Control de la ventilación Control de la ventilación

Control
ón
Control de
de la
la ventilaci
ventilación
Fabiola León-Velarde, DSc.
Departamento de Ciencias Biológicas y Fisiológicas
Laboratorio de Transporte de Oxígeno (LDTA-LID)
Instituto de Investigaciones de la Altura (IIA)
Universidad Peruana Cayetano Heredia
Evolución de la respuesta
ventilatoria a la hipoxia
Regulación
Elementos básicos
CONTROL DE VENTILACIÓN
VOLUNTARIO
CONTROL CENTRAL
input
TRONCO ENCEFALICO
SENSORES
Quimioreceptores
Recep. Pulmonares
PO2 y PCO2 constantes.
output
EFECTORES
M. Respiratorios:
- diafragma
- intercostales
- abdominales
Resumen de los reflejos regulatorios de la ventilación
PCO2 plasma
PCO2 LCR
PCO2 arterial
CO2 ! H+ + HCO3-
CO2 ! H+ + HCO3-
Estímulo QR
centrales
Estímulo QR
periféricos
Ventilación
PO2 plasma
PCO2 plasma
PO2 plasma
< 60 mmHg
Regulación de la ventilación:
Controlador central - ESTíMULO
– O2 y pH
• Quimioreceptores periféricos (carotídeos, aórticos)
– Neuronas sensoriales aferentes
– CO2
• Quimioreceptores centrales
– Emociones y control voluntario
• Centros respiratorios superiores
• Sistema límbico
Grupo Dorsal (inspiración)
Grupo Ventral (espiración)
Regulación de la ventilación:
Controlador central - RESPUESTA
• Grupo Dorsal (inspiración)
– Neuronas somatico motoras
• Escaleno y esternomastoideo
• Intercostales externos
• diafragma
• Grupo Ventral (espiración)
– Neuronas somatico motoras
• Intercostales internos
• Músculos abdominales
Neuronas respiratorias:
Grupo dorsal (inspiración)
(aferentes: vago y glosofarg.)
Grupo ventral
Centro neumotáxico (-)
Cerebelo
Núcleo
ambiguo
Núcleo
retroambiguo
NTS núcleo del
tracto
solitario
Quimioreceptores centrales, zona rítmica y premotora.
(vista parasagital en la rata)
- Premotoneunoras neuroespinales hacia: motoneuronas
frénicas, intercostales y abdom.
! músculos de la respiración.
- PreBötC (y pre-I), zona rítmica y
quimiosensora.
- Quimiorecep. central
zona ventrolateral
medular
FN, N. Fastigial
LC, locus ceruleus
NTS, N. del tracto solitario
VII, N. facial
rVRG, grupo ventral (rostral)
NA, N. ambiguo
LRN, N. lateral reticular
RTN, N. retrotrapezoidal
BötC, complejo Bötzinger
Quimioreceptores centrales, zona rítmica y premotora.
(vista transversal a nivel caudal del N. facial –VII-)
Quimiorecep. central
NTS, sinapsis aferentes hacia
los cuerpos carotídeos
rVRG, recibe proyecciones de
los núcleos
NTS y RTN, receptores de
Glutamato (NMDA).
Quimioreceptores periféricos, neurotransmisores
en las Células de Tipo I
Célula Tipo I
K+ Ca2+
*
Nervio del CCarotídeo/vago
Ca2+
Los cuerpos carotídeos contienen (*):
• ACh
• Norepinefrina
• Dopamina
• 5HT (serotonina)
• Epinefrina
• Sustancia P
?
Shirahata & Sham 1999
Neurotransmisores y la
regulación de la respiración
• Acetilcolina
– Los receptores nicotínicos (NR) estimulan la
quimiosensibilidad central
– Los agonistas de los NR estimulan la respiración
• Mediación , a través de los Cuerpos Carotídeos (CC)
• Serotonina
– Activación de los receptores 5HT1A (raphe) K+
! Depresión de las neuronas respiratorias en NTS
Neurotransmisores y la
regulación de la respiración
• Norepinefrina
– Estimula la respiración (mediación , a través de los
Cuerpos Carotídeos -CC)
– Agonistas de los receptores β-adrenérgicos estimulan la
respiración
• Sustancia P
– En NTS, estimula la respiración
• Dopamina
– Agonistas de los receptores D2 inhiben la respiración
– Deprime la respiración (mediación , a través de los CC.)
