ENSAYOS CLÍNICOS CONTROLADOS ENSAYOS CLÍNICOS

15/06/2008
ENSAYOS CLÍNICOS CONTROLADOS
ENSAYOS CLÍNICOS CONTROLADOS
EUGENIO CECCHETTO
Curso Libre de Farmacología Aplicada – CFE – FCM
Hospital Transito Cáceres de Allende
“Es toda evaluación experimental de una sustancia o
medicamento a través de su aplicación a seres
humanos, orientada a establecer su eficacia para una
indicación terapéutica, profiláctica o diagnóstica
d t
determinada
i d o conocer ell perfil
fil de
d sus RA y
establecer su seguridad”
Y QUE ES LA EFICACIA?
Es la PROBABILIDAD de una intervención de producir un
beneficio en el curso clínico de una enfermedad, un síntoma o
en el pronóstico de los pacientes en CONDICIONES
EXPERIMENTALES.
PORQUE ENSAYOS CLÍNICOS
“CONTROLADOS”?
ENSAYOS CLÍNICOS CONTROLADOS
Los ECC son instrumentos de
medida de la eficacia de una
intervención terapéutica.
Aunque, como todo instrumento de
medición, no es infalible, se
consideran el patrón oro en la
evaluación de una terapéutica
médica.
La eficacia de una cierta intervención terapéutica o
preventiva sólo puede juzgarse comparándola con
intervenciones alternativas (grupos “control”) por
varios motivos:
1.
2.
3.
4.
COMPONENTES DE LA RESPUESTA GLOBAL AL
La variabilidad inter e intraindividual.
El efecto Hawthorne.
La regresión a la media.
El efecto placebo.
COMPONENTES DE LA RESPUESTA GLOBAL AL
TRATAMIENTO
EFECTO
EFECTO
FARMACO
FARMACO
DINAMICO
DINAMICO
EFECTO
INESPECIFICO
DEL MEDICAM
EFECTO
EFECTO PLA CEBO
RESPUESTA
ABSOLUTO
GLOBA L
PLACEBO
INESPECIFICO
DEL MEDICO
REGRESION A
LA MEDIA
NO TRATAMIENTO
RESPUESTA AL TRATA
AMIENTO
RESPUESTA AL TRATA
AMIENTO
TRATAMIENTO
Esto es lo que se
intenta medir al
medir la “eficacia”
EFECTO
INESPECIFICO
DEL MEDICAM
EFECTO
EFECTO PLA CEBO
RESPUESTA
ABSOLUTO
GLOBA L
PLACEBO
INESPECIFICO
DEL MEDICO
REGRESION A
LA MEDIA
NO TRATAMIENTO
1
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COMPONENTES DE LA RESPUESTA GLOBAL AL
COMPONENTES DE LA RESPUESTA GLOBAL AL
TRATAMIENTO
TRATAMIENTO
LA PREGUNTA ES:
ES
RESPUESTA AL TRATA
AMIENTO
DINAMICO
EFECTO
INESPECIFICO
DEL MEDICAM
EFECTO
INESPECIFICO
Cómo hacer para aislar el efecto
farmacodinámico del resto de
los factores que afectan a la
respuesta terapéutica, y así
poder
d conocer en cuánto
á
EFECTO PLA CEBOcontribuye el medicamento RESPUESTA
a
modificar el curso de una GLOBA L
ABSOLUTO
patología?
PLACEBO
DEL MEDICO
REGRESION A
LA MEDIA
| El objetivo consiste en determinar si existen
diferencias entre las intervenciones comparadas para
hacer que un paciente pase de un estado de salud A
a un estado B más favorable.
Todas las hipótesis
diferentes a la H0 se
denominan
“hipótesis
alternativas” (H1).
EL DISEÑO
Hipótesis.
