COMUNICACIÓN BREVE Uso de rifabutina en casos de toxicidad a

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COMUNICACIÓN BREVE
Uso de rifabutina en casos de toxicidad a rifampicina
B. Moreno Gonzáleza, A. Rodríguez Blancoa, R. Rodríguez Barrientosa, J. L. Vidal Pérezb,
y A. Noguerado Asensiob
a
Medicina Familiar y Salud Comunitaria Área 5. Madrid. b Servicio de Medicina Interna V. Hospital Cantoblanco-HGUGM. Madrid.
La rifampicina es un fármaco esencial en el
tratamiento actual de la tuberculosis. En algunas
ocasiones no se puede utilizar por efectos
adversos graves. La rifabutina es un fármaco
de la misma familia, con una actividad similar
y efectos adversos diferentes. En este estudio
se describen los resultados beneficiosos de la
sustitución de rifampicina por rifabutina en
pacientes con toxicidad intensa.
Use of rifabutin in cases of toxicity to rifampicin
PALABRAS CLAVE: tuberculosis, rifampicina, rifabutina,
efectos adversos.
KEY WORDS: tuberculosis, rifampicin, rifabutin, adverse
effects.
Rifampicin is an essential drug in the present
treatment of tuberculosis. On some occasions,
it cannot be used due to severe adverse effects.
Rifabutin is a drug of the same family, with a
similar activity and difference adverse effects.
This study describes the beneficial results of
the substitution of rifampicin with rifabutin in
patients with severe toxicity.
Moreno González B, Rodríguez Blanco A, Rodríguez Barrientos R,
Vidal Pérez JL, Noguerado Asensio A. Uso de rifabutina en casos
de toxicidad a rifampicina. Rev Clin Esp 2005;205(9):430-2.
Introducción
La tuberculosis todavía figura entre las más frecuentes
causas de morbilidad en el mundo y con una mortalidad de 3 millones de personas al año 1. Los factores
más importantes que contribuyen al resurgimiento de
la tuberculosis son la infección por virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), la pobreza, el hacinamiento y la inmigración 2.
La rifampicina es un fármaco de primera línea en el
esquema terapéutico de esta enfermedad, pero no se
puede utilizar en los casos de resistencia, pacientes
con VIH en tratamiento con inhibidores de las proteasas o por la aparición de efectos adversos graves.
Los principales efectos secundarios por este fármaco
son: fiebre, rash, síndrome flu-like, insuficiencia renal
aguda, anemia hemolítica y trombocitopenia 3.
La rifabutina es un derivado de la rifampicina S, anteriormente conocido como ansamicina LM427 1,4,
con actividad frente a varias especies de micobacterias (M. avium complex, M. tuberculosis y M. leprae) 5. La concentración mínima inhibitoria (CMI) de la
rifabutina es menor que la de la rifampicina frente a
M. tuberculosis (CMI rifabutina de 0,06 mg/l, CMI rifampicina de 0,25 mg/l) 4,5. Además, la rifabutina presenta de 3 a 5 veces mayor potencial de penetración
intracelular 5, persistiendo su actividad contra los bacilos tuberculosos un tiempo tras la suspensión del fármaco 4. En algunos estudios se ha observado que con
Correspondencia: B. Moreno González.
C./ Isla de Java, s/n.
C. Salud Fuencarral.
Correo electrónico: [email protected]
Aceptado para su publicación el 21 de enero de 2004.
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rifabutina se disminuye el tiempo de negativización de
los esputos frente a la rifampicina 2,5. A la dosis de
150 ó 300 mg/día es un fármaco bien tolerado y eficaz en el tratamiento de la tuberculosis, en casos de
multirresistencias y en pacientes VIH en tratamiento
con inhibidores de proteasas. Los efectos adversos
más frecuentes son uveítis, depósitos corneales, neutropenia, artralgias, rash cutáneo y más raramente
ageusia e hiperbilirrubinemia. Estos efectos adversos están claramente relacionados con altas dosis de rifabutina
(> 600 mg/día) y con dosis menores en asociación con
inhibidores de la CYP3A3,6. Existen pocas descripciones
de su utilidad en casos de toxicidad por rifampicina 7.
En este estudio se exponen los resultados de la administración de rifabutina en pacientes con toxicidad intensa a rifampicina.
