Tema 2. SÍNTESIS DE FÁRMACOS. PRINCIPIOS GENERALES

Tema 2
SÍNTESIS DE FÁRMACOS.
PRINCIPIOS GENERALES
Tema 2. SÍNTESIS DE FÁRMACOS.
PRINCIPIOS GENERALES
1. Introducción
2. Funcionalización de alcanos, alquenos y
alquinos
3. Compuestos carbonílicos como especies con
carbono electrofílico
4. Interconversión de grupos funcionales
5. Especies con carbono nucleofílico
6. Aminas: fuentes de nitrógeno nucleofílico
2
1. Introducción
Fármacos para cubrir el mercado de la salud
ORIGEN
 Síntesis total (aproximadamente el 75 %)
 Semisíntesis
Transformación
naturales
química
parcial
de
productos
 Métodos biológico-químicos (biotecnología)
implicados microorganismos y enzimas
 Plantas y órganos animales
4
SEMISÍNTESIS: ejemplo
TAXOL
Aislado de la corteza del Tejo del
Pacífico (Taxus brevifolia)
agentes anticáncer prometedor
1 gr de taxol = corteza completa
de un árbol de cien años
10-desacetilbacatina III
Precursor del taxol
Se extrae del tejo europeo
Derivados de la bacatina III intermedios
en las rutas para obtener taxol
Diferencia entre taxol y bacatina III:
cadena lateral
5
SEMISÍNTESIS: otro ejemplo
Estructuras aisladas del reino vegetal (SAPONINAS)
Síntesis de ESTEROIDES de interés biológico
CH3
CH3
O
CH3
CH3
CH3
H3C
HO
O
H3C
O
Diosgenina
Aislada del rizoma
Dioscórea Villosa
(Ñame silvestre)
Progesterona
(Esteroide de interés
terapéutico)
6
PLANTAS Y ÓRGANOS ANIMALES:
Ejemplo
ALCALOIDES DE LA VINCA
ORIGEN: Vinca rosea (periwinkle, hierba doncella)
USO: antileucémicos
MECANISMO
DE
ACCIÓN:
inhibidores
de
la
polimerización de tubulina  agentes antimitóticos
N
N
H CH3O2C
H3CO
N H
R
OCOCH3
COOCH3
OH
R = CH3, Vimblastina; R = CHO, Vincristina
7
SÍNTESIS ORGÁNICA
PLANIFICACIÓN
ESTRATEGIA SINTÉTICA

Caminos posibles
 Posición de los grupos funcionales
 Estereoquímica

Seleccionar los más adecuados
8
Estrategia de síntesis
Método de las desconexiones
 Fragmentación
denominadas
de
la
“sintones”
estructura
:
en
fragmentos
porciones
iónicos
o
radicalarios
 Proceso opuesto al de una reacción normal
 Símbolo: flecha doble
Unión C-C: desconexión radicalaria o iónica
C
C
C
+
C
C
C
C
+
C
9
Método de las desconexiones
 Ejemplo
CH3CH2OCH3
Reactivos
Producto
A + B
C
Producto
C
CH3CH2OCH3
C
(C)
Sintones
A + B
CH3CH2O
Sintón A
+ CH3
Br
Sintón B
10
SINTONES R- y R+
SINTÓN R Reactivos organometálicos (RMgX o RLi)
 Carbaniones estabilizados
a)
b)
O
O
C C
C C
O
O
C N
C N
O
O
c)
d)
C PPh3
C PPh3
base
R C C H
R C C
+ baseH
11
SINTÓN R +
 Agentes alquilantes
R-X
ROH
Epóxidos
 Compuestos con grupo C=O
C=N
CN
12
Agentes alquilantes (R-X, ROH, epóxidos)
Nu
a)
C X
+
Nu
X
X = Cl, Br, OSO2Me, OSO2Ph
b)
H
R O
R
Nu
R OH2
Nu
O
O
c)
Nu
Nu
Compuestos carbonílicos
Cl >
R
R
O
R
> R
O
OH
O
OCOR
>R
>
R
O
OR
O
H
>
NR2 >
R
O
Orden de reactividad frente a Nu-
R
>
O
R
O
O
13
• Reactivos electrofílicos con grupos C=N o CN
 Iminas
 Sales de imonio
R
NR´
C
R
NR2
C
 Nitrilos
Nu
C N
NR´
R C
NR2
R C
N
Nu C
14
Tema 2. SÍNTESIS DE FÁRMACOS.