“A no es mejor que B para…”.
|
LA RESPUESTA
RESPUESTA:
EFECTO
EL ENSAYO CLINICO
CO
CONTROLADO
O
O
INESPECIFICO
DEL MEDICAM
EFECTO PLA CEBO
RESPUESTA
ABSOLUTO
EFECTO
GLOBA L
PLACEBO
INESPECIFICO
DEL MEDICO
LA MEDIA
| Un ensayo clínico efectúa una comparación entre
dos o más intervenciones.
|
DINAMICO
REGRESION A
NO TRATAMIENTO
El ECC parte del supuesto de
que no existen diferencias en
cuanto a la eficacia de ambas
intervenciones, esto se
denomina “hipótesis nula” (H0),
e intenta refutarla.
EFECTO
FARMACO
RESPUESTA AL TRATA
AMIENTO
EFECTO
FARMACO
NO TRATAMIENTO
CONTRASTE DE HIPÓTESIS
H0: Eficacia A = Eficacia B
H1: Eficacia A ≠ Eficacia B
UNIVERSO, POBLACIÓN Y MUESTRA
UNIVERSO
A quienes se pretende
generalizar los resultados.
Objetivos.
“Comparar
Comparar la eficacia de un régimen dietético vs. X droga en el tratamiento de…”
de…
|
Intervenciones a comparar.
|
Universo, población y muestra.
|
Definir variables de respuesta (primarias?
secundarias?).
POBLACION
Cumple criterios de inclusión y
exclusión.
MUESTRA
Quienes finalmente
participarán del estudio.
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SELECCIÓN DE LA MUESTRA
HACEMOS UN ALTO EN LA HUELLA…
…para definir algunos conceptos importantes…
REPRESENTATIVIDAD
De dónde?
ORIGEN
Quienes?
CRITERIOS DE
INCLUSION/EXCLUSION
HOMOGENEIDAD
Cuántos?
TAMAÑO MUESTRAL
SENSIBILIDAD
|
Validez: Es el grado en que los resultados de una medición
corresponden al estado real del fenómeno.
|
Validez interna: Grado en que las diferencias observadas
entre los grupos pueden atribuirse solamente a la
intervención sometida a investigación.
|
Validez externa: Posibilidad de generalizar los resultados de
un estudio a su población de referencia o a otras poblaciones.
ERRORES ALEATORIOS
AFECTA VALIDEZ INTERNA/EXTERNA
AHORA SI, SIGAMOS ADELANTE…
ENTONCES, QUE HACEMOS CON LA
MUESTRA?
|
Y ACÁ ES DONDE EMPIEZA LA MAGIA…
Luego de seleccionar la muestra de individuos a
quienes finalmente aplicaremos las intervenciones
que se están comparando, debemos ASIGNAR a
algunos individuos a una de esas intervenciones y
a otros individuos a la otra, con el fin de poder
compararlas.
LA ASIGNACIÓN ALEATORIA
CÓMO SE REALIZA LA ASIGNACIÓN A UNO U OTRO
GRUPO EN LOS ESTUDIOS DE COHORTES?
Y EN LOS DE CASOS Y CONTROLES?
|
Es la única estrategia metodológica que diferencia a los ECC
de los estudios de cohortes y es la razón de ser del ECC.
|
Asigna a los individuos de la muestra a uno u otro grupo de
intervención de manera aleatoria (todos tienen la misma
probabilidad de formar p
p
parte de uno u otro g
grupo).
p )
|
PORQUE? En teoría, a través de esta estrategia, se forman
dos grupos que son iguales entre si en TODAS sus
características (conocidas o no), excepto la intervención a
que son sometidos.
|
Así, cualquier diferencia que exista entre los grupos
generados se deberá únicamente a la diferente intervención a
la que estuvieron expuestos.
3
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COMPONENTES DE LA RESPUESTA GLOBAL AL
TRATAMIENTO
LA PREGUNTA ES:
ES
EFECTO
FARMACO
Cómo hacer para aislar el efecto
farmacodinámico del resto de
los factores que afectan a la
respuesta terapéutica, y así
poder
d conocer en cuánto
á
EFECTO PLA CEBOcontribuye el medicamento RESPUESTA
a
modificar el curso de una GLOBA L
ABSOLUTO
patología?
