diuréticos. inhibidores de la vasopresina.

INSUFICIENCIA CARDIACA CRONICA. Fernando de la Serna. Cap. 17. Diuréticos
Actualización 1er. Semestre 2007
CAPÍTULO 17
DIURÉTICOS. INHIBIDORES DE LA VASOPRESINA.
Introducción
El diurético ocupa un lugar irremplazable en el tratamiento de la IC sintomática. Se acepta que los
diuréticos tienen la misma utilidad que las drogas IECA, digoxina y bloqueantes beta, en el
tratamiento de la insuficiencia cardiaca (IC), pero no las sustituye ni pueden ser sustituidos por ellas.
En los casos crónicos se ha visto que cuando se pretende usar al diurético como monodroga
aparecen efectos colaterales tales como activación de los sistemas neurohormonales o trastornos
hidroelectrolíticos.
Los registros indican que la causa principal de internación es la retención de líquidos con
congestión circulatoria[1-4].
Hemos visto que uno de los mecanismos pretendidamente compensadores usados en la IC es el
aumento del retorno venoso, a consecuencia de la venoconstricción por un lado y de la mayor
retención de agua y sodio, ésta provocada por la aldosterona puesta en actividad por el Sistema
Renina Angiotensina (SRA). El mayor volumen de retorno implica un aumento de la precarga - con
mayor presión de llenado ventricular - que si bien pone en marcha el mecanismo de Frank-Starling
(relación tensión/longitud del sarcómero), también ocasiona mayor costo metabólico por el incremento
de estrés de pared. Además se produce congestión circulatoria venosa, particularmente importante
en el circuito pulmonar. En la pared de los vasos arteriales se observa aumento del contenido de
sodio, quien va a generar incremento del tono vascular y mayor resistencia periférica (aumento de
impedancia aórtica y de postcarga). Cuando hay edema de miembros , la compresión tisular de los
vasos venosos crea una disminución de su lecho, operando de la misma forma que la
venoconstriccción. En el Capítulo X, Clínica de la Insuficiencia Cardiaca, hemos visto como la
congestión circulatoria modifica la sintomatología y el pronóstico).
Los diuréticos permiten solucionar, en parte al menos, los problemas mencionados, al producir
eliminación de sodio y agua por el riñón. Asi disminuirá la venoconstricción y compresión venosa,
mejorará el comportamiento diastólico al reducirse el volumen circulante, y el desempeño sistólico por
disminución de la resistencia periférica.
Los pacientes con IC tienen menor respuesta a los diuréticos que las personas sanas, por
disminución de la llegada de la droga a su lugar de acción, o por disminución de la respuesta máxima,
por un fenómeno farmacodinámico no explicado.
Tipos de diuréticos
Se reconocen cuatro tipos de diuréticos: a) diuréticos de asa; b) tiazídicos; c) ahorradores de
potasio; d) acuaréticos
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Los diuréticos usados son del tipo de inhibidores del transporte de solutos y sus acciones se
producen en distintos segmentos del sistema glomérulotubular En el túbulo proximal solamente
actúa el manitol, quien ejerce un cierto efecto diurético osmótico.
Diuréticos de asa
En las porciones cortical y medular de la rama ascendente del asa de Henle actúan los llamados
diuréticos de asa, como la furosemida, bumetanida, torasemida y piretanida y el ácido etacrínico, de
acción diurética clorurética.
Los diuréticos de asa actúan inhibiendo
al cotransportador Na+-K+-2Cl- ubicado en la
DIURÉTICOS
DE ASA
luz de la porción ascendente gruesa del asa
K+
Na+
Na+
K+
de Henle : o sea que inhiben la reabsorción
ATP
2 Cl-
(-)
K+
ADP
consecuencia esos iones permanecen en la
H2O
luz y
Cl-
K+
Na+, K+
Ca2+, Mg2+
ORINA
de cloro, sodio, potasio e hidrógeno. Como
SANGRE
Figura 17-1. Punto de acción del diurético de asa en la célula
del asa
luego son eliminados por la orina
(siendo la la hiponatremia, hipocloremia,
hipopotasemia
y
alcalosis
eventuales
efectos adversos) . También disminuyen la
absorción de Ca++ y de Mg++, o sea que
pueden producir, con el uso prolongado,
hipomagnesemia e hipocalcemia, asi como
la ya mencionada hipokalemia.