PRINCIPIOS GENERALES
1. Introducción
2. Funcionalización de alcanos, alquenos y
alquinos
3. Compuestos carbonílicos como especies con
carbono electrofílico
4. Interconversión de grupos funcionales
5. Especies con carbono nucleofílico
6. Aminas: fuentes de nitrógeno nucleofílico
15
2. Funcionalización
de alcanos,
alquenos y
alquinos
 Alcanos (R-H)
 Poco reactivos
 Reacciones radicalarias
 Difíciles de controlar  uso limitado
Halogenación radicalaria
R-H
+
X2
 R-X
+ XH (X = Br, Cl)
 Alquenos
A. Reacciones de adición

C C
2
sp
B. Reacciones de oxidación
17
 REACCIONES
A. Reacciones de ADICIÓN
A
C
B
C
A
B
C
C
1. Hidrogenación
2. Adición electrofílica
3. Hidroboración
4. Adición radicalaria
18
B. Reacciones de OXIDACIÓN
– Epoxidación
– Dihidroxilación
– Ozonólisis
Ruptura del enlace 
Ruptura de los
enlaces  y 
19
A.
REACCIONES DE ADICION
1. Hidrogenación
2. Adiciones electrofílicas (E+ = electrófilo)
E
C
C
La reacción se inicia por
un ataque electrofílico
3. Hidroboración
Hidroboración –Oxidación
4. Adición radicalaria
20
1. Hidrogenación
H
H2
C
C
C
H
C
Estereoespecífica sin
cat: Pd-C, Pt, Ni-Ra
cat
2. Adición electrofílica
c) Halogenación
a) Hidrohalogenación
C C
HX
H X
C C
X
C
X2
C
X
dihaluro vecinal
haluro de alquilo
Regioquímica: Markovnikov
Intermedio: Carbocatión
b) Hidratación
C
C
H2O
H OH
C C
H
Alcohol
Regioquímica: Markovnikov
Intermedio: Carbocatión
C C
Intermedio: Ion halonio cíclico
Estereoquímica: anti
d) Formación de halohidrinas
C
C
OH
X2
H2O
C C
X
Halohidrina o haloalcohol
Regioquímica: Markovnikov
Intermedio: Ion halonio cíclico
Estereoquímica: anti
21
3. Hidroboración
H
R
C
C
H
H
H B H
H
R
H
R
H
C
H
C
H
B H
H
H
C
H
H
C
H
B H
H
Regioselectividad:
antimarkovnikov
Estereoespecificidad:
sin
Hidroboración-oxidación
C
1. BH3
C
H OH
C C
2. H2O2/OH
Regioselectividad: antimarkovnikov
Estereoespecificidad: sin
Alcohol
4. Adición radicalaria
H Br
C
C
HBr
ROOR
C C
Regioselectividad: antimarkovnikov
Intermedio: radical
Haluro de alquilo
22
B. Reacciones de OXIDACIÓN
– Dihidroxilación
– Epoxidación
– Ozonólisis
Ruptura del enlace 
Ruptura de los
enlaces  y 
23
1. Dihidroxilación

C C
KMnO4
H2O

Cis-1,2-diol
OH OH

O O
Mn
O
O
Adición
sin
24
2. Epoxidación
O
C
C
O
H
Alqueno
C
R
C
C
O
Perácido
O
C
O +
R
OH
Epóxido
Estereoespecífica
sin
Ácido
 Obtención de Diol vecinal trans mediante una epoxidación
O
