Distrofias musculares congénitas en el niño

miopatías
Distrofias musculares congénitas en el niño
Cristina Scavone-Mauro, Graciela Barros
Resumen. Las distrofias musculares congénitas (DMC) representan desde el punto de vista clínico y genético un grupo
heterogéneo de enfermedades dentro de la patología neuromuscular. Las formas más conocidas son: DMC por déficit
de merosina, DMC por déficit de colágeno VI, DMC relacionada con LMNA, DMC relacionada con selenoproteína (SEPN1)
y las DMC vinculadas a los alfa-distroglicanos. Se presentan con un amplio espectro de fenotipos clínicos. En su mayoría
son de herencia autosómica recesiva. Con mucha frecuencia las manifestaciones iniciales comienzan en la infancia o en el
período neonatal. Se sospechan clínicamente por la existencia de hipotonía y paresia y se caracterizan por la existencia de
un patrón distrófico en la biopsia muscular (sustitución de músculo por tejido fibroadiposo, con necrosis y regeneración
celular). Avances en la comprensión de la patogénesis molecular de las DMC han permitido profundizar en la clasificación
de los diferentes subtipos. El objetivo de esta revisión es comentar los avances de los últimos años en cuanto a la clasificación de las DMC en relación a la genética, las proteínas involucradas y su presentación clínica.
Palabras clave. Distrofia muscular congénita. Fenotipo. Genes. Genotipo. Proteínas.
Cátedra de Neuropediatría del
Instituto de Neurología; Facultad
de Medicina; Universidad de la
República (C. Scavone-Mauro).
Sección de Patología Neuromuscular;
Centro Hospitalario Pereira Rossell;
ASSE (G. Barros). Montevideo,
Uruguay.
Correspondencia:
Dra. Cristina Scavone Mauro.
Servicio de Neuropediatría.
Centro Hospitalario Pereira
Rossell. Bulevar Artigas, 1550.
11600 Montevideo (Uruguay).
E-mail:
[email protected]
Introducción
Las distrofias musculares congénitas (DMC) constituyen, clínica y genéticamente, un grupo heterogéneo de entidades dentro de la patología neuromuscular. Son enfermedades de herencia autosómica recesiva en su mayoría, de comienzo en la infancia o en el período neonatal, que se manifiestan
clínicamente por hipotonía y dificultades motrices,
y que se caracterizan por presentar un patrón distrófico en la biopsia muscular (sustitución de músculo por tejido fibroadiposo, con necrosis y regeneración celular).
Los avances en el conocimiento de estas patologías en los últimos años hacen que para su estudio
y diagnóstico se haga necesaria la colaboración de
diversas especialidades. En el momento actual, el
diagnóstico molecular resulta esencial para la correlación fenotipo-genotipo y para el asesoramiento genético a las familias, así como también la po­
sibilidad de integrar grupos de tratamiento experimental [1].
Hasta el descubrimiento de la merosina en 1994,
las DMC se dividían en dos grupos: las DMC sin
afectación del sistema nervioso central ni ocular y
las α-distroglicanopatías. A partir de la identificación
de la merosina pasan a clasificarse como DMC con
déficit de merosina y DMC sin déficit de merosina.
Las nuevas clasificaciones basadas en datos clínicos, genéticos y patológicos combinados permi-
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ten una mejor identificación de las DMC. La clasificación no permanece inalterable, sino que evoluciona en la medida en que aparecen nuevos genes
implicados [2]. En función de las proteínas que codifican, su localización y su función, reconocemos
tres grupos principales de DMC:
– Alteración de proteínas ligadas a la matriz extracelular. DMC por déficit primario de merosina, DMC tipo Ulrich por déficit de colágeno VI y
formas con mutaciones de los genes de la integrina α7 e integrina α9 [3].
– Proteínas vinculadas a los α-distroglicanos [4].
Síndrome de Walker-Warburg, síndrome múscu­
lo-ojo-cerebro, enfermedad de Fukuyama, distrofia muscular 1C (relacionada con FKRP) y distrofia
muscular 1D (relacionada con el gen LAR­GE).