TIAZIDAS
La hiponatremia se explica además por
Na+
Cl-
la
ATP
Na+
(-)
ADP
K+
limitación
renal
funcional
de
concentración de orina provocada por los
diuréticos,
al
interferir
con
la
normal
absorción de solutos en ausencia de agua
Cl-
en la porción ascendente gruesa del asa de
ORINA
Figura 17-2. Diuréticos tiazídicos
SANGRE
Henle. La natriuresis puede alcanzar al 20%
de la cantidad filtrada de Na+ en el
glomérulo. La fracción de ClNa filtrada en el
glomérulo y reabsorbida en la rama ascendente del asa de Henle declina desde el 20% hasta el 13%
con un diurético de asa, resultando así en un aumento del 1-2 % en la excreción fraccional de Na+ en
las 24 horas[5]. Ver Figura 17-1
Dentro de los diuréticos de asa la bumetanida es la de acción más corta (vida media 1 h), y
torasemida es la de acción más larga (vida media 4-6 hs), siendo la furosemida intermedia. La
furosemida tiene una absorción no completa, mientras que si la tienen la bumetanida y la torasemida.
Los alimentos disminuyen la absorción de la bumetanida y furasemida, pero no la de torasemida. La
furasemida tiene alta variabilidad de absorción, siendo la absorción promedio 50%, y siempre con
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gran variabilidad, ocurriendo en el mismo individuo distintas absorciones en cada día, convirtiéndose
en impredecibles. El retardo de la absorción es más marcado en pacientes descompensados o en
aquellos que han sido llevados a “peso seco”.
El estudio TORIC (Torasemide in Congestive Heart Failure)[6] ha comparado los efectos de
torasemida versus furosemida sobre mortalidad en pacientes con IC, siendo los resultados
indicadores de buena seguridad y tolerancia. Se observó
mejoría funcional y menor incidencia de hipopotasemia,
comparada con furosemida y otros diuréticos. Hay una
tendencia a menor mortalidad con la droga, comparada con
otros diuréticos.
Estos diuréticos pueden inducir efectos metabólicos tales
como hipercolesterolemia, hiperglucemia e hiperuricemia,
Figura 17-3. Lugar de acción de los
diuréticos
aparte de los hidroelectrolíticos ya señalados. Pueden a la
vez
afectar
la
función
renal,
o
agravar
trastornos
preexistentes de la misma.
Tiazidas
En el túbulo contorneado distal actúan las tiazidas (incluida la clortalidona), la metolazona y la
indapamida, inhibiendo el transporte de sodio. En este segmento tubular también actúan la amilorida
y el triamtirene, quienes bloquean los canales de sodio. Aquí la espironolactona inhibe la función de la
aldosterona promoviendo excreción de sodio y retención de potasio.
Las tiazidas actúan en el túbulo contorneado distal, lo que permite un rápido ajuste de la absorción
de agua y solutos en segmentos más proximales del nefrón, implicando que estas drogas parecen
tener poca utilidad usadas como única terapéutica; actúan sobre el cotransportador Na+Cl-; aumentan
la reabsorción de Ca++ pero no la de Mg++, y la pérdida de este último es menos importante que la
observable con diuréticos de asa[5]. No alteran la secreción de renina ni influyen sobre el flujo renal..
Los antiinflamatorios no esteroides como la indometacina compiten por el lugar de excreción y
pueden atenuar el efecto diurético.