C
R2
R1
+
C C
R3
R3
R4
Cl
H3O
OH
O
MCPBA
OH
R1
R3
R1
OOH
R1
R2
+
R4
R3
O
R2
R4
Epóxido u oxirano
OH
R2 + R1
R4
R3
R2
OH
R4
Diol vecinal trans
25
3. Ozonólisis
R1
C
R2
C
H O
3
R3
Tratamiento
reductor
Tratamiento
oxidante
H
R1
C O + O
C
R2
R3
R1
OH
C O + O
R2
C
R3
Tratamiento reductor: Zn, o sulfuro de dimetilo
26
 ALQUINOS
C C
A. Reacciones del triple enlace terminal
R C C H
 Acido-base
 Alquilación
B. Reacciones semejantes a los alquenos
 Reducción
C C
 Adición electrofílica
 Hidroboración-oxidación
27
A. Reacciones del triple enlace terminal
Alquilación de aniones acetiluro
R C C H
R C C
1. NaNH2 / NH3(l)
R C C
Na
2. R´X
R C C R´
(Ácido-base)
(SN2)
B. Reacciones semejantes a los alquenos
1. Reducción
Saturación completa del triple enlace
R C C R
H2
cat.
RCH2CH2R
Alcano
cat: Pt, Pd/C
Síntesis estereoselectiva de alqueno cis
R C C R
H2
cat. Lindlar
H
H
R
C C
Alqueno cis
R
cat Lindlar: Pd/BaSO4/quinoleina
Síntesis estereoselectiva de alqueno trans
R C C R
Na
NH3(l)
R
H
C C
R
Alqueno trans
H
29
2. Adición electrofílica
Hidratación
R C C R
H2O
H, Hg
HO
2+
O
H
R
C C
R
R C CH2R
Cetona
Enol Markovnikov
Hidrohalogenación
R C C R
H
R
HX
C
C
X
X H
HX
R C C R
R
Regioselectiva:
Markovnikov
X H
3. Hidroboración-oxidación
R C C R
R
R
H
C C
B
R
R
BH3
H
H2O2
R
OH
H
C C
R
C C
OH
Alquenilborano
B
O
R C CH2R
Enol antimarkovnikov
Alquino terminal
Aldehídos
Alquino interno
30
Cetonas
Tema 2. SÍNTESIS DE
FÁRMACOS. PRINCIPIOS
GENERALES
1. Introducción
2. Funcionalización de alcanos, alquenos y
alquinos
3. Compuestos carbonílicos como especies con
carbono electrofílico
4. Interconversión de grupos funcionales
5. Especies con carbono nucleofílico
6. Aminas: fuentes de nitrógeno nucleofílico
31
3. Compuestos
carbonílicos como
especies con carbono
electrofílico
Compuestos carbonílicos
O
Poseen el grupo carbonilo
C
O
 Aldehídos y cetonas
 Ácidos
carboxílicos
C
R
H
Aldehído
O
C
R
R
Cetona
O
R C OH
Ácido carboxílico
O
R C Cl
Haluro de ácido
 Derivados de ácidos
O
R C NR2
O
O
O
R C O C R
Anhídrido
R C OR
Éster
O
O
C O
C N
Lactona
Lactama
R
Amida
33
O
ALDEHÍDOS Y CETONAS
REACTIVIDAD DEL GRUPO CARBONILO
Adición nucleofílica
R

O Nu
R C O
Nu
C O
R
R
E
C
O E
R
O
O
B
CH3 C R
R
Base
R
Comportamiento Nucleofílico
R
Ácido
R
R
Cetona
Comporamiento electrofílico
R 
C
R
Adición electrofílica
C
R
H
Aldehído
O
C
C O
H
CH2 C R
R
R
C
O H
34
