algunas circunstancias, el VOI que sigue a un esquema PBRSA puede aumentar, no a causa de la incertidumbre del parámetro, sino debido a una mayor incertidumbre sobre la decisión. Por ejemplo, tomemos el primer panel de la Figura 2, que muestra la rentabilidad estimada de una nueva tecnología como una distribución del beneficio monetario neto incremental (INMB) antes de un PBRSA. La rentabilidad potencial se muestra a través de un INMB promedio positivo, pero con una varianza amplia y un 16% de posibilidades de que la decisión haya sido incorrecta (la medida de la incertidumbre de la decisión). Luego de un PBRSA, la incertidumbre en el INMB se reduce según se indica en la más precisamente calculada distribución del INMB en el segundo panel de la figura. Sin embargo, como la ubicación de la distribución ahora se acerca más al umbral de decisión (INMB= 0) (el INMB promedio esperado es inferior al del cálculo anterior), la incertidumbre de la decisión ha aumentado al 28%. En el caso ilustrado, el EVPI posterior al PBRSA es aproximadamente 50% más grande que el que existía antes del PBRSA. Sin embargo, se debe tener en cuenta que el EVPI se calcula como la integración de la probabilidad de una decisión incorrecta y las consecuencias (pérdida de INMB) asociadas con esa decisión. En otras palabras, si bien la incertidumbre de la decisión apunta a la probabilidad de una decisión equivocada, el cálculo del EVPI pondera esa probabilidad por la pérdida consecuente. Entonces, si bien la Figura 2 ilustra un escenario en el cual hay un incremento de la incertidumbre de la decisión y el EVPI posterior al PBRSA, es posible mostrar ejemplos en los cuales la incertidumbre de la decisión aumenta pero sin embargo el EVPI disminuye (debido a que la mayoría de las malas decisiones provocan pérdidas pequeñas) y viceversa. VALUE IN HEALTH 16 (2013) 703–719 La evidencia disponible en otro esquema CED OWR no perteneciente a los EE.UU. (esquema bosentan (Tracleer) en Australia) sugiere que fue exitoso. Los pacientes fueron incluidos en un registro. Los resultados sugerían que resultaba apropiada cierta disminución del precio. Un producto competidor estaba listado con un descuento del 15% en el precio, y el patrocinador aceptó un pedido del gobierno respecto de ofrecer el mismo descuento (63). No obstante, queda claro que la interpretación de los resultados fue mucho más complicada que lo esperado, llevando a una serie de posibles reducciones en el precio (63). Cuadro 6 – Países Bajos Fig. 2 – Incertidumbre del parámetro y de la decisión antes de un PBRSA (a) y después de los informes del esquema (B). PBSA, acuerdos de riesgo compartido basado en el desempeño. Experiencia de evaluación La evidencia sobre los PBRSA hasta la fecha es limitada: Puig-Peiró et al. (41) llevó a cabo una revisión sistemática de la literatura para identificar el conocimiento existente acerca de los costos y beneficios, evaluados tanto cuantitativamente como cualitativamente, de los PBRSA. Descubrieron que más del 40% de las publicaciones se refería al UK MS RSS, y que no había estudios capaces de evaluar el impacto económico general de un PBRSA. Todos los estudios incluían solamente debates cualitativos sobre costos y beneficios, con la excepción de UK MS RSS, en donde se informaron algunos cálculos de costos. En el caso de UK MS RSS, los resultados del esquema se discuten en el Cuadro 1. Surgieron problemas en torno al diseño del estudio y las demoras para generar la evidencia, la exigibilidad del contrato en relación con el vínculo entre precios y resultados, y los problemas en la governanza del esquema (61). Neumann et al. (62) revisaron cinco PBRSA en los Estados Unidos y el Reino Unido y concluyeron que son difíciles de implementar en la práctica. Los esquemas italianos de utilización de PBRSA parecen haber tenido buena recepción. Esto podría reflejar en parte el uso de un sistema de registro electrónico de pacientes nacional que reduce los costos de transacción (ver el Cuadro 4). La experiencia con los PBRSA en los Países Bajos hasta la fecha sugiere que en algunos casos la calidad de la