es la medicina molecular?

EN EL CAMINO DE LA MEDICINA MOLECULAR
LA MEDICINA QUE VIENE
¿ES LA MEDICINA MOLECULAR?
¿Por qué yo?
Vicente Rubio
http://www.ibv.csic.es
CSIC
Consejo Superior de Investigaciones Científicas
Red de 123 Institutos de Investigación
 85 Propios
 38 Mixtos
 10 Centros de Servicios
ROMA
80 Unidades Asociadas
1
GALICIA
3 (1)
ASTURIAS
(1)
PAIS
VASCO NAVARRA
CANTABRIA
2
CASTILLA-LEON
(2) (1)
2 (3)
CATALUÑA
ARAGON
3 (3)
MADRID
17 (3)
3 cs
38 (7)
6 cs
Instituto de
Biomedicina de
Valencia
C. VALENCIANA
CASTILLA-LA MANCHA
BALEARES
EXTREMADURA
3
1 (1)
ANDALUCIA
13 (7)
1 cs
(1)
(1)
(7)
MURCIA
1
1
CEBAS (Centro de
Edafología y
Biología Aplicada
del Segura
16‐II‐2000
THE UREA CYCLE ConferencIa Internacional.
Universidad de Valencia,
1975
GUÍA CLÍNICA EUROPEA SOBRE ENFERMEDADES DEL CICLO DE LA UREA
Valencia, 23‐25 Septiembre, 2010
MEDICINA MOLECULAR
MEDICINA = Ciencia y arte de evitar
y curar las enfermedades
PERO HAY QUE TRATAR QUE SEA LO MÁS
CIENCIA Y LO MENOS ARTE POSIBLE
MOLECULAR = Relativo a las moléculas
MOLÉCULA = La parte más pequeña de cualquier materia, formada por una agrupación definida de átomos Julio Casares. Diccionario ideológico de la lengua española
La medicina Molecular es un campo amplio, en el que se usan las técnicas físicas, químicas, biológicas y médicas para describir estructuras moleculares y mecanismos, identificando errores moleculares y genéticos fundamentales en las enfermedades, y para desarrollar intervenciones moleculares que los corrijan
En Noviembre de 1949, con la publicación pionera, “La anemia falciforme, una enfermedad molecular", en la revista Science, Linus Pauling, Harvey Itano y sus colaboradores establecieron el trabajo base del campo de la medicina molecular. El progreso fue lento hasta la “revolución biológica” de los años 1970 que introdujo muchas técnicas nuevas así como sus aplicaciones comerciales.
MEDICINA
BIOLOGÍA
BIOQUÍMICA
MEDICINA
MOLECULAR
BIOLOGÍA
MOLECULAR
“No ha escapado
a nuestra
atención que el
apareamiento
específico que
hemos postulado
sugiere
inmediatamente
un mecanismo
posible de
copiado del
material
genético”
James D. Watson and Francis H.C. Crick,
Nature, 25 de
abril, 1953
MEDICINA
BIOLOGÍA
BIOQUÍMICA
MEDICINA
MOLECULAR
H. Namba et al. BIOLOGÍA
MOLECULAR
Patología clásica:
lesión en órgano
Patología celular:
lesión en célula
Patología subcelular:
lesión en orgánulo
Patología molecular:
lesión molecular
HOY ESTAMOS PREPARADOS PARA ENTENDER LAS ENFERMEDADES EN TÉRMINOS DE MOLÉCULAS
BIOMEDICINA:
Medicina basado en el
conocimiento biológico
molecular
GENÉTICA
BIOLOGÍA
MOLECULAR
GENÓMICA
MEDICINA
MOLECULAR
CASCADAS DE
SENALIZACIÓN
PROGRAMAS DE
EXPRESIÓN GÉNICA
ESTRUCTURA DE
MACROMOLÉCULAS
el pasado
DESCUBRIMIENTO
BIOLOGÍA
APLICACIÓN MÉDICA
MEDICINA
Hoy: aproximación traslacional
APLICACIÓN
DESCUBRIMIENTO
BIOMEDICINA
LOS POSTULADOS BÁSICOS DE LA BIOLOGÍA
MOLECULAR
• La esencia de la vida es molecular. Los seres vivos
son sistemas moleculares de base acuosa, autoreproducibles y compartimentados, en desequilibrio
termodinámico. El orden, la arquitectura y la catálisis
son básicos para la vida.
• Las macromoléculas son actores clave. Son clave
para la catálisis, la arquitectura y el almacenamiento y
flujo de información necesarios para el orden y la autoreproducción
• La utopía reduccionista. El conocimiento de todas las
propiedades y relaciones, en la escala temporal
apropiada, de todas las moléculas que forman un ser vivo
permitiría la comprensión completa del sistema y la
predicción de su evolución en un contexto dado.
POSTULADOS BÁSICOS DE LA MEDICINA
MOLECULAR
• Fisiopatología molecular: la comprensión
última de las enfermedades es molecular
• Remediación molecular:
puede
restaurarse la salud modificando las cantidades
o las actividades de las macromoléculas
involucradas en el proceso morboso
• Dianas moleculares:
actores moleculares
clave que pueden identificarse en los procesos
morbosos y que pueden ser objeto de
intervenciones terapeúticas
• Diseño racional de fármacos.
El
conocimiento estructural y funcional de la diana
hace posible el diseño de fármacos que actúen
sobre ella.