Material y métodos
Desde septiembre de 1997 hasta octubre de 2002 ingresaron en la Unidad de Aislamiento de Medicina Interna V del
Hospital de Cantoblanco-HGUGM 475 pacientes con tuberculosis o sospecha de padecerla. Se ha revisado retrospectivamente la utilización de rifabutina. Se administró rifabutina a 15 pacientes, en 4 de ellos el motivo fue porque
estaban realizando tratamiento con antirretrovirales y en los
11 restantes por toxicidad a rifampicina. Se definió toxicidad hepática siguiendo los criterios de la Organización Mundial de la Salud (OMS) 8 que considera grado I de hepatotoxicidad a un nivel de aminotransferasa de alanina (ALT)
entre 51 y 125 U/l o entre 1,25 y 2,5 veces su nivel normal, grado II si ALT está entre 126 y 250 U/l o 2,6-5 su nivel normal, grado III si ALT se encuentra entre 251 y 500 U/l
o de 5,1 a 10 veces su nivel normal y grado IV si ALT es
mayor a 500 U/l o está por encima de 10 veces su nivel
Rev Clin Esp. 2005;205(9):430-2
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MORENO GONZÁLEZ B, ET AL. USO DE RIFABUTINA EN CASOS DE TOXICIDAD A RIFAMPICINA
normal o bien si está por encima de 250 U/l junto con síntomas; insuficiencia renal con creatinina > 2 mg/dl o reacciones de hipersensibilidad mayores tipo rash o angioedema. No se incluyó la presencia de fiebre aislada.
Previamente a la utilización de rifabutina se propuso a los
pacientes la realización de una prueba de provocación o de
sensibilización a rifampicina según recomendaciones de la
British Thoracic Society (BTS) 9. La dosis de rifabutina fue
de 300 mg/día. En todos los casos se reintrodujeron previamente los otros fármacos, isoniacida y pirazinamida.
Se consideró curación o tratamiento completo siguiendo la
definición de la OMS a aquellos pacientes con baciloscopia
o cultivo positivo, que tras finalizar el tratamiento se negativizan posteriormente.
Resultados
De los 11 pacientes tratados con rifabutina, 8 son
hombres y 3 mujeres, con una edad media de 37
años. Todos los casos presentan tuberculosis pulmonar y en 2 de ellos además existe afectación hepática
por M. tuberculosis. El tipo de toxicidad a rifampicina, así como la tolerancia y la evolución de los pacientes tratados con rifabutina se exponen en la tabla 1.
En todos los casos la tolerancia a la rifabutina fue buena, no presentando hipersensibilidad cutánea ni hepatotoxicidad durante el tiempo de tratamiento, excepto el caso 1, que, ocasionalmente, tuvo picos
febriles autolimitados.
Discusión
Un correcto tratamiento, adecuadamente prescrito y
administrado, puede curar más del 95% de casos de
tuberculosis pulmonar no tratada previamente si está
causada por M. tuberculosis sensible. Hay que tener
en cuenta que la adhesión al tratamiento es un factor
importante dado que es un régimen terapéutico de
largo tiempo de duración y que incluye varios fármacos. Las actuales recomendaciones de la BTS y ATS
(American Thoracic Society) 9,10 indican la administración de los fármacos antituberculosos (rifampicina,
isoniacida y pirazinamida) diariamente durante la fase
inicial de 2 meses, y después 4 meses con isoniacida
y rifampicina tres veces por semana.
La eficacia de la rifabutina, sustituyendo a la rifampicina, y administrada diariamente durante 6 meses ya
TABLA 1
Descripción y características de los pacientes tratados con rifabutina
Caso 1
Caso 2
Caso 3
39/hombre
24/hombre
Tuberculosis
Tuberculosis
pulmonar
pulmonar
M. tubercuM. tuberculosis
losis
resistente a
sensible
isoniacida
Comorbilidad Enolismo
crónico
Polineuropatía
sensitivomotora
Reacción
Ras cutáneo
Hepatotoxigrave
cidad
grado IV
19/hombre
Tuberculosis
pulmonar
M. tuberculosis
sensible
Edad/sexo
Diagnóstico
Tolerancia a
rifabutina
Evolución
Caso 5
Caso 6
Caso 7
Caso 8
Caso 9
Caso 10
Caso 11
31/hombre
38/hombre
23/mujer
32/hombre
Tuberculosis
Tuberculosis
Tuberculosis
Tuberculosis
pulmonar
pulmonar
pulmonar
pulmonar
M. tubercuM. tubercuM. tubercuM. tuberculosis
losis
losis
losis
sensible
sensible
resistente a
multirresisestreptomicina sistente
VIH+
VHC+
44/mujer
33/mujer
Tuberculosis
Tuberculosis
pulmonar y
pulmoanr y
hepática
hepática
M. tubercuM. tuberculosis
losis
sensible
sensible
VIH+
VIH+
VHC+
62/hombre
Tuberculosis
pulmonar
M. tuberculosis
sensible
65/hombre
Tuberculosis
pulmonar
M. tuberculosis
sensible
Enolismo
Tabaquismo
EPOC
Dudosa alergia
previa a
rifampicina
Hepatotoxicidad
grado II
Hepatotoxicidad
grado III
Nefritis
intersticial
Rash cutáneo
grave
Rash cutáneo
y hepatotoxicidad
grado III
Rash cutáneo
grave
14 días
No consentida
27 días
10 días
No consentida Hipersensibilidad cutánea
60 días
No procede
30 días
Fiebre al
5.º día de
tratamiento
No se realizó
24 días
No se realizó
3 días
No se realizó
No efectiva.
