Introducción a las demencias

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Introducción
a las demencias
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CAPÍTULO 1
Demencia y enfermedad
de Alzheimer
De la medicina griega antigua
a la biología molecular moderna
Myron F. Weiner, MD
La demencia despertó poca aten-
estudio epidemiológico de 15 años que, inicialmente,
incorporó más de 1.600 personas no dementes de 65 años
o mayores observó que el 5% de las muertes se atribuyeron
a la enfermedad de Alzheimer, con un tiempo promedio
desde el comienzo hasta la muerte de 5,9 años (Ganguli y
cols., 2005). Así, la enfermedad de Alzheimer y la patología que evoluciona a la demencia, en general, son problemas importantes de salud pública, como se analiza en el
Capítulo 2 de este volumen, “Epidemiología y repercusión
de la demencia”.
ción en la literatura médica hasta hace alrededor de 70 años.
El sitio web PubMed de la U.S. National Library of Medicine (http:/www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi) enumeraba sólo 3 referencias a demencia en 1935, un total de
25 en 1950 y alrededor de 550 en 1960. En 2007, había más
de 90.000 referencias. Dentro de los últimos 30 años, el
público en general se ha familiarizado con la demencia, en
gran medida por los esfuerzos de la Alzheimer’s Association.
El hecho de que el librero de la Internet Amazon.com enumere más de 25.000 títulos que incluyen la palabra demencia
evidencia el interés de la gente.
Con respecto a una enfermedad específica, la prevalencia de la enfermedad de Alzheimer en los Estados Unidos
(estimada a partir de un estudio poblacional urbano, birracial, convertido a estimaciones de prevalencia y aplicado a
la población estadounidense) era de 4,5 millones en 2000
según una estimación ampliamente aceptada (Hebert y
cols., 2003). Es esperable que esta prevalencia casi se triplique a 13,3 millones en 2050. Si la enfermedad de
Alzheimer es responsable del 56% de los casos de demencia, como indicó el estudio de Framingham (Bachman y
cols., 1992), la cantidad total de ancianos de los Estados
Unidos con demencia superaba los 8 millones en 2000. Un
Historia de la demencia
El síndrome conocido ahora como demencia es un diagnóstico fenomenológico que se basa en la observación clínica.
Ha recibido diversos nombres en los últimos 2.500 años,
como paranoia, idiotismo, necedad, imbecilidad adquirida, senilidad, psicosis senil y síndrome cerebral orgánico
crónico. Hipócrates (circa 400 a. C.) identificó el cerebro
como el lugar de la función mental y fue el primero en
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Capítulo 1 • Demencia y enfermedad de Alzheimer
reconocer como enfermedades los trastornos de la función
mental, que dividió en epilepsia, manía, melancolía y paranoia, este último término como equivalente de deterioro
mental (Zilboorg, 1941).
Aunque los primeros síntomas del síndrome que ahora
llamamos demencia son cognitivos y conductuales, los
observadores sagaces diferenciaron este síndrome de otros
síndromes mentales sobre la base de que sus primeros efectos eran sobre la memoria y el razonamiento, la recuperación era infrecuente, los efectos sobre el sistema motor eran
tardíos y, a menudo, progresaba a la pérdida total del cuidado de sí mismo y de la comunicación. Por supuesto, la causalidad era un problema. Desde la antigüedad, se había
observado que el funcionamiento cognitivo se podía alterar
después de una lesión craneoencefálica o en asociación con
enfermedades sistémicas, pero que, en algunos casos, no se
podía hallar ninguna asociación (y, por lo tanto, ninguna
causa presunta), excepto el deterioro general del envejecimiento. Asimismo, se había observado que las personas que
llegaban a una edad avanzada presentaban un deterioro cada
vez mayor: disminuían la visión y la audición, la masa y la
fuerza musculares, y se enlentecía la digestión y la evacuación. Estas observaciones dieron origen al concepto de senilidad, el desgaste gradual del organismo. No hay duda de
que cada órgano y tejido se desgasta con el tiempo; de
hecho, Drachman (2006a) presentó hace poco un complejo
argumento acerca de la participación de la entropía en la
enfermedad de Alzheimer de comienzo tardío. Por otra
parte, una aplicación demasiado simple del concepto de
desgaste ha ocultado muchas de las que hoy llamamos
enfermedades. La actitud para la que Robert Butler (1969)
acuñó el término ageísmo, o edaísmo, había desalentado
durante muchos años la investigación de lo que parecía ser
el proceso “natural” de deterioro físico y mental, y la equiparación de edad avanzada a mala salud.