Su potencia salurética es menor que la de los diuréticos de asa pues dependen mas del filtrado
glomerular efectivo y habitualmente provocan mayor pérdida de potasio. También actúan en el túbulo
proximal inhibiendo la anhidrasa carbónica Ver Figura 17-2
. Se usan en nuestro país la hidroclorotiazida y un simil-tiazida, la clortalidona (que por su
propiedad de larga vida media permite una sola dosis diaria). También de acción sobre el túbulo
distal son la metolazona (fue retirada de nuestra farmacopea) y la indapamida.
Hipokalemia y ahorradores de potasio
Ha sido dicho previamente que la furosemida inhibe el mecanismo de co-transporte Na+/2Cl-/K+ en
la porción ascendente gruesa del asa de Henle, disminuyendo la reabsorción de K+ en ese segmento.
Pero además puede alterarse la diferencia de potencial transepitelial transformando la reabsorción en
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excreción de K+ hacia la luz tubular. Se añade el efecto del marcado aumento del flujo en el túbulo
distal y en los tubos colectores, creando una base adicional para un incremento sustancial de la
excreción de K+ . Los diuréticos tiazídicos aumentan la excreción de K+ al incrementar el flujo en el
nefrón distal. Los diuréticos osmóticos como el manitol también aumentan el flujo distal al interferer
con el transporte de fluidos en el túbulo proximal.)[7].
En el tubo colector la amilorida inhibe la reabsorción a través de los canales de sodio en las
células epiteliales y con la actividad de la bomba de sodio,
disminuyendo al mismo tiempo la
excreción de potasio.
En este sector ejerce su acción la Hormona Antidiurética (vasopresina) y su inhibición produce
diuresis acuosa. Figura17-3
El efecto beneficioso de los diuréticos se produce por la reducción del volumen plasmático y del
retorno venoso, sistémico y pulmonar. No hay efecto directo miocárdico pero la mejor oxigenación y el
alivio de la congestión pulmonar, y quizás también la menor carga ventricular derecha y por ende
repercusión sobre ventrículo izquierdo por la interdependencia ventricular.
Los diuréticos provocan activación del eje neurohormonal, con aumentos de la actividad de renina
plasmática, la N-A y la vasopresina. Esta sería la razón por la cual la administración endovenosa de
los mismos puede ocasionar un transitorio empeoramiento.
También en la parte final del túbulo distal y en túbulo colector actúan la espironolactona (inhibidora
de la aldosterona), el triamtirene y la amilorida, que son diuréticos ahorradores de potasio (retienen
potasio) pero de menor acción que los de asa o las tiazidas.
En la IC se usa en la gran mayoría de los casos los diuréticos de asa, sobre todo si hay una
disminución importante de la filtración glomerular (~ 30-40 ml/min).
Los diuréticos, sobre todo tiazídicos, son ampliamente usados en la hipertensión arterial, habiendo
sido considerados en los últimos años como tratamiento de primera línea. En esa enfermedad se usa
furosemida sólo en casos de disfunción renal. Cuando el hipertenso desarrolla IC las tiazidas son los
diuréticos preferidos, por su acción mas sostenida.
En la IC el diurético no se debe administrar como droga única, siendo conveniente asociarlo a los
IECA.
En el estudio MISCHF[1] (Management to Improve Survival in Congestive Heart Failure) se
investigó la relación entre uso de diuréticos, y la evolución de acuerdo a la respuesta clínica a los
mismos. Llegaron a la conclusión que una respuesta diurética débil o atenuada se relaciona con un
pronóstico mas pobre y mayor riesgo de muerte durante la internación en pacientes con IC
descompensada. Habría una idea que dosis mas frecuentes de diuréticos significa mayor riesgo de
evolución fatal. La medicación oral con diuréticos no tiene relación con mortalidad en pacientes
internados por IC[1,4]. Su uso depende del grado de retención líquida existente. Clinicamente deben
pesquisarse signos tales como ingurgitación yugular, hepatomegalia congestiva y edemas periféricos,
o síntomas como disnea, oliguria, nocturia o nicturia, hinchazón vespertina de pies y tobillos; o
aparición en la radiografía de tórax se signos de retención líquida a nivel hiliar-pulmonar.