No
No
No
Hipersensibilidad
cutánea
mucosa en
< 2 horas
Buena. Sólo
Buena
Buena
Buena
Buena
Buena
un pico de
fiebre
autolimitado
12 meses de
12 meses de
6 meses de
6 meses de
Traslado a
9 meses de
tratamiento
tratamiento
tratamiento
tratamiento
otro hospital tratamiento
curativo
curativo
curativo
curativo
curativo
completo;
completo;
completo;
completo;
completo;
revisado al
revisado al
revisado al
revisado al
revisado al
año: curación año: curación año: curación
año: curación
año: curación
No procede
No
No
No
No
Buena
Buena
Buena
Buena
Buena
12 meses de
tratamiento
curativo
completo;
revisado al
año: curación
Traslado a
otro centro
9 meses de
tratamiento
curativo
completo;
revisado al
año: curación
6 meses de
tratamiento
curativo
completo;
revisado al
año: curación
6 meses de
tratamiento
curativo
completo;
revisado al
año: curación
Tiempo de
exposición < 2 horas
RetrointroNo procede
ducción
Desensibilización
Caso 4
Hepatotoxicidad
grado II
20 días
20 días
Hepatotoxici- No consentida
dad grave
con tiempo
de exposición
> 1 mes
No
No
Rash cutáneo
grave
Hepatotoxicidad
grado IV
VIH: virus de la inmumodeficiencia humana; VHC: virus de la hepatitis C; EPOC: enfermedad pulmonar obstructiva crónica.
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MORENO GONZÁLEZ B, ET AL. USO DE RIFABUTINA EN CASOS DE TOXICIDAD A RIFAMPICINA
ha sido demostrada en un estudio multicéntrico en
Argentina, Brasil y Tailandia en 520 pacientes con tuberculosis pulmonar de reciente diagnóstico 11. En este estudio se comparó la eficacia y tolerancia del régimen terapéutico con rifabutina a dosis de 150 ó
300 mg/d frente al régimen con rifampicina a dosis
de 600 mg/d, obteniéndose altas tasas de curación
en los tres casos (94%, 92% y 89%, respectivamente), siendo el de rifabutina a 150 mg/d el de mejor índice riesgo-beneficio1,11. Según las bases de sus características farmacológicas, la rifabutina utilizada en
régimen multifármaco podría ser una alternativa útil
en el tratamiento antituberculoso. A pesar de sus bajos niveles en plasma, es un potente fármaco dada su
amplia distribución en los diversos tejidos, su alto poder de penetración intracelular y su larga vida media 6.
Teóricamente la rifampicina debería evitarse en pacientes con algún efecto adverso de origen inmunológico. Sin embargo, es un fármaco esencial en el tratamiento de la tuberculosis, particularmente en el caso
de resistencia a la isoniacida, donde el riesgo de no
usar la rifampicina puede exceder a sus posibles efectos secundarios. Por tanto es importante distinguir en
primer lugar si la reacción adversa es grave y en segundo lugar si su reexposición conlleva un riesgo vital.
La primera cuestión puede resolverse mediante la historia clínica, pero la segunda es difícil de obtener salvo si es el típico caso de reacción anafiláctica; en ocasiones el protocolo de desensibilización puede resultar
útil. El síndrome flu-like, la hemólisis, la trombopenia
y el fallo renal agudo inducido por la rifampicina no están mediados por la IgE y teóricamente no pueden beneficiarse de la desensibilización. En estos casos la mayoría de los autores aconsejan retirar el fármaco. Por
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tanto, sería razonable considerar la utilización de rifabutina en aquellos pacientes que hayan presentado
alguna reacción adversa a la rifampicina, siempre y
cuando el uso de las rifampicinas sea esencial.
En resumen, la rifabutina debería ser considerada en
pacientes con tuberculosis y toxicidad grave a rifampicina. Sin embargo, esta recomendación no puede
ser generalizada hasta que exista mayor experiencia
en este campo 7.
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Rev Clin Esp. 2005;205(9):430-2
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