El término demencia, que se emplea en la actualidad
para describir el deterioro cognitivo global adquirido (en
oposición a la amencia, o deterioro cognitivo evidente
desde el nacimiento), deriva del latín de (fuera de) + mens
(mente) + ia (estado de); significa literalmente fuera de la
mente o privado de ella. Es una forma de locura o insania;
este término médico aún se usaba en medicina en la década
de 1920 como abarcativo de trastornos mentales graves.
No se conoce con claridad el origen histórico del término demencia. Si bien Lipowski (1980) lo atribuyó a Celsus
en el primer siglo d. C., el término no aparece en una traducción al inglés de De Medicina, de Celsus (1756). Se afirma que el poeta Juvenal, en el siglo I o II, ha utilizado
demencia para referirse a la decrepitud mental de la edad
avanzada (Lipowski, 1980), pero el término se empleó
durante el siglo XIX (Thomas, 1889) y todavía se usa hoy en
día entre el público lego para designar alteraciones mentales de muchas clases. Por ejemplo, alguien podría informar:
“El asesino demente acechó a sus víctimas con gran cuidado y previsión antes de cometer el horrible crimen”. Si en
realidad el asesino hubiera estado demente, no podría haber
hecho esto.
La primera referencia a una asociación entre envejecimiento y demencia (es decir, demencia senil) correspondió
a Aretaeus de Cappadocia en el siglo II. Al describir el proceso de edaísmo, utilizó el término chochear para significar
“un letargo de los sentidos y una estupefacción de las facultades gnósticas e intelectuales” que acompaña a la edad
avanzada (Aretaeus, 1861, p. 301). Por lo menos desde este
momento, la distinción entre envejecimiento cerebral normal y patología cerebral de etapas avanzadas de la vida no
ha sido clara. Por ejemplo, según Folsom (1886):
La demencia senil es sólo un exceso de la debilidad natural de la edad avanzada, desproporcionada para el estado
corporal, una puerilidad exagerada de la senilidad al grado
de provocar irresponsabilidad… Primero, falla la memoria
y, después, sigue con rapidez un estado de debilidad general de la mente. Casi siempre hay hermetismo, sospechas,
delirios y alucinaciones de los sentidos especiales. (p. 174)
Continuó diciendo (lo que presagió el reconocimiento
de las demencias frontotemporales y su diferenciación de la
enfermedad de Alzheimer):
No es infrecuente que los primeros síntomas consistan en
una inhibición de las facultades mentales superiores, de
manera que los impulsos más bajos se tornan prominentes. Se puede debilitar por completo el sentido del bien y
el mal, y las percepciones morales. La alteración del juicio puede derivar en actos indecentes, deshonestos, injustos y depravados, incluso mucho antes de que la memoria y la inteligencia general se deterioren en forma grave,
de manera que la insania (p. ej., un trastorno mental), evidente para un observador experimentado, puede pasar
completamente inadvertida para la sociedad (Folsom,
1886, p. 174)
Philippe Pinel, que a fines del siglo XVIII se convirtió en
superintendente de los hospitales psiquiátricos parisinos
denominados Bicêtre y Salpetrière (fábrica de salitre),
empleó el término demence (es decir, demencia) para
designar una de las cinco clases de alteración mental.
Aunque se la describe como la alteración que anula la
facultad de pensar, demencia parecía referirse a la esquizofrenia y otros trastornos psicóticos que antes se clasificaban como psicosis funcionales (Pinel 1806/1962, p. 165).