Hay variantes con otros fenotipos.
– Otras formas de distrofia. Síndromes de la espina rígida (LMNA, FHL1) [5], formas con anomalías estructurales mitocondriales CHKB [6], DMC
con defecto de la dinamina 2 y DMC con defecto
en la teletonina.
Declaración de intereses:
Las autoras manifiestan la
inexistencia de conflictos de interés
en relación con este artículo.
Aceptado tras revisión externa:
28.05.13.
Cómo citar este artículo:
Scavone-Mauro C, Barros G.
Distrofias musculares congénitas
en el niño. Rev Neurol 2013;
57 (Supl 1): S47-52.
© 2013 Revista de Neurología
Ha existido una permanente preocupación de los
expertos en unificar criterios sobre estas enfermedades [7-9].
El objetivo de esta revisión es comentar los avances de los últimos años en cuanto a la clasificación
de las principales DMC en relación a la genética, las
proteínas identificadas y su presentación clínica.
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C. Scavone-Mauro, et al
DMC por déficit de merosina (LAMA2)
Es causada por la mutación del gen LAMA2, que
codifica la cadena α2 de la laminina [10,11]. Clínicamente, el déficit total de merosina se expresa cerca
del nacimiento con hipotonía, debilidad y en algunos casos contracturas distales [1]. Es habitual que
desde el punto de vista motor no se alcance la marcha liberada. La existencia de un trastorno de la alimentación lleva en la mayoría de los casos a retrasos
del crecimiento [12]. La afectación respiratoria está
presente en la primera década de la vida [13]. Se ha
demostrado afectación cardíaca, mediante paraclínica, en un bajo porcentaje de pacientes [14].
Los valores de creatinfosfocinasa (CPK) están elevados entre cuatro y cinco veces.
La biopsia muscular muestra un patrón distrófico y con técnicas inmunohistoquímicas se detecta
la ausencia de la merosina en las fibras.
Típicamente, la resonancia magnética (RM) de
cráneo muestra cambios difusos en la sustancia blanca, con indemnidad del cuerpo calloso, la cápsula
interna y el cerebelo [1]. No se traduce clínicamente, ya que el nivel intelectual es normal.
Existe una neuropatía periférica desmielinizante,
demostrada por los estudios electrofisiológicos [15].
El déficit parcial de proteína en el músculo por
mutaciones en LAMA2 se puede presentar clínicamente de forma variable. Con frecuencia se asocia a
fenotipos más leves, con inicio de los síntomas tardíamente o afectación de cintura de miembros,
contractura de codos y rigidez de columna, fenotipos que orientan a otras etiologías. También presentan CPK elevada y afectación de la sustancia
blanca encefálica [1]. En la biopsia muscular se detecta una disminución de la merosina, que debe diferenciarse de la reducción secundaria al déficit de
proteínas asociadas a los α-distroglicanos.
DMC por déficit de colágeno VI
El colágeno VI es un componente importante de la
matriz extracelular del músculo esquelético y está
involucrado en el mantenimiento estructural de dicha matriz, conectando los distintos componentes
de la membrana basal y la célula [16].
Las miopatías relacionadas con el colágeno VI están causadas por mutaciones en tres genes (COL6A1,
COL6A2 y COL6A3). Clínicamente representan un
espectro continuo que se extiende desde la DMC
de Ullrich a la miopatía de Bethlem [17,18]. Inicialmente estas patologías se describieron de forma separada y se diferenciaban por la gravedad de pre-
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sentación y el modo de herencia: la DMC de Ullrich, más grave y con herencia autosómica recesiva,
y la miopatía de Bethlem, con herencia autosómica
dominante y clínica menos grave.
Clínicamente se presentan desde el nacimiento
con hipotonía e hiperlaxitud distal asociada a contracturas proximales (rodillas, codos). Puede existir
cifoescoliosis o tortícolis congénita, calcáneo protuyente y luxación de caderas. Las contracturas
tienden a mejorar al inicio, para luego volver a progresar [1]. Desde el punto de vista motor, la mayoría de los pacientes adquiere la marcha y la mantiene
hasta finales de la primera década [19]. Acompañando la pérdida de la marcha existe una insuficiencia respiratoria nocturna que se instala progresivamente, aunque puede preceder a la pérdida motriz [1]. En la piel se describen características como
hiperqueratosis folicular y queloides cicatrizales
[17,18,20]. El nivel intelectual es normal.