 REACCIONES
1. Adición de oxígeno nucleófilo
 A. Reacciones de adición
2. Adición de nitrógeno nucleófilo
3. Adición de carbono nucleófilo
 B. Reacciones de oxidación
 C. Reacciones de reducción
1. Oxidación de aldehídos
2. Oxidación de cetonas
1. A alcohol
2. A hidroarburo
35
A. REACCIONES DE ADICION
1. Adición de oxígeno nucleófilo
O
Adición de agua
R C R
Adición de alcoholes
O
R C R
H2O /H ó OH
R´OH/ H
OH
R C R Diol geminal
OH
OR´
OR´
R´OH/H
R C R
R C R + H2O
OH
OR´
Acetal o Cetal
Hemiacetal o Hemicetal
2. Adición de nitrógeno nucleófilo
O
R C R´ + H2NR´´
N
C
H
+ H2O
R C R´ + H2NNH2
H
Hidroxilamina
N
C
OH
R
R
Oxima
O
+ H2O
H
R´´
RCH2 C R´ + H N
R´´´
Amina 2ª
N
NH2
C
R R´
Hidrazona
Hidrazina
Imina o base de Schiff
O
R C R + H2NOH
O
R´
R
Amina
R´´
H
+ H2O
R´´ N R´´´
RCH C R´
+ H2O
Enamina
36
3. Adición de carbono nucleófilo
Adición de cianuro
O
R C R + NaCN
H2SO4
H2O
OH
R C R
Gem-cianhidrina
CN
Adición de iluros de fósforo: reacción de Wittig
R´´CH2X + P(Ph)3
base
R´´CH2P(Ph)3 X
Trifenilfosfina Haluro de fosfonio
O
R C R´
R´´ CH PH(Ph)3
Iluro de fósforo
R
+
R´´ CH P(Ph)3
C CHR´´
R´
Alqueno
B. REACCIONES DE OXIDACION
1. Oxidación de aldehídos
O
O
[O]
R C H
[O] = K2Cr2O7/H2SO4; 1. KMnO4/ 2. H3O+;
R C OH
O
Fehling:
R C H
Cu
oxidantes suaves
O
2+
R C OH
+
Cu2O
precipitado rojo
O
Tollens:
R C H
O
Ag
R C OH
+
Ag0
espejo de plata
2. Oxidación de cetonas
O
R C R´
[O] suave
O
O
Baeyer-Villiger: R C R´ + R´´ C O OH
Cetona
Perácido
O
O
R C OR´ + R´´ C OH
Éster
38
C. REACCIONES DE REDUCCION
1. a alcohol
O
R C R´
[H]
OH
R CH R´
[H]
H2/cat
LialH4/H2O
NaBH4/EtOH
2. a Hidrocarburo
Reducción de Clemmensen
O
R C R´
+
Zn(Hg)
HCl
calor
RCH2R´
Reducción de Wolff-Kishner
O
R C R´
+
NH2NH2
KOH
calor
RCH2R´
39
ÁCIDOS
REACTIVIDAD DEL GRUPO CARBOXILO
O
C OH
1. Acidez y basicidad de ácidos carboxílicos
Basicidad
Acidez
O
O
R C OH + B
O
O
R C O + BH
R C OH + H
H
H
O
R C O H
R C OH
2. Adición-eliminación: Mecanismo
- Sin catálisis ácida
O
R
O
Adición
OH +
R
Nu
O
Eliminación
OH
R
Nu
+ OH
Nu
Intermedio tetraédrico
- Con catálisis ácida
O
R
O
H
OH
R
H
O
H
NuH
OH
Adición
R
H
O
-H
OH
Nu H
R
OH
Nu
Intermedio tetraédrico
H
H H
O
R
OH
H2O
Nu
Eliminación
O
R
H
Nu
O
H
R
Nu
 REACCIONES
1. Conversión en derivados de ácido
Cloruros de ácido
O
R C OH
Anhídridos
O
SOCl2
o PCl3
o PCl5
O
R C Cl
R C OH
cloruro de ácido
Ésteres
H
R´OH
O
O
R C OR´