- Control de la respiración a diferentes niveles
Neurotrasmisores principales del
controlador central
Quimioreceptores
periféricos
ACh
Dopamina
NTS
Glutamato
(NMDA)
GD
SP
GV
GABA, 5HT
Transducción sensorial en el cuerpo
carotídeo
PO2
Célula Tipo I
K+ Ca2+
Nervio del CCarotídeo/vago
Ca2+
1)
3)
4)
5)
Detección del O2 2) Potenciales de acción de Na+ y K+
Aumento del Ca++ citosólico
Liberación del transmisor
Aumento de la descarga de las fibras aferentes
Neurotransmición quimioreceptores
centrales
• En la médula ventral anterior:
–
–
–
–
neuronas serotoninérgicas
glutamato
Receptores muscarínicos
GABA
respuesta al CO2
Vías
aferentes
pulmonares
Centro
pneumotaxic
(puente)
Glutamato
Sustancia P
Glutamato
Glutamato
GDorsal Glut (+)
TRH
GABA (-)
SP
Glutamato
Sustancia P
GABA
GVentral
Glut
GABA
Glyc
(+)
(-)
QR
periféricos
ACh
(+)
Dopamina
(-)
QR centrales
(Ach)
Raphe
5-HT
GABA
ACh
NA
Opioides
Mecanismos de quimiomotransducción:
proteinas sensibles a cambios de pH
•
•
•
•
Uniones celulares de baja resistencia
Canales TASK (poros selectivos abiertos al K+)
Canales de inK+ (inward rectifier)
Proteinas de membrana transportadoras de
iones (i.e., intercambiador Na+/H+)
Mal de Montaña Crónico
(MMC)
Cambios en la respuesta
respiratoria
Características respiratorias
• Los nativos de altura (HA) residentes de
altura respiran mas profundo y tienen un
PETCO2 más bajo que los nativos residentes
de nivel del mar .
• Los enfermos con MMC son relativamente
hipóxicos e hipercápnicos comparados con
los nativos de altura (HA)
Variables diagnósticas en nativos normales de
altura (HA) y nativos con MMC (4,540 m)
HA
Hb, g/dl
No. RBC, mill/mm3
Hct, %
SaO2, %
PACO2, mm Hg
HCO3-, mM/l
pH, arterial
20.8
6.2
59.9
81.4
32.5
20.9
7.43
CMS
20.8 –
6.5 –
55.0 –
59.6 –
35.0 –
23.4 –
7.39 –
28.4
10.0
93.8
80.0
45.6
28.4
7.46
Monge M. y Monge C, 1966
Evolución de la respuesta
ventilatoria a la hipoxia
Los factores que determinan la
suceptibilidad de un individuo para
desarrollar MMC estan relacionados a
diferencias en su capacidad ventilatoria?
a que nivel?
– Periférico?
– Central?
Respuesta de los
quimioreflejos periféricos a la
hipoxia en el MMC
VE = f(SaO2) y respuesta ventilatoria a la hipoxia
(AHVR, l/min,%); (n=25).
SL
AHVR= 0.99±0.7
70
AHVR= 0.33±0.2
HA
70
60
60
50
50
50
40
30
VE (l/min)
60
VE (l/min)
VE (l/min)
70
40
30
30
20
20
10
10
10
95
90
85
80
0
100
75
95
85
80
0
100
75
35
30
30
30
25
25
25
15
10
0
100
VE (l/min)
35
20
20
15
95
90
85
SO2 (%)
VEi= 11.8±4.2
5
80
75
0
100
95
90
85
SO2 (%)
85
80
75
20
15
10
10
VEi= 9.1±3.5
90
SO2(%)
35
5
95
SO2 (%)
VE (l/min)
VE (l/min)
SO2 (%)
90
AHVR= 0.35±0.2
40
20
0
100
CMS
80
VEi= 13.6±4.4
5
75
0
100
95
90
85
80
75
SO2 (%)
León-Velarde et al., JAP 94:1269, 2003
Respuesta ventilatoria a la hiperoxia (n=25).
SL
50
HA
CMS
VE (l/min)
40
30
20
10
200 Torr
52.5
52.5
0
0
10
20
30
40
Time (min)
León-Velarde et al., JAP 94:1269, 2003
Respuesta Ventilatoria a la dopamina (DP) y a la
somatostatina (ST) (n=25).