evidencia recolectada ha sido mala (ver el Cuadro 6). La experiencia de CED en los Estados Unidos se trata en el Cuadro 2. La forma principal no cuenta con un acuerdo explícito entre el fabricante y el pagador, pero sí cuenta con un supuesto implícito de que los datos se usarán para futuras decisiones sobre cobertura. Han surgido dificultades en torno al financiamiento y el diseño de los estudios, pero lo que es más importante, también en torno a la toma de decisiones basada en más evidencia. ¿Qué entidades están involucradas en el proceso? En 2006, en los Países Bajos, se instituyó una política para la cobertura con desarrollo de evidencia (CED) para los medicamentos costosos (es decir; los gastos totales en el fármaco representan el 0,5% de los gastos de los hospitales de toda la nación en medicamentos, lo que equivale a 2,5 millones de euros) y los fármacos huérfanos. Las organizaciones (a saber, la industria o asociaciones de profesionales del cuidado de la salud) podían enviar formalmente un pedido para la inclusión de un medicamento en la reglamentación de la política ante la Autoridad Sanitaria Holandesa (Nederlandse Zorgau- toriteit [NZa]). La NZa le solicitó asesoramiento a la Junta del Seguro Médico (College voor zorgverzekeringen [CVZ]) sobre la inclusión de un medicamento en las reglamentaciones de la política. La CVZ basó su consejo al Ministerio de Salud, Bienestar y Deportes (Volksgezondheid, Welzijn en Spor [VWS]) en una evaluación del fármaco realizada por el Comité de Reembolsos de Productos Medicinales (College Farm- aceutische Hulp [CFH]) (a partir de 2013, Wetenschappelijke Adviesraad [WAR]) y/o el Comité Asesore del Paquete Asegurado (Adviescommissie Pakket [ACP]. La CVZ evaluó el “valor terapéutico” del nuevo fármaco en comparación con el tratamiento estándar o usual (ya sea medicinal o no medicinal) para una indicación dada en Países Bajos. ¿Cuál es el enfoque general y la experiencia en los Países Bajos? La determinación del valor terapéutico se basa en la eficacia, el costo-efectividad, el perfil de efectos secundarios, la experiencia, la aplicabilidad y la facilidad de uso. Además, la CVZ evaluó a la primera estimación del potencial costoefectividad del solicitante, junto con una propuesta de estudio para la recolección de datos reales para la reevaluación de la efectividad, el costo-efectividad y el uso eficiente. Si el fármaco está incluido en la póliza, esta propuesta de estudio con sugerencias de la CVZ brinda un punto de inicio para la investigación de resultados. Los fabricantes, proveedores e instituciones de atención médica tenían que asegurarse conjuntamente de que se recolectaran suficientes datos dentro de los 3 años para reevaluar los resultados, pero el período de evaluación fue cambiado a 4 años, luego de que encontraron que 3 años era un período demasiado corto. Para fines de 2011, había 26 fármacos caros para 34 indicaciones en la lista positiva de esta regulación de pólizas, como así también 10 fármacos huérfanos. Para ese momento, cinco fármacos habían llegado a la etapa de reevaluación luego de 4 años. Para dos de estos, no se envió un manual de reevaluación a la CVZ, y posteriormente estos fármacos fueron retirados de la lista positiva, y el financiamiento adicional para estos fármacos dentro de los hospitales se interrumpió. Para los otros tres fármacos, se enviaron los manuales a la CVZ en 2011, presentando la efectividad, el costo-efectividad y el uso real en base a los hallazgos de un período de 4 años. Ninguno de estos manuales que presentaban la efectividad en un entorno real, el costoefectividad y el uso real fueron considerados de calidad adecuado. Estos hallazgos fueron presentados al comité ACP (parte de la CVZ), que evaluó los aspectos sociales de las intervenciones. Hata la fecha, la CVZ ha aconsejado VALUE IN HEALTH 16 (2013) 703–719 positivamente sobre sólo uno de estos productos, al VWS, más específicamente, un esquema relacionado con el desempeño para omalizumab (Xolair) bajo el cual el fármaco se reintegraría sólo si la efectividad para un paciente individual podía demostrarse