La clase de alteración de Pinel que mejor se corresponde
con la categoría de demencia del DSM-IV-TR (American
Psychiatric Association, 2000) era el “idiotismo, una obliteración de las facultades intelectuales y de los afectos”
(Pinel, 1806/1962, p. 165). Esquirol (1845/1965), sucesor
de Pinel en la Salpetrière, utilizó demencia para describir
trastornos mentales que se manifestaban por debilitamiento de la sensibilidad, el conocimiento y la voluntad, con
alteración de la memoria reciente, la atención, el razonamiento y la capacidad de abstracción. Dividió las demencias en agudas, crónicas y seniles, e incluyó en esta categoría los trastornos psicóticos en etapa terminal y la depresión estuporosa. El médico estadounidense Benjamin Rush
(1812) aplicó el término necedad para designar el trastorno
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caracterizado fundamentalmente por deterioro del razonamiento y de la memoria. James Prichard (1837), un médico inglés que no consideraba la demencia como una consecuencia normal del envejecimiento, sugirió que ésta podía
ser primaria o secundaria a otros trastornos y delineó una
evolución natural en cuatro estadios de demencia que guarda paralelo con la evolución de la enfermedad de
Alzheimer: 1) pérdida de la memoria reciente con preservación de la memoria remota, 2) pérdida de la razón, 3)
pérdida de la comprensión y 4) pérdida de la capacidad de
ocuparse de las funciones vegetativas.
Desde hace tiempo, la demencia ha tenido importantes
implicaciones legales como un tipo de insania; en la actualidad, insania es un término exclusivamente legal para un
estado en el que, como resultado de una profunda alteración
de las facultades intelectuales, una persona ha perdido más
o menos por completo su libre albedrío y, por ende, ha dejado de ser responsable de sus actos ante la sociedad. En consecuencia de su menor capacidad para emitir juicios y dirigir su propia conducta, las personas dementes fueron clasificadas por la ley inglesa como non compos mentis o locos
(Prichard 1837, p. 254), y se consideraba que tenían menor
responsabilidad/capacidad en relación con la gravedad de
su alteración mental. Por esta razón, el término insania
todavía persiste en procedimientos legales, pero en la última parte del siglo XIX, muchos sabían con claridad que la
insania era, de hecho, la consecuencia de un trastorno cerebral (Folsom, 1886, p.104). Los primeros intentos de cuantificar la gravedad de la demencia surgieron por la necesidad de cuantificar la capacidad legal.
El primer esquema para cuantificar la demencia fue elaborado, quizá, por Hoffbauer (citado por Prichard, 1837, pp.
256-261). Incluyó las categorías de bloedsinn (traducido del
alemán por Prichard como “tontería”) y dumbest (traducido
como “estupidez”), que son aproximadamente equivalentes
a déficit ejecutivo y déficit intelectual, respectivamente. La
característica fundamental de la tontería era la alteración del
juicio, lo que otra vez anticipaba el reconocimiento de los
síndromes del lóbulo frontal. La característica principal de
la estupidez era la incapacidad de adquirir y retener información. Los estadios de la tontería, del mínimo al máximo
deterioro, consistían en 1) incapacidad para juzgar situaciones nuevas, 2) incapacidad para juzgar situaciones familiares, 3) marcado deterioro de la memoria y de la atención, 4)
obnubilación de la conciencia y 5) estupor y falta de respuesta. Los tres estadios de la estupidez comenzaban con la
incapacidad de valorar opuestos, progresaban a la incapacidad de razonar y culminaban con la incapacidad de expresar ideas por medio del lenguaje.
Emil Kraepelin (1913) distinguió las denominadas psicosis funcionales de las consecuencias del daño cerebral
evidente, y llamó a las primeras insanias, y a las últimas,
variedades de imbecilidad. Las dos categorías de imbecilidad eran la imbecilidad adquirida (demencia) y la imbecilidad congénita (común). La categoría demencia incluía
demencia apopléjica secundaria a demencia vascular, edad
avanzada (o senilidad) y epilepsia.
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Eugen Bleuler (1924), en un debate sobre las psicosis
orgánicas, definió un psicosíndrome orgánico como un conjunto de manifestaciones conductuales de daño crónico,
difuso, de la corteza cerebral, que se podía deber a diversas
causas, como traumatismo, infección (en especial, sífilis),
tóxicos, arterioesclerosis y senilidad. Sus manifestaciones
consistían en deterioro de la memoria, el juicio, la discriminación perceptiva, la orientación, la estabilidad emocional y
el control de los impulsos. Bleuler reconoció que todas las
funciones cognitivas no eran afectadas por igual, que las
aptitudes practicadas durante mucho tiempo eran las más
resistentes al deterioro, y que aún debían descubrirse algunas causas del psicosíndrome orgánico. Asimismo, observó
que las variaciones de la forma del psicosíndrome se podían relacionar con factores genéticos, como una tendencia a
que un trastorno del estado de ánimo complique la demencia en personas con antecedentes familiares de este tipo de
trastornos. Por último, señaló que la evolución del psicosíndrome orgánico estaba relacionado con la enfermedad de
base, por ejemplo, que el síndrome de Korsakoff podía
mejorar ligeramente y permanecer estable, y que podía
haber episodios de aparente remisión en la neurosífilis y en
la arterioesclerosis cerebral.