R C OH
O
O
CH2N2
(diazometano)
R C OCH3
O
1. SOCl2
R C OH
éster metílico
HNR2
calor
2. HNR2
R C NR2
amida
O
R C NR2
amida
2. Reducción
O
R C OH
[H]
H
R C OH
H
alcohol primario
O
R C O C R
anhídrido
O
éster
R C OH +
O
Amidas
O
R C OH +
1º base
2º ClCOR
[H] 1º LiAlH4/2º H2O
o H2/cat
3. -Halogenación
O
R H2C C OH
Br2/PBr3
R
Br
HC C OH
O
4. Descarboxilación
 O
O
R C H2C C OH
calor
O
R C CH3
grupo atrayente de electrones
O
O
HO C H2C C OH
Ácido malónico
calor
O
HO C CH2 H
O
DERIVADOS
DE ÁCIDO
O
R C Cl
Haluro de ácido
O
R C OH
Ácido
carboxílico
O
O
R C O C R
Anhídrido
R C OR
Éster
O
O
C O
C N
Lactona
Lactama
O
R C NR2
R
Amida
Adición-eliminación
O
O
Reacción
R C Nu + X
R C X + Nu
O
Mecanismo
R
O
Adición
X
+
Nu
R
O
Eliminación
X
R
Nu
Intermedio
tetraédrico
H2O: hidrólisis
se obtienen ácidos
ROH: alcoholisis
se obtienen ésteres
RNH2: aminolisis
se obtienen amidas
Nu
+ X
Reacciones más importantes
1. HIDRÓLISIS  ÁCIDOS CARBOXÍLICOS
O
O
R
3. AMINÓLISIS  AMIDAS
L + H2 O
H
RCOOH
R
L + NH3
RCONH2
L = X, OCOR, OR
L = X, OCOR
RCOOR´ + H2O
H
RCOOR´ + H2O
OH
RCOOH + R´OH
RCOO
4. REDUCCIÓN
+ R´OH
RCONH2 + H2O
H
RCOOH + NH4
RCONH2 + H2O
OH
RCOO
RCN
+ H2O
H
RCOOH + NH4
RCN
+ H2O
OH
RCOO
+ NH3
+ NH3
RCOOR´
1. LiAlH4
2. H3O
RCONH2
1. LiAlH4
2. H3O
RCH2OH + R´OH
RCH2NH2
5. Reacciones con organometálicos
2. ALCOHÓLISIS  ÉSTERES
RCOOR´+ R´´OH H
ó
OH
RCOOR´´ + R´OH RCOOR´
1. CH3MgBr
2. H3O
CH3
R C OH
CH443
Tema 2. SÍNTESIS DE FÁRMACOS.
PRINCIPIOS GENERALES
1. Introducción
2. Funcionalización de alcanos, alquenos y
alquinos
3. Compuestos carbonílicos como especies con
carbono electrofílico
4. Interconversión de grupos funcionales
5. Especies con carbono nucleofílico
6. Aminas: fuentes de nitrógeno nucleofílico
45
4. Interconversión
de grupos
funcionales
46
TRANSFORMACIÓN DE ALCOHOLES
R-OH
- Ruptura del enlace O-H
R O CH3
éter metílico
CH2N2
R O H
base o Na
R O
alcóxido
R´ X
R O R´
éter
X = halógeno o sulfonato
O
Cl
R O S R´
O
Sulfonato
SO2R´
H / R´COOH R´COOR
+ H2O
R O H
Éster
- Ruptura del enlace C-O
Alqueno
H
calor
R O H
SOCl2 o PCl3
o PCl5
PCC
R Cl
RCHO
RCH2OH
CrO3/H
OH
RCH R´
RCOOH
O
PCC
o CrO /H
3
R 47 R´
TRANSFORMACIÓN DE ÉTERES
R O R
HX
R-O-R
R X + R O H
R X + R X
EPÓXIDOS (ÉTERES CÍCLICOS)
O
O
OH
H
R
R
Nu
Nu
H2O
NuCH2CHR
H
O
H
Nu
O
R
Nu
OH
HOCH2+CHR + NuCH2CHR
mayoritario
minoritario
48
Tema 2. SÍNTESIS DE FÁRMACOS.