La CPK está normal o levemente elevada.
La RM de músculos colabora con el diagnóstico,
existiendo varias publicaciones con el patrón orientador [21,22]. La observación descrita en 2012 con
la metodología de cuerpo entero (whole body), consiste en un patrón ‘atigrado’ de la mayoría de los
músculos [23].
La biopsia muscular puede mostrar desde cambios miopáticos a cambios distróficos. Existe déficit
de colágeno VI, pero a veces se requiere doble tinción con otro marcador de membrana basal para
ponerlo en evidencia [1]. El cultivo de fibroblastos
de piel, para teñir colágeno VI, ha demostrado tener gran sensibilidad [24]. El diagnóstico debe confirmarse genéticamente.
α-distroglicanopatías
Es un grupo de patologías heredadas de forma au­
tosómica recesiva que se asocia con reducción de
la glicosilación de α-distroglicanos, sobre todo la Oglicosilación [25], y e detecta en la biopsia muscular.
La mayoría de los genes implicados en estas patologías afectan la glicosilación de los α-distrogli­
canos, por lo que algunos autores plantean el término ‘distroglicanopatías secundarias’ [4].
En aproximadamente el 50% de los casos se ha
detectado el gen responsable. Los genes que se han
identificado son: POMT1 (OMIM 607423), POMT2
(OMIM 607439), POMGnT1 (OMIM 606822),
FKTN (OMIM 607440), FKRP (OMIM 606596),
LARGE (OMIM 603590), DPM3 (OMIM 65951),
DPM2 –que se presenta como un trastorno congénito de la glicosilación y DMC (retraso profundo,
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Miopatías
epilepsia intratable, microcefalia progresiva, hipotonía grave y CPK elevada) [26]– y DOLK (OMIM
61746), que se presenta con cardiopatía grave y reducción de α-distroglicanos [27].
En un reciente estudio colaborativo se identificó
un nuevo gen, ISPD, al cual se asocia un amplio espectro fenotípico [28]. Otro de los genes recientemente identificados que se ha relacionado con distroglicanopatía es β3GNT2 (se presenta con afectación muscular y encefálica) [29]. También se ha determinado la existencia de distroglicanopatía primaria (DAG1) con afectación muscular tipo cintura
de miembros (LGMD) y afectación cognitiva [30].
Clínicamente, existe un amplio espectro que se
extiende desde las formas más graves de DMC (síndrome de Walker-Warburg, enfermedad músculoojo-cerebro, DMC de Fukuyama), con importante
afectación muscular, cerebral y ocular, hasta fenotipos leves de inicio en el adulto (LGMD) [28].
Como un mismo fenotipo puede relacionarse con
mutaciones en varios genes (p. ej., el síndrome de
Walker-Warburg), diversas mutaciones en un mismo gen pueden asociarse a diferentes fenotipos (p.
ej., FKRP) [31,32]. Varios estudios han intentado
relacionar genotipo y fenotipo [33].
Clasificación fenotípica [34]
Los primeros cinco subtipos citados son de presentación congénita:
– Síndrome Walker-Warburg. Inicio prenatal o al
nacimiento. Se presentan anormalidades estructurales graves, agiria, lisencefalia, hidrocefalia,
afectación cerebelosa y ausencia total o parcial
del cuerpo calloso. También afectación ocular,
como cataratas congénitas o microftalmia, y una
grave afectación motora.
– Síndrome músculo-ojo-cerebro. Pacientes con DMC
y defectos estructurales encefálicos, aunque menos graves que los del síndrome de Wal­ker-War­
burg. Puede observarse paquigiria selectivamente frontoparietal, polimicrogiria, hipoplasia cerebelosa, displasia cerebelosa y aplanamiento del
tronco encefálico. La afectación ocular está presente: glaucoma, miopía, atrofia retiniana y cataratas.
