Drotrecogina alfa activada

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Actualidad científica
Medicamentos de vanguardia
MARIÁN CARRETERO COLOMER
VOCAL DEL COF DE BARCELONA.
Drotrecogina alfa activada
Reducción de la mortalidad en pacientes con sepsis grave
Drotrecogina alfa es la proteína C activada humana recombinante aprobada
para el tratamiento de pacientes adultos
con sepsis grave con fallo multiorgánico
cuando se añade a los mejores cuidados
estándar. En un ensayo clínico en fase III
en el que pacientes con sepsis grave fueron aleatorizados para recibir drotrecogina alfa activada o placebo, drotrecogina
alfa activada mostró reducir la mortalidad por cualquier causa a los 28 días en
un 19,4% con relación a placebo.
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H
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O
N
H
O
*Posiciones de glicosilación
a sepsis se asocia a una tasa de mortalidad elevada (30-50%). La prevalencia en países occidentales observada en las cuatro últimas décadas se
ha multiplicado por diez.
La sepsis grave se caracteriza por un estado de coagulación desinhibida,
inflamación y alteración de la fibrinólisis que suele causar la muerte por fallo orgánico progresivo. En respuesta a una infección, los monocitos liberan
mediadores proinflamatorios, entre otros, interleucina-1 y el factor alfa de
necrosis tumoral. Estas citocinas proinflamatorias dañan el revestimiento endotelial de los vasos sanguíneos y motivan la expresión de factor tisular y la
activación de la vía extrínseca de la coagulación. El resultado es que la
trombina activa la conversión del fibrinógeno en fibrina, que se deposita en
los pequeños vasos y que conduce a la disfunción orgánica.
La sepsis se asocia a niveles de proteína C muy bajos, lo que hace que no
se produzcan cantidades suficientes de su forma activada y, como resultado,
sobreviene un desequilibrio de los mediadores de la inflamación y de los
factores de coagulación que deriva en fallo multiorgánico y en la muerte.
La vía anticoagulante de la proteína C actúa como principal regulador
de la hemostasia. En la sepsis grave, el cimógeno proteína C se activa por
el complejo de trombina-trombomodulina, con el objetivo de restablecer
el desequilibrio entre los sistemas hemostáticos. La proteína C endógena
activada posee una vida media corta y la reserva de proteína C circulante
se agota enseguida en la sepsis grave. Como los enfermos sépticos consumen proteína C, el estado de hipercoagulación se halla desinhibido y
puede ocasionar trombosis microvascular, fallo multiorgánico y la muerte.
Existen muchos estudios publicados que demuestran que los niveles bajos
de proteína C son predictores de mortalidad en los enfermos con sepsis
grave.
L
126
O F F A R M
Mecanismo de acción
La proteína C (PC) es una proteína
de serina endógena sintetizada en el
hígado como cimógeno, y que tiene un papel importante en la regulación de la hemostasia. La proteína
C es convertida a su forma activa,
proteína C activada (PCA) por el
complejo formado por la trombina
con una proteína de la superficie de
las células endoteliales: la trombomodulina. La regulación de la hemostasia atribuida a la PCA es la
derivada de su actividad antitrombótica y profibrinolítica. La actividad funcional antitrombótica es
consecuencia de su capacidad de
inactivación selectiva de los factores
Va y VIIIa, bloqueando de esta forma la generación de trombina. Su
efecto profibrinolítico tiene lugar
por neutralización del inhibidor
circulante del activador del plasminógeno tipo I (PAL-1) mediante la
formación de un complejo de la
PCA con el PAL-1. La formación
VOL 23 NÚM 6 JUNIO 2004
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de este complejo, aunque inactiva la
PCA, protege de su inactivación al
activador del plasminógeno tisular
que promueve la conversión de
plasminógeno en plasmina, facilitando así la fibrinólisis endógena.
Además, al inhibir la generación
de trombina, la PCA también tiene
un efecto profibrinolítico indirecto
al evitar la formación del inhibidor
de la fibrinólisis activado por
trombina.