PRINCIPIOS GENERALES
1. Introducción
2. Funcionalización de alcanos, alquenos y
alquinos
3. Compuestos carbonílicos como especies con
carbono electrofílico
4. Interconversión de grupos funcionales
5. Especies con carbono nucleofílico
6. Aminas: fuentes de nitrógeno nucleofílico
49
5. Especies con
carbono nucleofílico
50
 Compuestos organometálicos (R-M)


C
M
CH3CH2
Enlace carbono-metal polarizado hacia el carbono
CH3CH2
Mg Br
Mg Br
Sintón R
carbanión
 Aniones enolato
Anión enolato de aldehídos y cetonas
H
H
R CH

C R
B
R CH
C R
O
O
R
C
Anión enolato
+
C R
BH
O
Sintón R
Anión enolato de éster
O
RO C CH2 H +
B
O
O
RO C CH2
RO C CH2
Anión enolato
+ BH
Sintón R
51
 Compuestos organometálicos (R-M)
REACCIONES
R
O
R C H + R Mg X
Aldehído
R C H
R
R C R + R Mg X
Cetona
O + R´ Mg
Éster
O
CH2 CH2 + RMgBr
R C H (Alcohol 2º)
OH
H2O
R C R
R
R C R (Alcohol 3º)
OH
OMgX
OR´´
C
R
OMgX
O
R
H2O
X
H2O
R´
R
C
OH (Alcohol 3º)
R´
H2O
RCH2CH2OH
Epóxido
RMgX
+
CO2
RCOOMgX
H2O
RCOOH
52
 Aniones enolato
REACCIONES MÁS IMPORTANTES
 Condensación aldólica
 Halogenación en  de aldehídos y cetonas
 Condensación de Claisen
 Síntesis malónica
 Síntesis acetilacética
 Adición de MICHAEL
53
 Condensación aldólica
O
Autocondensación
RCH2C H
OH
ó H
OH
O
RCH2 C CHCH
H R
Mecanismo
R
H
H
H2O
H C CH C CH2R
H C CH C CH2R
OH
O
O
O
-hidroxialdehído
H
O H OH
O H O
H C C C CH2R
H C C C CH2R
R H
R H
-hidroxialdehído
R
Catálisis H C CH + H C CH2R
básica
O
O R
Anión enolato
OH
Catálisis H C C H + H C CH2R
ácida
R
O
Enol
Condensación aldólica mixta reducida
H
O
O
O
H
+
CH3
OH
CH3
CH3
O
CH2
OH + CH3
OH
CH
CH2 CH 3
3
54
Condensación aldólica intramolecular
O
O
O
CH3C CH2CH2C CH3
OH
H2O
CH3
Halogenación en  de aldehídos y cetonas
Catálisis ácida
OH
O
OH
CH3 C CH2 Br
Br - Br
CH3 C CH2 Br
-H
CH3 C CH2 Br
Catálisis básica
O
HO
CH3 C CH3
CH3 C OH +
O
CI3
CH3
O
C CH2
I
I
CH3 C O +
O
CH3
O
C CH2I
CH3 C CI3
O
HO
HCI3
Iodoformo
55
 Condensación de Claisen
O
2 EtO C CH3 + NaOEt
Autocondensación
O
O
EtO C CH2 C CH3
-cetoéster
Mecanismo
O
O
O
EtO C CH2 H + OEt Na
O
EtO C CH3
O
EtO C CH2 C CH3
EtO C CH2
OEt
EtOH
O
O
O
EtO
O
EtO C CH C CH3
EtO C CH2 C CH3
H3O
-cetoéster
EtO
O
O
EtO C CH2 C CH3
Acetoacetato de etilo
Condensación de Claisen mixta
O
