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Evaluamos el perfil cinético de
tus compuestos
La información cinética aumenta las posibilidades de conseguir
eficacia clínica
La cinética de unión de los fármacos a su diana, y en particular el tiempo de residencia, juegan un papel crítico
en la eficacia clínica de los fármacos. En la mayoría de los casos un tiempo de residencia prolongado entre el
fármaco y su diana da lugar a una respuesta farmacodinámica duradera, incluso cuando las concentraciones
sistémicas del fármaco han sido reducidas significativamente debido a su eliminación del organismo. Por lo tanto,
un tiempo de residencia largo puede aumentar la duración de la eficacia clínica del fármaco y disminuir
notablemente las posibles toxicidades mediadas por la interacción inespecífica del fármaco. Además, un
fármaco capaz de disociarse lentamente de su diana puede ser administrado con menor frecuencia que un
fármaco que se disocia rápidamente.1-4
Respecto a los fármacos que actúan frente a las
proteínas quinasa, existen múltiples publicaciones
que demuestran la importancia del tiempo de
residencia en la eficacia de estos compuestos in vivo.
El prolongado tiempo de residencia del inhibidor
comercial de EGFR lapatinib parece ser la causa de
las diferencias clínicas con fármacos similares, como
son erlotinib y gefitinib. Otro ejemplo son dos
inhibidores irreversibles que están actualmente en
ensayos clínicos, neratinib y afatinib. Estos
compuestos han mostrado actividad frente al doble
mutante de EGFR T790M/L858R EGFR, el cual apenas
es inhibido por fármacos reversibles 5.
Ficha técnica
El uso de la información cinética durante los
procesos de optimización de nuevos fármacos
permite no solo mejorar la eficacia clínica de los
fármacos sino que además impulsa la diversidad
química de las series facilitando la propiedad
industrial.
Enzymlogic caracteriza el perfil cinético de la
interacción de tus fármacos con la quinasa que
elijas. Utilizamos tecnología LanthaScreen® kinase
binding y metodología propia para determinar
información cinética de forma rápida y precisa.
El estudio de la relación entre estructura y cinética (SKR) fomenta el
descubrimiento de fármacos innovadores
Compuestos con la misma afinidad por una
determinada diana pueden tener perfiles cinéticos
muy distintos que den lugar a diferentes respuestas
clínicas. Este fenómeno es ejemplificado con
inhibidores de CDK8/Cyclin C.
Staurosporina, Flavopiridol y Sorafenib son inhibidores
conocidos de CDK8. Los valores observados de
afinidad cinética de estos compuestos están en
concordancia con los datos publicados de afinidad
en el equilibrio6. Sorafenib es un fármaco oncológico
comercializado capaz de interaccionar de manera
prolongada con la conformación inactiva de varias
quinasas7. Como esperábamos, Sorafenib muestra
un tiempo de residencia prolongado en su
interacción con CDK8 (Tabla 1).
Tabla 1. Inhibición de CDK8/Cyclin C por los compuestos de
referencia
Referencias
Ki
(nM)
kon
koff
(M-1s-1)
(s-1)
Tiempo de
residencia (min)
Sorafenib
30
1.0x10
Flavopiridol
5.3
2.2x105
1.2x10-3
15
Staurosporina
3.4
5
-4
28
1.8x10
4
3.1x10
6.1x10
-4
55
El perfil cinético obtenido revela que los cambios
estructurales en una misma serie química pueden
tener un gran efecto sobre las constantes de
cinéticas
mientras
la
afinidad
permanece
prácticamente invariable (Figura 1.B). Los valores de
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afinidad del compuesto 1 al compuesto 8 muestran
una pequeña variación de 5 puntos mientras que las
constantes de asociación y disociación varían 57 y
15 veces respectivamente (Tabla 2). Estos resultados
muestran que medir la afinidad sin suplementación
cinética puede enmascarar el verdadero impacto
de una modificación estructural.
Una detallada evaluación de las estructuras de los
compuestos y sus parámetros cinéticos potencia la
optimización de los fármacos. La tabla 2 muestra
cómo el compuesto 9 es 11 veces más potente que
el compuesto 8 debido a que su constante de
disociación es menor. Por el contrario, el compuesto
9 es 56 veces más potente que el compuesto 1
gracias a su mayor velocidad de asociación.
Tabla 2. Inhibición de CDK8/Cyclin C por nueve
compuestos de la misma serie química
Ki
(nM)
kon
koff
(M-1s-1)
(s-1)
compuesto 1
45
2.1x104
9.6x10-4
compuesto 2
40
9.7x10
4
compuesto 3
39
compuesto 4
Serie
Tiempo de
residencia (min)
17
-3
4
3.5x105
1.4x10-2
1
33
9.6x104
3.2x10-3
5
compuesto 5
22
3.1x10
-3
2
compuesto 6
17
2.2x105
3.7x10-3
5
compuesto 7
12
4.9x105
5.9x10-3
3
compuesto 8
9
1.2x10
compuesto 9
0.8
1.8x106
5
6
3.9x10
6.9x10
1.0x10
-2
1.4x10-3
2
12
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Referencias
1. Copeland RA, Pompliano DL, Meek TD. (2006) Drug-target residence time and its implications for lead
optimization. Nat Rev Drug Discov 5(9):730-739
2. Lou H, Tongue PJ. (2010) Drug-target residence time: critical information for lead optimization. Curr Opin
Chem Biol 14(4):467-74
3. Yoshiko et al. (2013) Anti-angiogenic and anti-tumor effects of TAK-593, a potent and selective inhibitor of
vascular endothelial growth factor and platelet-derived growth factor receptor tyrosine kinase. Cancer
Sci, 104(4):486-94
4. Meizhong J et al. (2013) Discovery of Novel Insulin-Like Growth Factor-1 Receptor Inhibitors with Unique
Time-Dependent Binding Kinetics. ACS Med Chem Lett (web).
5. Hoelder S et al. (2012) Discovery of small molecule cancer drugs: Successes, challenges and opportunities.
Mol Oncol 6(2): 155–176.
6. Lebakken CS et al. (2009) Development and Applications of a Broad-Coverage, TR-FRET-Based Kinase
Binding Assay Platform. J Biomol Screen 14: 924.
7. Namboodiri HV et al. (2010) Analysis of Imatinib and Sorafenib Binding to p38α Compared with c-Abl and
b-Raf Provides Structural Insights for Understanding the Selectivity of Inhibitors Targeting the DFG-out Form
of Protein Kinases. Biochemistry 49 (17): 3611–3618
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