Las alteraciones hemostáticas
evidenciadas por aumento en los
indicadores derivados de la generación de trombina y de la conversión de fibrinógeno en fibrina o
por disminuciones del recuento
plaquetario por debajo de los límites normales son extremadamente
frecuentes en la sepsis grave. La
disfunción del sistema de la proteína C parece tener especial relevancia en las alteraciones de la coagulación que tienen lugar en la sepsis, siendo la deficiencia de PC un
hallazgo frecuente en los pacientes
con sepsis grave, que ocurre con
independencia del microorganismo
infeccioso causante, aparece con
anterioridad a la aparición de evidencias clínicas de sepsis o shock
ESPECIALIDADES FARMACÉUTICAS COMERCIALIZADAS EN ESPAÑA
Nombre comercial
Laboratorio
CN
Presentación
Xigris
Lilly
819169
20 mg en 1 vial de solución perfusión
Xigris
Lilly
819151
5 mg en 1 vial de solución perfusión
séptico, y parece guardar una relación estrecha con la evolución de
los pacientes, pues se ha comunicado una relación inversa entre los
niveles de PC y la presencia de
shock y mortalidad.
La PC derivada del plasma, el cimógeno, ha sido utilizada como
tratamiento de sustitución o de reemplazo de la PC endógena en series de pacientes con púrpura fulminante como complicación de
sepsis meningocócica, con resultados que sugieren que la administración de PC podría revertir la coagulopatía y mejorar la disfunción
orgánica. La PC tiene que ser convertida a su forma activa una vez
administrada; para ello, es necesario
que los pacientes con sepsis graves
mantengan la integridad de la vasculatura y de la funcionalidad de
células endoteliales necesarias para
la conversión de PC en PCA.
Farmacocinética
Drotrecogina alfa activada se administra exclusivamente por perfusión
intravenosa.
Drotrecogina alfa activada y la
proteína C activada humana endógena son inactivadas en plasma por
inhibidores endógenos de la proteasa aunque el mecanismo por el que
se aclaran del plasma es desconocido. Las concentraciones plasmáticas
de proteína C activada endógena en
individuos sanos y pacientes con
sepsis grave están normalmente por
debajo de los límites de detección y
no influyen significativamente en las
propiedades farmacocinéticas de la
drotrecogina alfa activada.
En individuos sanos, más del 90%
de las condiciones del estado de
equilibrio se alcanzan en las 2 horas
siguientes al comienzo de la perfu-
Cascada de episodios en la sepsis
Inflamación
Mediadores
proinflamatorios
Proteína C
activada
Mediadores
antiinflamatorios
T
TM
Proteína C
Proteína C
activada
Infección
T
TF
TM
PAL-1
t-PA
TAFI
Inhibe
Estimula
Activa
Trombina
Factortisular
Trombomodulina
Inhibidor 1 del activador del plasminógeno
Activador del plasminógeno tisular
Inhibidor de la fibrinólisis actrivado portrombina
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Coagulación
Daño
endotelial
TF
PAI-1
TAFI
t-PA
Fibrinólisis
O F F A R M
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Propiedades varias de la proteína C activada en la sepsis
Endotelio
C
c
as
ad
a de
c o a g ula ci ó
IL-6
Factor tisular
IL-1
Proteína C
activada
n
Factor VIIIa
Inactivación
Factor Va
Inhibición
Factor tisular
Respuesta
inflamatoria
a la infección
O F F A R M
Fibrinólisis
eliminada
Trombina
TAFI
IL-6
Neutrófilo
IL-1
TNF-α
Fibrina
Límites
Respuesta
trombótica
a la infección
sión intravenosa continua. El descenso en plasma de las concentraciones del fármaco es bifásico y se
compone de una fase rápida inicial
y una segunda fase más lenta. La
corta vida media de 13 minutos representa aproximadamente el 80%
del área bajo la curva de la concentración de plasma y es responsable
de la rápida acumulación inicial de
las concentraciones de drotrecogina
alfa activada plasmáticas hacia el estado de equilibrio.