RESPUESTA AL TRATA
AMIENTO
DINAMICO
EFECTO
INESPECIFICO
DEL MEDICAM
EFECTO
PLACEBO
INESPECIFICO
DEL MEDICO
REGRESION A
NO TRATAMIENTO
LA MEDIA
ENTONCES…
BRAZOS PARALELOS
UNA VEZ HECHO ESTO…
|
|
|
Resta exponer a cada uno de los grupos (el experimental y el
control) a la intervención que corresponda.
Posteriormente se los seguirá en el tiempo (el ECC es un
estudio longitudinal prospectivo, SIEMPRE) y se registrará la
aparición
i ió de
d cierto
i t evento
t (“variable
(“ i bl de
d respuesta”)
t ”) en uno y
otro grupos.
Si la frecuencia de aparición del evento es mayor en un grupo
que en el otro, y ambos grupos eran inicialmente IGUALES
entre si, podemos inferir con gran confianza que esa
diferencia es debida a la diferente intervención que ambos
grupos recibieron y no a otra causa.
ORIGEN
CRITERIOS DE INCLUSION Y EXCLUSION
TAMAÑO DE LA MUESTRA
ERRORES ALEATORIOS
VALIDEZ
SESGOS
P
O
B
L
A
C
I
O
N
ANALISIS DE RESULTADOS
PROTOCOLO
INTENCION DE TRATAR
SUBGRUPOS
SEGUIMIENTO
SESGOS
E
EVENTO
AA
M
ENMASCARAMIENTO
SESGOS
C
ABIERTO
SIMPLE CIEGO
DOBLE CIEGO
TRIPLE CIEGO
DOUBLE DUMMY
NO EVENTO
GRUPO
EXPERIMEN
TAL
A
B
GRUPO
CONTROL
C
D
MEDIDAS DE EFECTO
SIGNIFICACION ESTADISTICA
DIVULGACION
ECC PRAGMATICO Y
ECC EXPLICATIVO
CONSENTIMIENTO INFORMADO
PERDIDAS
ENTRECRUZAMIENTO
SESGOS
SESGOS
EL PLACEBO EN EL ECC
SESGOS
EL ENMASCARAMIENTO
|
SESGOS, SESGOS Y MAS SESGOS…
VOLVAMOS A LA TABLA DEL 2X2
El
enmascaramiento
es
una
herramienta
metodológica a través de la cual se mantiene
oculto el grupo al cual pertenecen los individuos de
experimentación.
|
Objetivo?
|
De acuerdo al grado de enmascaramiento los ECC
pueden ser abiertos, a simple, doble o triple ciego.
|
Siempre se puede enmascarar un estudio?
EVENTO
NO EVENTO
GRUPO
EXPERIMENTAL
A
B
GRUPO
CONTROL
C
D
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MEDIDAS DE ASOCIACIÓN O EFECTO (DE
EFICACIA TERAPÉUTICA EN ESTE CASO)
|
Le dan magnitud a la eficacia de una intervención.
Reducción del Riesgo Relativo (RRR)
Es el valor recíproco del RR, tomando como
referencia un RR de 1, es decir, la no diferencia de
riesgos.
|
Se calcula:
1 - RR
MEDIDAS DE ASOCIACIÓN O EFECTO (DE
EFICACIA TERAPÉUTICA EN ESTE CASO)
| Reducción Absoluta del Riesgo (RAR)
Es la diferencia entre el RA del grupo control y el grupo
expuesto.
Se calcula:
RA control – RA experimental
Numero Necesario a Tratar (NNT)
Es la cantidad de pacientes que es necesario tratar para
evitar un evento.