DP vs ST 100 Torr SL
DP vs ST 52.5 Torr
HA
VE (l/min)
30
20
10
0
0
10
20
20
10
0
30
0
10
20
30
Time (minutes)
DP vs ST 52.5 Torr
DP
CMS
30
ST
VE (l/min)
VE (l/min)
30
20
10
León-Velarde et al.,
JAP 94:1269, 2003
0
0
10
20
30
Contribución del quimioreflejo periférico a un
PETO2 = 52.5 Torr (n=25).
Dopamine, 3 μg/kg/min
Somatostatine, 0.5 mg/h
20
VE (pre DP-post DP),
l/min
15
10
5
15
10
5
0
0
SL-EU
SL-HX
HA
SL-EU
CMS
Reduction of SaO2 associated with
the reduction of PO2
Gp*(SaO2(200)-SaO2(52.5),
l/min
VE (pre DP-post DP),
l/min
20
20
15
10
5
0
SL
HA
CMS
SL-HX
HA
CMS
Efecto de la domperidona (inhibidor del
receptor D2 de dopamina) en la respuesta
ventilatoria a la hipoxia aguda
HA
SL
CMS
SAHVR (l/min/%)
2.0
1.6
1.2
0.8
0.4
0.0
pre-DP
post-DP
León-Velarde et al., Health and Height, 2003.
Reducción de la AHVR (ON-OFF/ON) después
de 20 min de hipoxia (50 Torr) en HA (4,300m) y
sujetos con MMC después de 24 h a nivel del mar
(n=9).
(ON-OFF/ON), %
120
100
SL
80
HA at HA
60
CMS at HA
40
HA at SL
20
0
CMS at SL
• Estos estudios sugieren que los bajos
niveles de ventilación en sujetos con MMC
se deberían a otros mecanismos que a la
reducción en la sensibilidad de los
quimioreflejos periféricos en hipoxia.
Neurotrasmisores principales del
controlador central
Quimioreceptores
periféricos
ACh
Dopamina
NTS
Glutamato
(NMDA)
GD
SP
GV
GABA, 5HT
Respuesta de los
quimioreflejos centrales y
periféricos al CO2 en el MMC
Sensibilidad ventilatoria al CO2 usando una MFBS
con golpes de 8 Torr de diferencia en el PETCO2.
PETO2 = 100 Torr
PETO2 = 52.5 Torr
Fatemian et al., JAP 94:1279, 2003
Sensibilidad quimiorefleja al CO2 usando el modelo de
Secuencia Múltiple de Multifrecuencia (MFBS).
(Gp=periférica; Gc=central; Tc=constante de tiempo)
Gc, l/min/Torr
3
2
3
2
1
1
0
0
SL
SL
100 Torr 52.5
HA
SL
CMS
SL
HA
CMS
300
*
Tc, sec
Gp, l/min/Torr
*
4
4
200
100
0
SL
SL
HA
CMS
Fatemian et al.,
JAP 94:1279, 2003
Variables respiratorias en sujetos con MMC (n=9)
- 3 semanas con acetazolamide (ACZ) - .
PETCO2
PETO2
58
PETO2, Torr
30.0
*
27.5
25.0
*
56
54
52
50
22.5
Pre-P
48
Post-P Pre-ACZ Post-ACZ
Pre-P
SaO2
ACZ 250mg/day
*
95
90
85
80
75
Pre-P
Post-P Pre-ACZ Post-ACZ
ACZ 250mg/day
Post-P Pre-ACZ Post-ACZ
ACZ 250mg/day
100
SaO2, %
PETCO2, Torr
32.5
Respuesta ventilatoria aguda al CO2 en sujetos
con MMC (n=9) – 3 semanas con ACZ - .
Placebo
250 mg/day ACZ
VE (l/min)
30
20
10
0
25.0
27.5
30.0
32.5
35.0
20
10
0
25.0
37.5
27.5
PETCO2 (Torr)
30.0
32.5
35.0
37.5
PETCO2 (Torr)
500 mg/day ACZ
30
Pre-ACZ
VE (l/min)
VE (l/min)
30
Post-ACZ
20
10
0
25.0
27.5
30.0
32.5
PETCO2 (Torr)
35.0
37.5
Neurotrasmisores principales de los
quimioreceptores centrales
• En la médula ventral anterior:
–
–
–
–
neuronas serotoninérgicas
glutamato
Receptores muscarínicos
GABA
respuesta al CO2
MMC
Hacia donde miramos?