luego de un período fijo. El Omalizumab está indicado para pacientes que tienen asma persistente grave. Debido al precio relativamente alto del fármaco, el costo-efectividad se consideró desfavorable. En base a una iniciativa del fabricante (Novartis), la Sociedad Holandesa de Neumólogos (Nederlandse Vereniging van Artsen loor Longziekten en Tuberculose [NVALT]) y el Longfond (Fundación del Pulmón) representando a los pacientes, y el VWS y la CVZ, llegaron a un acuerdo en el que el fabricante reintegraría los costos de adquisición del fármaco en los casos en los que un paciente no respondiera al omalizumab. Esto se define en un acuerdo general, y el fabricante firmará contratos individuales con cada hospital. Este esquema se evaluará luego de 2 años. Ejemplos de PBRSA en los Países Bajos Los primeros dos fármacos a incluir (diciembre de 2006) en la lista positiva de regulación de pólizas fueron infliximab (Remicade) para la indicación de psoriasis y alemtuzumab (Mabcampath) para la leucemia linfocítica crónica (CLL) avanzada. En 2008, el alemtuzumab fue colocado nuevamente en la lista positiva para la indicación de tratamiento de primera y segunda línea de la CLL. Este ejemplo demuestra que la decisión de reembolso para los fármacos en los Países Bajos se relaciona con indicaciones específicas y que el mismo fármaco puede ser evaluado para su inclusión en la política de medicamentos costosos muchas veces. Además, por ejemplo, el rituximab (Mabthera) está en la lista para la artritis reumatoidea, el linfoma no Hodgkins y la CLL. Recientemente, el ranibizumab (Lucentis) para el tratamiento de la degeneración macular neovascular relacionada con la edad fue evaluado nuevamente por la CVZ. Se propuso a la VWS excluir al ranibizumab de los reembolsos a partir de 2015 a menos que se aportara evidencia adicional que demostrara que los pacientes que no responden o son contraindicados por el uso fuera de la indicación de bevacizimab (Avastin) tengan un beneficio clínico en comparación con las opciones de tratamiento actuales. Hasta la fecha, el ministerio no ha indicado si seguirá este consejo de la CVZ. Nueva regulación de 2012 A partir de 2012, la política sobre medicamentos costosos y fármacos huérfanos fue suspendida y reemplazada por un esquema CED para todas las tecnologías sanitarias que se encuentran dentro del paquete de reembolsos (llamado “voorwaardelijke toelating”). Anteriormente, el CED para los fármacos costosos tenía el propósito de complementar el presupuesto de los hospitales. Desde 2012, el CED debe cubrir las intervenciones que todavía no forman parte del paquete básico de debido a la falta de evidencia sobre su efectividad. El reembolso condicional tiene la intención explícita de reunir evidencia sobre la efectividad. Sobre la base de esta regulación, un número restringido de tecnologías puede ser incluido de forma temporal en el paquete nacional de reembolsos por un período de 4 años. Se considera necesaria una restricción de las cantidades porque tanto los presupuestos como la capacidad de investigación para reunir la evidencia necesaria son limitados. Más allá de la inclusión temporaria en el paquete de reembolsos, los fármacos pueden ser financiados temporalmente (mientras están excluidos del paquete) sobre la base de un efecto positivo del tratamiento sin contar con evidencia sustantiva sobre la rentabilidad y el uso apropiado. Los criterios para elegir tecnologías específicas para el sistema CED de los Países Bajos se basan fundamentalmente en: la definición de déficit de evidencia esencial; la cuestión de investigación específica y la calidad de un protocolo de investigación detallado; la viabilidad de recolectar evidencia relevante durante el período de 4 años; y el saldo del valor de la evidencia en relación con el presupuesto para investigación necesario. El VWS decide qué intervenciones serán reembolsadas temporalmente, dependiendo del presupuesto para investigación disponible. La experiencia en la región Asia-Pacífico es dominada por Australia, que ha tenido numerosos acuerdos confidenciales de precio-volumen con “ingreso