El texto de Bleuler contiene descripciones de las insanias seniles y preseniles. La insania arterioesclerótica y la
atrofia cerebral simple están clasificadas en demencia senil.
La demencia senil simple se describe como un producto de
la “regresión normal del cerebro que comienza en la sexta
década de la vida, pero que en general no es notable hasta
la última década de la expectativa de vida normal” (Bleuler,
1924, p. 286) (no se indica la duración real de la expectativa de vida normal). El cerebro se retrae, los ventrículos se
agrandan, y desaparecen las células ganglionares (piramidales). Los signos clínicos, en orden de aparición, son 1) incapacidad para asimilar las ideas de otros, 2) mayor egocentrismo y obstinación, y 3) confabulación. Asimismo,
Bleuler (1924) presentó la categoría de presbiofrenia (un
término atribuido a Kahlbaum), un trastorno que evoluciona a la demencia de la edad avanzada que se caracteriza por
actividad motora constante, con realización repetida de actividades sin sentido. En este caso, se decía que la anatomía
patológica consistía en placas seniles rodeadas por fibrillas
en vías de degeneración (las placas neuríticas actuales),
mientras que en la enfermedad de Alzheimer, se decía que
la patología era más intensa, con rápida aparición de afasia,
agnosia y apraxia.
A mediados del siglo XX, Roth y Morrissey (1952) escribieron que, como resultado del trabajo de Alzheimer,
Kraepelin, Binswanger, Pick y otros, las enfermedades
mentales características de la edad avanzada se habían subdividido, desde principios del siglo, en psicosis seniles,
arterioescleróticas y preseniles (en este caso, psicosis significaba un trastorno mental de gravedad suficiente para interferir con el cumplimiento de las demandas de la vida cotidiana). Consideraban las enfermedades Alzheimer y Pick
como entidades preseniles raras. Para Roth y Morrissey, el
síndrome central de la psicosis senil comenzaba con dete-
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rioro selectivo de la memoria reciente y la atención, y localización temporal errónea de episodios recientes, seguidos
de euforia, confabulación y un elemento paranoide mal sistematizado derivado de la falla mnésica. Reconocieron que
este complejo sintomático podía ser la manifestación clínica de una serie de enfermedades cerebrales de base. En el
mismo artículo, Roth y Morrissey comunicaron la supervivencia de 3 años de 150 personas consecutivas de 60 años o
más que habían sido hospitalizadas en el Graylingwell
Hospital en 1948. De las personas con diagnósticos afectivos, menos del 25% habían muerto; en cambio, el 90% de
los que tenían diagnóstico de psicosis senil habían muerto.
Pese al hecho de que el paciente modal con un diagnóstico
de trastorno afectivo pertenecía al grupo etario de 60-65
años, mientras que el paciente modal con psicosis senil, al
de 75-79 años, es probable que este hallazgo haya sido la
primera prueba estadística de la letalidad de la psicosis
senil.
Desde hace tiempo, se ha reconocido que hay un límite
indefinido entre lo que Ferrara (1959) llamó senescencia
psicológica/fisiológica (los efectos del envejecimiento
social/cerebral normal) y la senescencia patológica
(demencia). Ferrara afirmaba que a medida que la senescencia fisiológica y psicológica se convierte en senescencia
patológica, a menudo se detectan alteraciones perceptivas y
mnésicas, y que la alteración de la percepción, el deterioro
del registro y la menor impresionabilidad suelen marcar el
comienzo de una demencia senil. “Desde un punto de vista
práctico, se puede hablar de demencia cuando el deterioro
de la memoria es tal que torna fragmentaria o falsea por
completo la relación del paciente con su entorno” (Ferrara,
1959, p. 1025).