– DMC con afectación cerebelosa. DMC con retraso mental y alteraciones estructurales en el cerebelo (quistes, hipoplasia o displasia). La presencia
de quistes en ausencia de lesiones supratentoriales orienta a pensar en FKRT o POMGnT1 [35].
– DMC con retraso mental. DMC con retraso mental y sin anormalidades estructurales encefálicas.
Puede existir microcefalia o alteraciones menores en la sustancia blanca.
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– DMC sin retraso mental. DMC sin afectación cognitiva.
– LGMD con retraso mental. Sin anormalidades estructurales del encéfalo.
– LGMD sin retraso mental.
DMC relacionadas con SEPN1
Son enfermedades musculares producidas por mutaciones recesivas del gen SEPN1. La selenoproteína se ha relacionado con la protección celular contra el estrés oxidativo [36] y experimentalmente se
ha observado interacción con el receptor de rianodina (RYR1) [37].
El fenotipo es claramente orientador, al presentarse debilidad axial en cuello y tronco, en relación
a la fuerza de miembros. En la etapa de lactante se
observa un retraso en el control cefálico, llevando a
un head lag o dropped head. Frecuentemente los
afectados presentan voz nasal y paresia facial. En la
evolución, la debilidad axial de tronco progresa a
escoliosis y espina rígida, con grave trastorno respiratorio por afectación del diafragma, aunque se
mantiene la deambulación. Dada esta característica, resulta aconsejable realizar controles precoces
de polisomnograf ía. Puede presentarse cierta hiperlaxitud de manos y muñecas. No es frecuente la
presencia de contracturas, salvo de columna, y su
existencia sugiere diagnósticos diferenciales en algunos casos (distrofia muscular de Emery-Dreifuss,
FLH, Pompe, colagenopatías y RYR1). Se describen
casos con resistencia a la insulina [38].
Desde el punto de vista anatomopatológico existe un espectro morfológico heterogéneo:
– Patrón inespecífico en pacientes portadores de
distrofia muscular por espina rígida tipo 1) [39].
– Enfermedad ‘multiminicore’, forma clásica [40].
– Miopatía relacionada con la desmina con inclusión de cuerpos de Mallory-like [41].
– Miopatía congénita por desproporción del tipo
de fibra [38].
La RM de músculos en la zona de los muslos muestra una afectación selectiva del sartorio, músculo
clave para el diagnóstico diferencial en etapas tempranas de miopatías con espina rígida [23].
DMC relacionada con LMNA
Las mutaciones en el gen de la lamina A y C se relacionan con un amplio espectro fenotípico, dentro
de los cuales se encuentran patologías como la dis-
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C. Scavone-Mauro, et al
trofia muscular de Emery-Dreifuss y la LGMD tipo
1B. Se ha descrito también la presentación de DMC
de inicio temprano [42].
Clínicamente se observa en los primeros meses
de vida una debilidad axial, sobre todo en los músculos del cuello (dropped head), y también distal,
en los miembros. Las contracturas son precoces a
nivel axial, llevando a una espina rígida. En la evolución se presentan retracciones aquileanas, de rodillas, caderas, codos y flexores de los dedos. Se
puede adquirir la marcha y perderla rápidamente.
El trastorno respiratorio es precoz. Resulta característica la afectación cardíaca y puede presentarse
como bloqueos o taquiarritmias, lo que hace necesaria la colocación de un cardiodesfibrilador.
La biopsia muscular no es concluyente, presentando un patrón miopático o distrófico, fibras anguladas y, en algunos casos, se describen infiltrados
inflamatorios. El Western blot para la lamina resulta
normal.
La RM de músculo puede colaborar en la orientación diagnóstica [23].
Consideraciones generales
respecto al abordaje terapéutico
Si bien no es el objetivo de esta revisión, creemos
necesario destacar que en los últimos años se ha
hecho especial hincapié en la necesidad de la participación de un equipo interdisciplinario para el tratamiento de los pacientes con DMC [43].