Se calcula:
1/RAR
|
QUICK MATHS…
MUERTOS
VIVOS
TOTAL
DROGA
350
974
1324
PLACEBO
TOTAL
404
754
921
1895
1325
2649
MUERTOS
VIVOS
TOTAL
DROGA
57
1268
1325
PLACEBO
TOTAL
72
129
1368
2636
1440
2765
RA placebo:
RA droga:
RR:
RRR:
RAR:
NNT:
RA placebo:
RA droga:
RR:
RRR:
RAR:
NNT:
QUICK MATHS…
MUERTOS
VIVOS
TOTAL
DROGA
350
974
1324
PLACEBO
TOTAL
404
754
921
1895
1325
2649
MUERTOS
VIVOS
TOTAL
DROGA
57
1268
1325
PLACEBO
TOTAL
72
129
1368
2636
1440
2765
RA placebo: 404/1325 = 0,30
RA droga: 350/1324 = 0,26
RR: 0,26/0,30 = 0,86
RRR: 1 – 0,86 = 0,14
RAR: 0,3 – 0,26 = 0,04
NNT: 1/0,04 = 25
RA placebo: 72/1440 = 0,05
RA droga: 57/1325 = 0,043
RR: 0,043/0,05 = 0,86
RRR: 1 – 0,86 = 0,14
RAR: 0,05 – 0,043 = 0,007
NNT: 1/0,007 = 142
DIJIMOS QUE…
|
|
LOS ERRORES ALEATORIOS Y LAS
MEDIDAS DE SIGNIFICACION
ESTADISTICA
|
|
LOS SESGOS
|
|
El muestreo aleatorio puede producir infinitas muestras
diferentes a partir de una misma población.
Los errores aleatorios se producen al tratar de conocer cierta
realidad de una población a través del estudio de una
muestra aleatoria.
L
Los
errores aleatorios
l t i
ti
tienen
t t probabilidad
tanta
b bilid d de
d producir
d i
resultados por encima o por debajo del valor real.
Las medidas de significación estadística intentan medir la
probabilidad de haber cometido un error aleatorio.
Los sesgos son errores sistemáticos (no aleatorios) ya que
desvían la verdad siempre hacia el mismo lado y que hay
muchos tipos de sesgos, no así de errores aleatorios.
Los sesgos son mas fáciles de detectar y controlar que los
errores aleatorios.
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ERRORES ALEATORIOS: ERROR TIPO I
ERROR TIPO I O SIGNIFICACIÓN ESTADÍSTICA
Consiste en afirmar que existen diferencias entre los dos grupos
de intervención, cuando éstas en realidad no existen.
A la probabilidad de cometer un error de tipo I se la denomina
alfa (α).
(α)
Dado que α = A > B o B > A
2α=p
La mayoría de los estudios se realizan previa fijación de una
probabilidad de error 2 α < 0,05.
(INTERVALOS DE CONFIANZA)
ERRORES ALEATORIOS: ERROR TIPO II
ERROR TIPO II: EL PODER ESTADÍSTICO
Consiste en afirmar que no existen diferencias entre los dos
grupos, cuando éstas en realidad sí existen.
La probabilidad de cometerlo se denomina beta (β) y el PODER
ESTADISTICO del estudio es la reciproca de β (1- β).
Generalmente se fija el poder estadístico del estudio en 0,8 o
0,9, correspondientes a valores de β de 0,2 o 0,1,
respectivamente.
(El poder estadístico de un estudio depende fundamentalmente
de la cantidad de individuos que participan en el estudio).
ERRORES ALEATORIOS
REALIDAD
CONCLUSION
OBTENIDA EN EL
ECC
A MEJOR QUE B
A NO MEJOR QUE B
A MEJOR QUE B
CORRECTO
ERROR DE TIPO 1
(RIESGO α)
A NO MEJOR QUE B
ERROR DE TIPO 2
(RIESGO β)
CORRECTO
LOS SESGOS
Son procesos en cualquier etapa de una inferencia que tiende a
producir resultados que se apartan sistemáticamente de los
valores verdaderos.
Hay tres tipos básicos:
1.
Sesgo de selección: Se produce cuando se comparan
grupos de pacientes que difieren en determinados factores
que afectan el resultado del estudio.
2.
Sesgo de medición: Se produce cuando los métodos de
medición son diferentes entre grupos de pacientes.
3.
Sesgo de confusión: Aparece cuando dos factores se
encuentran asociados y el efecto de uno es “confundido” o
distorsionado por el efecto del otro.
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RELACIÓN ENTRE EL ERROR ALEATORIO Y EL
SESGO
LO ESENCIAL ES INVISIBLE A LOS OJOS…
VALOR REAL
ERROR ALEATORIO
SESGO
MUCHAS GRACIAS
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