A medida que se han dilucidado las etiologías de diversas enfermedades que evolucionan a la demencia y se han
desarrollado tratamientos, se ha modificado su prevalencia
y repercusión. Por ejemplo, en 1672, Thomas Willis describió la parálisis general del insano (denominada ahora neurosífilis) como un síndrome que comenzaba con manía,
seguida de demencia y parálisis, pero se consideraba que
esta última era una manifestación tardía, inespecífica, concomitante de la enfermedad mental. En 1826, Bayle reconoció todo el conjunto de signos y síntomas como una entidad
específica. La relación de este síndrome con la sífilis se
debatió acaloradamente hasta 1913, cuando Noguchi y
Moore demostraron la presencia de la espiroqueta
Treponema pallidum en el cerebro de personas con paresia
general, y se comenzó a usar el término neurosífilis (Henry,
1941). Desde la década de 1940, gracias al uso generalizado de pruebas serológicas para detectar sífilis temprana y a
la existencia de penicilina para el tratamiento, la neurosífilis se ha vuelto relativamente rara en los Estados Unidos.
De hecho, la tasa de primeros ingresos en hospitales psiquiátricos por neurosífilis descendió de 4,3/100.000 habitantes en 1946 a 0,4/100.000 habitantes en 1960 (Adams y
Victor, 1989, p. 573).
La prevalencia y la repercusión de la demencia secundaria a causas metabólicas también se han modificado como
resultado de descubrimientos médicos. En la actualidad, la
enfermedad de Wilson es tratable, la demencia del sida (síndrome de inmunodeficiencia adquirida) es, en gran medida,
prevenible, y la hidrocefalia obstructiva por meningitis se
puede aliviar quirúrgicamente. Las primeras conjeturas
sobre la relación entre consumo de alcohol y demencia pueden haber implicado al agente erróneo. Pese a la asociación
de demencia con episodios reiterados de delirium tremens
observada en el siglo XIX (Wilson, 1886), Victor y cols.
(1989) no hallaron evidencia de toxicidad directa del alcohol en el examen post mórtem de personas con diagnóstico
de demencia alcohólica. En cambio, demostraron los estigmas del síndrome de Wernicke relacionado con deficiencia
de tiamina y otros cuadros no relacionados, incluidos traumatismo y enfermedad de Alzheimer. Por lo tanto, la causa
primaria de la demencia en los alcohólicos parece ser la
desnutrición más que el efecto tóxico directo del alcohol
sobre el cerebro.
Enfermedad de Alzheimer:
de la descripción clínica
a una teoría de la enfermedad
y al tratamiento
La historia de la enfermedad de Alzheimer comenzó con
una serie de observaciones clínicas que fueron vinculadas
a un tipo de patología cerebral. Estas observaciones clínicas y anatomopatológicas han llevado a formular teorías
sobre la fisiopatología que, a su vez, han señalado posibles
vías de tratamiento. El tiempo transcurrido desde el reconocimiento de la enfermedad hasta el primer tratamiento
sintomático fue de casi 90 años. Los tratamientos dirigidos
a modificar el proceso patológico todavía están en etapa de
desarrollo.
La historia comenzó el 8 de abril de 1906 cuando el psiquiatra Alois Alzheimer (Figura 1-1) examinó el cerebro de
Auguste D, una mujer que había ingresado a los 51 años, el
25 de noviembre de 1901, al Hospital para Enfermos
Mentales y Epilépticos de Frankfurt, Alemania. La nota de
hospitalización de su médico de familia indicaba que presentaba, desde hacía largo tiempo, deterioro de la memoria,
manía persecutoria, insomnio e inquietud, y que no podía
hacer ningún trabajo físico ni mental. Alzheimer había visto
a la paciente en el Hospital de Frankfurt. En 1903,
Alzheimer se asoció a Emil Kraepelin en la Clínica
Psiquiátrica Real de Munich y fue designado director del
Laboratorio de Anatomía Patológica (Figura 1-2) (Goedert
y Spillantini, 2006).
Allí fue que Alzheimer recibió el cerebro de la mujer
después de su muerte. Macroscópicamente, advirtió retracción del cerebro y leve hidrocefalia ex vacuo. Al aplicar la
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Enfermedad de Alzheimer: de la descripción clínica a una teoría de la enfermedad y al tratamiento
FIGURA 1-1. Alois Alzheimer, M.D.