BIOMEDICINA:
Medicina basado en el
conocimiento biológico
molecular
GENÉTICA
BIOLOGÍA
MOLECULAR
GENÓMICA
BIOTECNOLOGÍA:
fábricas celulares
MEDICINA
MOLECULAR
CASCADAS DE
SENALIZACIÓN
PROGRAMAS DE
EXPRESIÓN GÉNICA
ESTRUCTURA DE
MACROMOLÉCULAS
Etanercept
Adalimumab
Infliximab
Herceptina
Cerezima
Adagen
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MOLECULAR
GENÓMICA
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MEDICINA
MOLECULAR
CASCADAS DE
SENALIZACIÓN
PROGRAMAS DE
EXPRESIÓN GÉNICA
ESTRUCTURA DE
MACROMOLÉCULAS
DESDE 1985: DESARROLLO DE LA GENÓMICA
1986-1990: Se lanza la idea del genoma humano
1991 Venter: Expressed Sequence Tags (ESTs)
1995 Genoma de Hemophilus influenzae
1996 Genomas de Methanococcus jannaschii y de levadura
1998 Genoma de Caenorhabditis elegans
1999-2000 Genoma de Drosophila
2000 Genoma humano
2001 Publicación 30000 genes
2002 Genoma de ratón
2004 Genoma de rata (borrador)
Crecimiento exponencial
2006- Hapmap
2009-Mil genomas
GENOMAS MICROBIANOS: OBJETIVOS GENERALES
Factores de virulencia
Entender la patogénesis
Fabricación de vacunas
Búsqueda de dianas
GENOMAS DE VIRUS
•SIDA: ¿qué impacto?
•SARS
•Influenza
•Virus usados como vectores de terapia génica
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molecular
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MOLECULAR
GENÓMICA
BIOTECNOLOGÍA:
fábricas celulares
MEDICINA
MOLECULAR
CASCADAS DE
SENALIZACIÓN
PROGRAMAS DE
EXPRESIÓN GÉNICA
ESTRUCTURA DE
MACROMOLÉCULAS
Pattern of Expression of
Genes Used to
Determine the Prognosis
and Clinical
Characteristics of 295
Patients with Breast
Cancer
van de Vijver, M. J. et al. N Engl J Med
2002;347:1999-2009
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Medicina basado en el
conocimiento biológico
molecular
GENÉTICA
BIOLOGÍA
MOLECULAR
GENÓMICA
BIOTECNOLOGÍA:
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MEDICINA
MOLECULAR
CASCADAS DE
SENALIZACIÓN
PROGRAMAS DE
EXPRESIÓN GÉNICA
ESTRUCTURA DE
MACROMOLÉCULAS
Signal
TM1
TM2
Histidine kinase
(HK)
Sensor Out
In
N
CA
DHp
ATP
Membrane
H ~P
Response
regulator
(RR)
Phosphatase
Phosphotransfer
D
REC
Effector
Response
Cell 139, 325-339, October 16, 2009
2OG
R87
L77
w
F88
2OG
Y89
L130
V76
E133
R128
2OG site
Llácer JL, Espinosa J, Castells MA, Contreras A, Forchhammer
K, Rubio V. Structural basis for the regulation of NtcAdependent transcription by proteins PipX and PII. Proc Natl
Acad Sci U S A. 2010, 107:15397-15402.
Activation mechanism
DIANAS
¿QUÉ ES UNA DIANA?
Molécula implicada centralmente en el proceso patogénico
“Druggable”: se puede afectar con fármacos
FASES EN EL ESTABLECIMIENTO DE UNA DIANA:
Identificación
Validación
Protección legal
Identificación de sustancias activas
DESCUBRIMIENTO
DE NUEVOS
FÁRMACOS
• APROXIMACIONES
RACIONALES: basadas en
la diana
• APROXIMACIONES
IRRACIONALES
EL EJEMPLO DEL SIDA
EL EJEMPLO DE LA TUBERCULOSIS:
aproximación irracional con bibliotecas
de compuestos
UN EJEMPLO CASERO: DÉFICIT DE ACETILGLUTAMATO SINTASA
Cerebro
Mucho NH4+
Urea
AGS
Glutamate + AcCoA
Liver
Mucho NH4+
Ciclo de la urea
Intestino
Qué es el N-carbamil-L-glutamato:
Es un análogo del acetilglutamato
AG
CG
Taken from Caldovic and Tuchman (2003)
Biochem J. 372:279-290
• El acetilglutamato es el activador de la carbamil fosfato
sintetasa I (CPSI)
• La CPSI, enzima mitocondrial de hepatocito y enterocito,
genera el carbamil fosfato para fabricar citrulina y urea
¿Por qué usar
carbamil
glutamato?
1. Activa la CPS I
2. Absorción oral
3. Llega a la
mitocondria
4. No es hidrolizable
MEDICAMENTO HUÉRFANO
ENFERMEDAD RARA
TIROSINEMIA
Nitisinona (Orphadin)
BIOMEDICINA:
Medicina basado en el
conocimiento biológico
molecular
GENÉTICA
BIOLOGÍA
MOLECULAR
GENÓMICA
BIOTECNOLOGÍA:
fábricas celulares
MEDICINA
MOLECULAR
CASCADAS DE
SENALIZACIÓN
PROGRAMAS DE
EXPRESIÓN GÉNICA
ESTRUCTURA DE
MACROMOLÉCULAS
MODELOS ANIMALES:
TRANSGÉNICOS Y
"KNOCKOUTS"
LO QUE ESTÁ EN
CAMINO
MEDICINA
REGENERATIVA
¿TERAPIA GÉNICA?
RETOS DE LA MEDICINA MOLECULAR
Debate ético
Nueva eugenesia?
Temores del público ante la medicina
Guerra biológica
Medicina de ricos?
RETOS DE LA MEDICINA MOLECULAR
Debate ético
Nueva eugenesia?
Temores del público ante la medicina
Guerra biológica
Medicina de ricos?
LA CIENCIA
ESPAÑOLA TE
NECESITA
PUEDES SER
INVESTIGADOR/A EN
EL CSIC
MUCHAS GRACIAS