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En la mayoría de los pacientes los diuréticos de asa con sus dosis habituales producen mejorías
sintomáticas apreciables. Como control de la efectividad del diurético usado tiene plena vigencia el
antiguo método de la pesada, o sea controlando diariamente el peso corporal con la balanza.
En algunos casos, sin embargo, no se logra revertir la retención de líquidos. En la llamada IC
refractaria la tasa de filtración glomerular es <= 30 ml/min a consecuencia de factores pre-renales
(bajo VM, vasoconstricción renal por hiperactividad simpática) y renales[6]. Se puede administrar
dosis mucho mayores de furosemida (por boca o por infusión) que pueden variar entre 250 y 4.000
mg/día[8]. Hay sin embargo estudios que indicarían que la furosemida disminuye la filtración
glomerular[9] . Los diuréticos mal manejados pueden ser sumamente dañosos para el riñón.
Pero hay casos en que aún estas mega-dosis no consiguen efectos diuréticos adecuados. Aquí es
muy útil la combinación de diuréticos de asa con las tiazidas. También, usando mega-dosis de
furosemida, puede añadirse tiazidas para mejorar la respuesta terapéutica.
En pacientes con IC severa se usan dosis elevadas de furosemida por boca (hasta 240 mg). Es
útil guiarse por el grado de ingurgitación yugular[10]. Si no existe o es mínima no se requiere
mayormente diuréticos o se los administra en forma intermitente. También es aconsejable no
exagerar las dosis de diuréticos pues pueden interferir con dosis adecuada de IECA, al provocar
deshidratación con hipotensión postural[10].
Cuando las dosis de diuréticos son más frecuentes o después de un período de infusión continua,
disminuye la concentración tubular de los mismos y aparece un período de retención que se
denomina “retención de sodio posdiurética”[11]. Además y por el uso de diuréticos de asa hay un
aumento de la entrega de sodio a los segmentos más distales del nefrón, que se vuelven insensibles
a los diuréticos y reabsorben el sodio ávidamente. Aparte de esta acción contraria a la diuresis,
aparecen alteraciones estructurales tales como hipertrofia e hiperplasia de segmentos distales del
nefrón.
En el tratamiento de la IC clase IV refractaria e hiponatremia puede verse falta de respuesta al
tratamiento diurético. Se ha propuesto el uso de furosemida con solución salina hipertónica. En un
grupo de 30 pacientes
se realizó infusión de furosemida (500-1.000 mg) más solución salina
hipertónica (150 ml solución de CLNa al 1,4-4,6%), versus furosemida en bolo sin solución salina, por
un período de 6-12 días. También se administro KCL por eventual hipopotasemia. Se admitió ingesta
de 1.000 ml de agua. Los pacientes estaban medicados con IECA, digital y nitratos. Se observó
marcada mejoría en los pacientes, con buena tolerancia a la solución salina hipertónica usada[12]
Continuando el estudio descripto en el párrafo anterior los mismos autores[13] estudiaron 107
pacientes con IC refractaria de clase IV que no respondían a dosis alta de furosemida, IECA, digital y
nitratos, y presentaban una Fracción de Eyección (Fr.Ey.) <35%, creatininemia <2 mg/dl, urea en
sangre <60 mg/dl. Los pacientes fueron aleatorizados a dos grupos: el grupo 1 recibió furosemida
(500-1.000 mg) más 150 ml de solución salina hipertónica, en 30 min, por dos veces diarias; el grupo
2 recibió la misma dosis de furosemida pero sin solución salina hipertónica. El tratamiento de ambos
grupos duró 6 a 12 días. Ambos grupos recibieron entre 20 y 40 mEq de potasio, diariamente. El
resultado fue que ambos grupos mostraron mejoría clínica, con significativo aumento de la diuresis,
pero fue más importante en el grupo que había recibido la solución salina hipertónica (P <0,05). En el
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seguimiento (31±14 meses) fueron reinternados por IC descompensada 25 pacientes del grupo 1, y
43 pacientes del grupo 2. Hubo en el seguimiento 24 muertes en el grupo 1, y 47 en el grupo 2
(P<0,001). La conclusión fue que el tratamiento es efectivo y bien tolerado, mejora la calidad de vida y
puede hacer postergar tratamientos más agresivos. También se muestra beneficioso con respecto a
reducción de mortalidad.