O
R
OR´
+
EtONa
OR´ EtOH R´´
R´´
O
O
O
OR´
R
H
+ R
H
O
OR´
H R
H
Condensación de Claisen intramolecular
COOMe
O
OMe
MeO
O
NaOMe
MeOH
O
56
 Síntesis malónica
R
EtO
EtO
OEt EtONa
O
EtOH
O
Malonato de dietilo
O
OEt
EtO
OEt Br R
O
O
O
R
1. H2O/OH
HO
2. H3O
calor
OH
O
HO
(-CO2)
O
R
Ácido alquilacético
O
 Síntesis acetilacética
CH3
OEt R
OEt EtONa CH3
O
O
Acetilacetato de etilo
EtOH
O
Br
R
OEt
CH3
O
O
O
R
H3O
CH3
OH
O
O
calor
(-CO2)
CH3
R
O
Metilcetona
57
 Adición de Michael
Adición conjugada 1,4 de aniones enolato
 compuestos 1,5 dicarbonílicos
Anión enolato de aldehídos o cetonas
2
3
O
R
R
O
O
Base
R
R
1
O
Carbonilo ,-insaturado
O
3
R
Anión enolato
5
4
1
2
R
Producto de Michael
Anión enolato de éster
EtO
EtO
Base
OEt
O
EtO
O
OEt
EtO
O
O
Anión enolato
O
EtO
O
EtO
O
O
O
O
EtO
EtO
O
OH
O
O
58
Tema 2. SÍNTESIS DE FÁRMACOS.
PRINCIPIOS GENERALES
1. Introducción
2. Funcionalización de alcanos, alquenos y
alquinos
3. Compuestos carbonílicos como especies con
carbono electrofílico
4. Interconversión de grupos funcionales
5. Especies con carbono nucleofílico
6. Aminas: fuentes de nitrógeno nucleofílico
59
6. Aminas: fuentes
de nitrógeno
nucleofílico
60
Aminas como nucleófilos: REACCIONES
Alquilación
RNH2 + R´X
R
Acilación
RNH2
C O
RR´NH2
+
N
X-
Carácter
nucleofílico
y básico
R
C O + HX Eliminado con piridina,
trietilamina, exceso de amina
RHN
u otra base
X = Cl, Br, OCOR
X
Sulfonilación
Amina 1ª
Amina 2ª
RNH2 + ClSO2Ar
RNHSO2Ar
(Sulfonamida soluble en disolución acuosa básica)
R2NH + ClSO2Ar
RR´NSO2Ar
(Sulfonamida insoluble en disolución acuosa básica)
Nitrosación
H
O N OH + H O H
A. nitroso
Amina 1ª
Amina 2ª
RNH2 + NaNO2/HCl
RR´NH + NaNO2/HCl
O N OH2
- H2O
O N Electrófilo atacado por
la amina
RNN+ X- (sal de diazonio)
RR´N-N=O (N-nitrosamina)
61
SÍNTESIS DE AMINAS
Reacciones de reducción
a. Reducción de nitrocompuestos
RNO2 + Sn ó Fe / H+
RNH2 (amina 1ª)
b. Reducción de nitrilos y amidas
RCN + LiAlH4 ó H2 / cat.
RCH2NH2 (amina 1ª)
RCONR2 + LiAlH4 ó H2 / cat.
c. Aminación reductiva
RCH2NR2
R
R´
C O
H2NR´´
R
C NR´´
R´
Imina
H2
R
cat
R´
CH NHR´´
Amina
Transposición de Hofmann
RCONH2 + Br2 / OH-
RNH2 + CO2 (amina de 1C menos)
O
Síntesis de Gabriel
NH
O
O
1. K2CO3
2. RX
1. H3O
N R
O
2. NaOH
R NH2
62