Neurotransmisores y la regulación de
la respiración en hipoxia
•
•
GABA
– Mediador de la HVD (« roll off »), inhibición de neuronas en
el NTS (Mediado por aumento de serotonina)
Glutamato
– Integración de la respuesta del CC a nivel de NTS
• Mediado (+) por Oxido Nítrico (NO)
•
– En la RVH, mediador NMDA
Sustancia P
– Aumenta en los nervios aferentes
– Aumenta en NTS y estimula la respiración
– La hipoxia induce la desensibilisación de los receptores de SP
(NK1) en el NTS.
Neurotransmisores y la regulación de
la respiración en hipoxia
• Norepinefrina
– Contribuye a la ventilación aclimatatoria a la
hipoxia
• Dopamina
– Integración de la respuesta del CC a nivel de NTS
– La hipoxia crónica incrementa el efecto facilitatorio
de los receptores D2 para el aumento de la
sensibilidad del SNC al estímulo de los QP,
contribuyendo a la ventilación aclimatatoria a la
hipoxia
Mecanismos de
quimiomotransducción
• Canales iónicos
• Sensor de PO2
– Grupo Hem de membrana ligado a una proteina
• NADPH oxidasas
• Citocromo oxidasa mitocondrial y especies
reactivas al O2
• Dioxigenasas 2-oxoglutarato/Fe(II) dependientes:
prolina y asparagina hidroxilasas
I. Canales Iónicos
• Propuesto como mecanismo de respuesta
rápida
• Independiente de inducción de la expresión
génica
• Canales iónicos regulados por O2:
– Células excitables en los quimioreceptores
arteriales y de las vías aéreas (cuerpos carotideos
y neuroepiteliales). Liberación de
neurotransmisores
– Músculo liso de la vasculatura pulmonar y
sistémica
I. Canales Iónicos
• Células neurosecretoras sensibles al O2
• Ej. Células Tipo I de los cuerpos carotídeos
• Excitación dependiente de la presencia de canales
iónicos cuya actividad depende de la PO2
• Canales de K+
• Hipoxia! inhibición de iK+ ! despolarización
apertura canales de Ca+2 ! cascada de señalización
celular
• Probablemente componente secundario en la
cascada
II. Proteínas Hem/NADPH Oxidasas
• Basada en la afinidad del O2 por grupos prostéticos con
átomos de hierro o con núcleos de hierro-azufre
• Unión reversible al O2 ! cambios alostéricos que
resultan en la adopción de una conformación oxigenada
o desoxigenada, la conformación adquirida inicia la
respuesta transcripcional requerida para mantener la
homeostasis de O2
• Modularía la producción de especies reactivas de O2
(ROS) de acuerdo a la disponibilidad de éste.
III. Cadena Respiratoria
Mitocondrial y ROS
• Cadena respiratoria mitocondrial conforma un centro
sensor de O2 y de producción de ROS de acuerdo a
la disponibilidad de O2.
• Hipoxia: cadena respiratoria se inhibe parcialmente,
produciendo cambios redox en los transportadores
electrónicos que culminan en un incremento de la
producción de ROS a nivel del complejo III
(Ubiquinona: Citocromo c oxido-reductasa)
• ROS son liberadas al citosol y actúan como
segundos mensajeros oxidantes, ocasionando
finalmente la estabilización de HIF-α y como
consecuencia la activación de la respuesta
transcripcional.
IV. Prolina y Asparagina Hidroxilasas
• Interacción entre HIF-1α y pVHL depende de
la hidroxilación de residuos de prolina en el
dominio ODD mediada por una proteína con
actividad prolina hidroxilasa
• Reacción catalizada requiere de oxígeno
molecular (O2) además de 2-oxoglutarato
como co-sustrato, y Fe2+ como cofactor
El desafio del completo entendimiento del MMC es tan inmenso
como las montañas. Sin embargo con
el trabajo integrado de individuos e
instituciones
en todo el mundo,
podremos ser capaces de revelar sus
misterios, así como el magnífico
proceso de la adaptación a la altura.