gestionado”, donde el volumen se basa en una utilización esperada costo-efectiva. Al menos cuatro PBRSA se han implementado en Australia: sólo el bosentan ha sido reseñado en la literatura publicada. En muchos otros países de la región Asia-Pacífico (en particular, China, Taiwán, Corea del Sur y Japón) se han iniciado unos pocos PBRSA de continuación del tratamiento condicional, mientras que otros están bajo consideración activa, pero no existe evidencia para su evaluación (64). Si bien los PAS del Reino Unido incluyen acuerdos de descuentos y esquemas de PBRSA con reembolsos ligados al desempeño y CED OWR, la experiencia es relevante. Williamson (15) informa sobre una encuesta realizada a farmacéuticos oncológicos que trabajan en hospitales del National Health Service (Servicio Nacional de Salud). Los costos de transacción para el National Health Service eran la principal preocupación. Sin embargo, en contraste, una revisión realizada por el Departamento de Salud se centró en las cantidades adicionales de pacientes que tenían a los que se les daba acceso a fármacos considerados costoefectivos por el Instituto Nacional para la Salud y la Excelencia Clínica (después de incluir los costos de transacción) (16). Suecia ha implementado 17 PBRSA, de los cuales 16 fueron CED, aunque no se han publicado evaluaciones formales (1). Los resultados de otros países de la Unión Europea son poco claros, y los esquemas se encuentran en evolución (14, 65-68). En una encuesta reciente sobre esquemas oncológicos en Europa, se descubrió que seis países europeos estaban usando esquemas basados financieramente o esquemas basados en resultados, si bien la mayoría estaban basados financieramente. No obstante, se descubrió que los países variaban en la manera en que los implementaban. Se encuestaron las opiniones sobre argumentos a favor y las limitaciones de tales esquemas, pero no se realizó ninguna evaluación formal (68). En general, la literatura sugiere que existe un déficit importante en las evaluaciones ex post estructuradas de los PBRSA. Los esquemas de reembolso ligados al desempeño parecen tener más éxito hasta la fecha que los esquemas CED. La evidencia, sin embargo, es limitada, variada, cualitativa y parcial. Conclusiones Este informe del Grupo de Trabajo ha revisado los problemas asociados con la definición de las buenas prácticas de investigación y funcionamiento para los PBRSA. Los analistas, comentaristas y grupos de trabajo anteriores han identificado, debatido y tratado muchos de estos problemas. Los anteriores grupos de trabajo sobre métodos de ISPOR y otras organizaciones profesionales han definido las GRP para los principales diseños de estudios relevantes. Nuestra intención es avanzar en el debate definiendo el alcance del problema e identificando los problemas con mayor claridad. Los principales mensajes de este informe son los siguientes: VALUE IN HEALTH 16 (2013) 703–719 Los PBRSA son una respuesta entendible y lógica a la presión creciente por mayor evidencia sobre efectividad en el mundo real y la rentabilidad a largo plazo de los nuevos fármacos y otras tecnologías sanitarias en etapas tempranas de adopción y difusión. En algunos casos, los PBRSA usan reembolsos ligados al desempeño a nivel de los pacientes, realizando un seguimiento de lo que sucede con cada paciente. En contraste, el otro tipo principal de PBRSA está basado en la investigación y usa el CED con investigación, ya sea junto al uso del producto (es decir “OWR”) o con el producto usado exclusivamente en el contexto de una investigación (es decir, “OIR”). Los PBRSA que usan CED puede utilizar estudios observacionales o ensayos clínicos aleatorizados (RCT) en un ámbito de OWR o uno de OIR. Cuando se prefiere un RCT pero éste puede no ser viable con OWR, se puede reunir evidencia de un RCT de otra jurisdicción, siempre que los resultados se puedan traducir al ámbito de interés de las partes interesadas. Todos los PBRSA, incluidos aquellos que realizan un seguimiento de pacientes en esquemas de reembolso lligados al desempeño, pueden aportar evidencia valiosa que potencialmente