Realizado el diagnóstico clínico y un diagnóstico
probable de DMC mediante la biopsia muscular, se
tratará de identificar el gen o proteína responsable
de la enfermedad a efectos de planificar el abordaje
terapéutico. No siempre es posible obtener el diagnóstico mediante el estudio genético porque no se
conocen aún todos los genes causales, pero es necesario comenzar el tratamiento lo más precozmente
posible. Debemos tener en cuenta que no todas las
personas con DMC necesitan el mismo tipo de cuidados, en el mismo momento. Cada paciente es
único y como tal se le debe tratar [43].
Se deberá establecer un plan de tratamiento y
seguimiento a cargo del equipo interdisciplinario.
Conviene que encabece este equipo un profesional
con formación en enfermedades neuromusculares,
a los efectos de coordinar a los especialistas que se
requieran para cada caso. Por ejemplo, es necesario
contar con neuropediatras, neumólogos, médicos
rehabilitadores, fisioterapeutas, cardiólogos, ortopedistas, gastroenterólogos, fonoaudiólogos, oftalmólogos, psicólogos, odontólogos...
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Es importante la prevención de las infecciones
respiratorias mediante las vacunaciones (gripe, neumococo) y el control de la función respiratoria.
Retracciones articulares, escoliosis, deformidad
de los pies y subluxación de caderas son algunos de
los problemas ortopédicos que con frecuencia se
presentan en las DMC. Es necesario realizar controles cardiológicos y contar con una nutrición adecuada para evitar la obesidad o la desnutrición. La
interacción entre psicólogo, médico y familia es
muy importante, así como la relación directa con
un grupo de cuidados paliativos.
Existe interés en establecer el registro de los pacientes con DMC para conocer mejor la frecuencia
de las diferentes formas, la historia natural de éstas
y la aparición de complicaciones o nuevas anomalías no conocidas hasta ahora. En 2007 se creó el
Treat-NMD (www.treat-nmd.eu), red europea que
favorece la investigación de las enfermedades musculares para que los avances lleguen rápidamente a
los pacientes, y en 2009 se constituyó el CMDIR
(www.cmdir.org), registro internacional de distrofias musculares congénitas, a través del cual se contacta con los afectados anualmente.
Conclusiones
– Las DMC representan un grupo heterogéneo dentro de la patología neuromuscular y requieren un
estudio genético para realizar un diagnóstico preciso con correlación genotipo-fenotipo.
– En los últimos años se han identificado más de
15 nuevos genes que han permitido reconocer
diferentes subtipos.
– A pesar de no disponer del estudio genético en
todos los casos, es necesario realizar un abordaje
terapéutico precoz e interdisciplinario para el tratamiento y seguimiento de los niños con DMC.
– A efectos de mejorar el diagnóstico fenotipo-genotipo resulta fundamental la existencia de registros actualizados de DMC.
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C. Scavone-Mauro, et al
Congenital muscular dystrophies in children
Summary. From the clinical and genetic point of view, congenital muscular dystrophies (CMD) are a heterogenic group
of diseases within neuromuscular pathologies. The best known forms are: merosin deficiency CMD, collagen VI deficiency
CMD, LMNA-related CMD, selenoprotein-related CMD (SEPN1) and alpha-dystroglycan-related CMD. They present with
a broad spectrum of clinical phenotypes. Most of them are transmitted by recessive autosomal inheritance. The initial
manifestations very often begin in infancy or in the neonatal period. There are clinical suspicions of the existence of
hypotonia and paresis, and they are characterised by a dystrophic pattern in the muscular biopsy (muscle replaced by
fibroadipose tissue, with necrosis and cell regeneration). Advances in the understanding of the molecular pathogenesis of
CMD have made it possible to make further progress in the classification of the different subtypes. The aim of this review is
to comment on the advances made in recent years as regards the classification of CMD in terms of genetics, the proteins
involved and their clinical presentation.
Key words. Congenital muscular dystrophy. Genes. Genotype. Phenotype. Proteins.
S52
www.neurologia.com Rev Neurol 2013; 57 (Supl 1): S47-S52