Sin embargo el uso de soluciones salinas hipertónicas conlleva el riesgo de trastornos
neurológicos graves, consecutivos a desmielinización, por lo cual están desacreditadas.
Cada vez es mas usada la asociación de espironolactona, ante las evidencias aportadas por el
estudio RALES[14]. En ese estudio las dosis usadas de espironolactona no son diuréticas (no
sobrepasan los 50 mg diarios). Se ha llamado la atención con respecto al eventual riesgo de su
empleo juntamente con los IECA, dado que puede sinergizar la retención de potasio. Sin embargo,
con dosis menores de 50 mg/día, combinada con diurético de asa y con IECA no causa
hiperpotasemia y es segura. Su eficacia ha sido estudiada en el estudio mencionado (ver Capítulo 4 y
Capítulo 13). Tiene acción sinérgica con los diuréticos de asa. Cuando en insuficiencia cardíca
moderada a severa hay cierta resistencia a la acción diurética, puede ser beneficioso añadir dosis
bajas (menores de 50 mg) de espironolactona.
Una combinación favorable es la de agregar diuréticos tiazídicos al tratamiento con diuréticos de
asa. El tratamiento crónico de diuréticos de asa puede provocar hipertrofia de los nefrones distales[2]
que se enfrentan a mayores cargas de sodio, dado que el ión ha sido rechazado en el asa de Henle.
La zona hipertrofiada es justamente donde actúan los diuréticos tiazídicos.
Cuando se añade un diurético tiazídico al tratamiento con diurético de asa debe controlarse
cuidadosamente el balance hidroelectrolítico, sobre todo en lo referente a hipopotasemia.
Los efectos desfavorables de los diuréticos consisten fundamentalmente en trastornos
electrolíticos, con pérdida de iones como el potasio y el magnesio, que pueden precipitar arritmias
severas. De allí la importancia de continuos ionogramas cuando se usan fuertes dosis de diuréticos,
asi como la administración complementaria de estos iones como parte del tratamiento. Los IECA
previenen en general las pérdidas de electrolitos, asi como los diuréticos ahorradores de potasio
(amiloride,triamtirene) y la espironolactona. Debe recordarse que los diuréticos son activadores de la
liberación de renina y asi estimulan la producción de angiotensina, perpetuando el círculo vicioso si
no se usan inhibores de ésta.
En un análisis retrospectivo de 6.797 pacientes con Fr.Ey. <36% del estudio SOLVD[15], evaluaron
la relación entre uso de diuréticos y el riesgo de muerte súbita (MS) por arritmias. Los pacientes que
recibieron diuréticos tiene más posibilidades de padecer MS (3,1 vs. 1,7 por 100 personas/año).
Solamente los diuréticos no conservadores de potasio estuvieron asociados a riesgo aumentado de
MS.
Otros efectos colaterales de los diuréticos son la hipotensión arterial, alteración de la función renal
y retención de urea y creatinina. En esos casos debe controlarse la dosis de la droga.
Parece ser que aquellos pacientes que en forma programada reciben una mayor proporción de
diuréticos tienen menos riesgo de internación por enfermedad cardiovascular y/o IC.[16]
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Actualización 1er. Semestre 2007
En los pacientes con IC tratados con IECA, el uso de vitamina C como antioxidante produce
aumento del efecto natriurético de la furosemida a través de la vía renal bradiquinina óxido nítrico[17].