La farmacocinética de drotrecogina alfa activada se caracterizó por
alcanzar una concentración plasmática de estado de equilibrio en las 2
horas siguientes al comienzo de la
perfusión. En la mayoría de los pacientes, las determinaciones de proteína C activada estaban por debajo
del límite de detección, más allá de
las 2 horas siguientes a la finalización de la perfusión, siguiendo la
rápida eliminación de la drotrecogina alfa activada de la circulación sistémica. El aclarado plasmático de la
drotrecogina alfa activada fue aproximadamente de 41,8 l/hora en pacientes con sepsis, en comparación
con 28,1 l/hora en personas sanas.
128
PAI-1
Inactivación
Proteína C
activada
TNF-α
Infección/
endotoxina Monocito
bacteriana,
Inhibición
viral,
fúngica o
Proteína C
parasitaria
activada
Proteína C
activada
Fibrina
Proteína C
activada
Respuesta
fibrinolítica
a la infección
Reacciones adversas
Drotrecogina alfa activada tiene la
capacidad de aumentar el riesgo
de sangrado. El porcentaje de pacientes que experimentaron al
menos un episodio de sangrado en
el ensayo clínico en fase III, en el
que participaron 850 pacientes
tratados con drotrecogina alfa activada y 840 pacientes tratados con
placebo, fue del 24,9% para los
tratados con drotrecogina alfa y
del 17,7% para los tratados con
placebo. En ambos grupos de tratamiento, la mayor parte de los
episodios de sangrado correspondieron a equimosis o sangrado del
tracto gastrointestinal.
En el ensayo clínico en fase III se
produjeron episodios graves de sangrado en el 3,5% de los pacientes
tratados con drotrecogina alfa y en
el 2% de los pacientes tratados con
placebo.
En ensayos clínicos abiertos, la
incidencia de todos los acontecimientos de sangrado fue del 6,6%.
Por su parte, en los estudios en fase I se comunicaron aconteci-
mientos adversos con una frecuencia aproximada del 5%, que consistieron en dolor de cabeza
(30,9%), equimosis (23%) y dolor
(5,8%).
En pacientes con sepsis grave, la
formación de anticuerpos antiproteína C activada fue poco frecuente
tras un ciclo único de tratamiento.
Estos anticuerpos no fueron capaces
de neutralizar el efectos de la proteína C activada, pero no puede ser
excluida del todo la posibilidad de
reacciones alérgicas a componentes
del preparado en ciertos pacientes.
En caso de reacciones anafilácticas o
alérgicas, debe suspenderse inmediatamente el tratamiento e instaurar una terapia adecuada. También
debe observarse precaución si se readministra drotrecogina alfa activada
a los pacientes, ya que puede haber
tenido lugar la formación de anticuerpos antiproteína C activada incluso tras administrarla en repetidas
ocasiones.
Conclusión
Drotrecogina alfa activada está indicada en el tratamiento de sepsis grave en pacientes adultos con fallo
multiorgánico cuando se añade a los
mejores cuidados estándar.
Las alternativas terapéuticas para
la sepsis grave son: moduladores
bacterianos, anticitocinas, antiinflamatorios, inhibidores del óxido
nítrico, antitrombina III y heparina. Ninguno de ellos redujo de
forma estadísticamente significativa la mortalidad a los 28 días. Por
el contrario, la drotrecogina alfa
activada ha mostrado reducir significativamente la mortalidad con
un perfil de seguridad aceptable.
En el estudio PROWESS (ensayo
clínico en fase III), en el que pacientes con sepsis grave fueron
aleatorizados para recibir drotrecogina alfa activada o placebo, la
primera mostró reducir la mortalidad por cualquier causa a los 28
días, en un 19,4% con relación a
placebo. ■
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