representa un bien público global. El valor de esa evidencia aumentará si se siguen buenas prácticas científicas en el diseño, la implementación y la evaluación de las investigaciones. La recolección de evidencia adicional es costosa. Es crítico que la misma esté diseñada para abordar las principales incertidumbres que vuelven refractarios a los pagadores a reembolsar o recomendar el uso del producto. Las GRP requieren combinar el diseño del estudio adecuado con estas incertidumbres. Existen numerosos obstáculos para el establecimiento de PBRSA viables y costo-efectivas: la negociación, el monitoreo y los costos de evaluación pueden ser sustantivos. Los PBRSA deben incluir un proceso deliberativo especificado previamente que establezca cuándo y cómo las decisiones futuras deben ligarse a la evidencia adicional que se está desarrollando. También son esenciales buenos procesos de gobernanza. Como pueden generar evidencia que representa un bien público, los PBRSA tienen probabilidades de ser infrautilizados. Esta tendencia puede ser contabilizada si los pagadores públicos asumen una responsabilidad mayor para el mayor bienestar de la sociedad (global) y los pagadores y fabricantes privados son obligados o incentivados al uso de estos acuerdos cuando resulta apropiado. La deseabilidad de la sociedad de PBRSA específicos es una cuestión de VOI fundamentalmente, comparando los costos sociales de la recolección de datos adicionales con los beneficios para la sociedad de mejores decisiones de asignación de recursos. Sin embargo, la evaluación del éxito de un PBRSA debe ser un ejercicio multidimensional que no sólo rastrea si la incertidumbre acerca de la efectividad esperada se reduce, sino también la calidad del proceso de investigación y la evidencia generada. Debe prestar atención al impacto sobre la incertidumbre de la decisión y si existe un proceso efectivo para apoyar la toma de decisiones con evidencia adicional. Existe un déficit importante en la literatura sobre evaluación estructurada ex post de los PBRSA. Los esquemas de reembolsos ligados al desempeño parecen haber tenido más éxito que los esquemas CED. La evidencia, no obstante, es limitada, variada, cualitativa y parcial. La capacidad para ejecutar esquemas PBRSA exitosos usando el reembolso ligado al desempeño o el CED brindará una herramienta adicional importante para aumentar la eficiencia en el cuidado de la salud. Una evaluación sólida de tales esquemas será importante para el aprendizaje Como una innovación en si mismos, los PBRSA en última instancia deben ser evaluados desde una perspectiva social en el largo plazo en términos de su impacto sobre la eficiencia dinámica (obteniendo la cantidad óptima de innovación). Agradecimientos Agradecemos a los más de 100 revisores de ISPOR por sus útiles comentarios: sus nombres se pueden encontrar junto con nuestras respuestas en el sitio Web de ISPOR. Sus opiniones ayudaron mucho a enfocar el manuscrito y nuestros pensamientos, y contribuyeron a la naturaleza consensual de un informe de un grupo de trabajo de ISPOR. Les agradecemos su tiempo, pericia y conocimiento. También le agradecemos a Elizabeth Molsen de ISPOR por su trabajo duro y apoyo dedicado a nuestro Grupo deTrabajo durante toda la preparación de este informe. Fuente de apoyo financiero: No se recibió ningún apoyo financiero. REFERENCIAS [1] Carlson JJ,GriesK,SullivanSD,GarrisonL.PHP146Currentstatusand trends inperformancebasedschemesbetweenhealthcarepayersand manufacturers. ValueHealth2011;14:A359–60. [2] Carlson JJ,SullivanSD,GarrisonLP,etal.Linkingpaymenttohealth outcomes: ataxonomyandexaminationofperformance-based reimbursement schemesbetweenhealthcarepayersand manufacturers. HealthPolicy2010;96:179–90. [3] WalkerS,SchulpherM,ClaxtonK,etal.Coveragewithevidence development, onlyinresearch,risksharingorpatientaccessscheme? A frameworkforcoveragedecisions.CHEResearchPaper77,University of York,April2012. [4] de PouvourvilleG.Risk-sharingagreementsforinnovativedrugs:anew solution tooldproblems?EurJHealthEcon2006;7:155–7. 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