Para más consideraciones sobre el uso de diuréticos ver Manejo de la insuficiencia cardiaca , en
Capítulo 19 de este libro.
La administración de diuréticos de asa expone a sitios distales del nefrón y a la rama ascendente
del asa de Henle a altos flujos de solutos, promoviendo hipertrofia de las células de los túbulos distal
y colector, y provocando retención de sodio.
En el estudio PRAISE (Prospective Randomized Amlodipine Survival EvaluationTrial) se ha
sugerido que existe una relación causa/efecto entre los diuréticos de asa y mortalidad. La mortalidad
aumenta progresivamente paralelamente con dosis en aumento de diuréticos de asa.[18].
Inhibidores de la vasopresina
La vasopresina es una hormona producida por el hipotálamo que tiene importantes efectos
cardiovasculares[19,20], mediados por receptores V1A y V2, estando ubicados los primeros en las
células musculares lisas y en el miocardio, mientras que los segundos se encuentran en el riñón en el
túbulo contorneado distal, siendo responsables estos del efecto antidiurético de la hormona.
El estudio de Shimizu investigó los efectos de un antagonista del receptor V2 de la vasopresina, el
OPC 31260 añadido al tratamiento con furosemida, versus control (placebo + furosemida), sobre la
excreción libre de agua y concentración sérica de Na+. La conclusión fue que la combinación fue
particularmente efectiva en el tratamiento de edema e hiponatremia en estados edematosos[21].
El efecto de los inhibidores de la vasopresina es de “acuaresis”, es decir que promueven
fundamentalmente la excreción de agua y no de sodio
Se han realizado otros estudios sobre el uso de los inhibidores del receptor de vasopresina en
distintas enfermedades con retención de líquidos como el síndrome de secreción inapropiada de
hormona antidiurética, la cirrosis hepática y la IC congestiva: Se han usado por vía oral el
relcovaptan, lixivaptan, tolvaptan y conivaptan.[22]
El estudio ADVANCE (A Dose evaluation of a Vasopressin ANtagonist in CHF)[23] es un estudio
con asignación de droga al azar, doble-ciego, controlado por placebo, que investiga los efectos del
conivaptán sobre la capacidad funcional de pacientes con IC.
El conivaptan ha demostrado experimentalmente en perros con IC, que puede mejorar
dramaticamente la IC inducida por arginina vasopresina, sugiriendo una utuilidad potencial del
inhibidor en el tratamiento de la disfunción cardiaca[24].
Mayor información en Cap. 19 de este Libro (Manejo de la insuficiencia cardiaca)
Otro estudio sobre tolvaptan es el EVEREST[25] . Enroló hasta abril de 2005 a 2.260 pacientes. La
conclusión fue que tolvaptan reduce el peso corporal sin inducir disfunción renal o provocar
hipokalemia. Los resultados finales indicarán si existen mejorías clínicas.
Ghali y col.(en los Highlights de la Sesión Anual 2006 del ACC)[26] han usado el conivaptan,
antagonista de receptores V2 y V1A de vasopresina, obteniendo diuresis acuosa (sin pérdida de
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INSUFICIENCIA CARDIACA CRONICA. Fernando de la Serna. Cap. 17. Diuréticos
Actualización 1er. Semestre 2007
electrolitos) y mejoría de la hiponatremia. El 87,5% de los hiponatrémicos tratados con dosis altas de
conivaptan (80 mg/día) mostraron normalización o marcado incremento del sodio sérico.
Abraham y col.[27] han estudiado los efectos del lixivaptan, antagonista V2, de administración oral,
en 42 pacientes con IC que presentaban retención de agua e hiponatremia. Encontraron un aumento
del volumen urinario (relacionado con la dosis) y aumento plasmático del sodio hasta niveles
normales.
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