Fuente. Departamento de Psiquiatría, Ludwig–Maximilians-Universität, Munich. Reproducida con autorización.
FIGURA 1-2. Laboratorio de Alzheimer en Munich.
Fuente. Departamento de Psiquiatría, Ludwig-Maximilians-Universität, Munich. Reproducida con autorización.
tinción argéntica, desarrollada hacía poco por Bielchowsky,
a los preparados microscópicos cerebrales, observó fibrillas
que se teñían de manera diferente que las neurofibrillas normales y lesiones del tamaño de semillas de mijo que contenían una sustancia peculiar distribuida por las capas exter-
7
nas de toda la corteza cerebral. Sus hallazgos se publicaron
en 1907 (Alzheimer, 1907/1987); consideró que la enfermedad era una forma rara de demencia presenil. En 1908,
Alzheimer y su colega Perusini habían hallado un total de
cuatro casos de demencia presenil, los cuales tenían una
anatomía patológica similar (Maurer, 2006). Sólo 2 años
más tarde, Kraepelin (1910) (Figura 1-3) incluyó el epónimo enfermedad de Alzheimer en su texto de psiquiatría.
Pese al hecho de que otros investigadores habían descrito
antes tanto las placas como los ovillos o marañas neurofibrilares (Drachman, 2006b), el nombre quedó instalado.
Pese a la escasez de referencias en PubMed sobre la
información referida, hubo una animada discusión en las
décadas de 1920 y 1930 respecto de los signos y los síntomas clínicos de la enfermedad de Alzheimer, de la relación
de la histopatología con los síntomas clínicos y de la enfermedad de Alzheimer con la demencia senil (revisado en
Newton, 1948). Sin embargo, no se aceptó ampliamente que
la alteración cerebral de tipo Alzheimer tuviera una firme
relación con la demencia de comienzo senil hasta el trabajo
del patólogo inglés J. A. N. Corsellis (1962). Corsellis efectuó estudios post mórtem del cerebro de personas institucionalizadas con diagnósticos como esquizofrenia, trastornos
afectivos y trastornos paranoides, y los comparó con el
cerebro de personas que tenían diagnóstico de demencia
senil o demencia senil/vascular mixta, pero no con el de
personas con diagnóstico clínico de otras enfermedades
cerebrales. Observó que el 80% del grupo de demencia
senil mostraba formación de placas de moderada a intensa,
que sólo se observaba en los pacientes con trastornos psiquiátricos que vivían hasta los 75 años o más. Los ovillos
neurofibrilares se observaban casi con exclusividad en caso
de diagnóstico de demencia senil y senil/vascular mixta.
Estos ovillos tendían a guardar paralelo con la densidad de
las placas, y su frecuencia no se relacionaba con la edad del
paciente. En el mismo año, Kay (1962) advirtió que un
diagnóstico de demencia senil se asociaba con una notoria
reducción de la expectativa de vida.
Sim y Sussman (1962) publicaron la evolución de 21
casos de enfermedad de Alzheimer comprobada por biopsia y neuropatología. Aún consideraban que era una
demencia presenil, aunque Simchowitz, que fue el primero
en emplear el término placa senil y que también había descrito degeneración granulovacuolar, había escrito, en 1914,
que no había diferencia entre la enfermedad de Alzheimer
y la demencia senil (Simchowitz, 1914). Sim y Sussman
compararon el cuadro clínico de personas evaluadas en los
años 1-4 de los síntomas. Observaron que la amnesia y la
desorientación eran los primeros síntomas; la disfasia,
intermedia; y la apraxia y la demencia manifiesta eran más
tardías. Comunicaron que, en los primeros años, pese a la
escasa orientación y la pérdida de memoria, los pacientes
no estaban dementes y podían organizarse y organizar su
ambiente en un grado notable, lo que evidenciaba lo que
podríamos llamar ahora alteración cognitiva leve según los
criterios elaborados por Petersen y cols. (1999). El trabajo
de Sim y Sussman también preparó la escena para el de-
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Capítulo 1 • Demencia y enfermedad de Alzheimer
bral... Como el cerebro es un órgano con una población
celular fija y se sabe desde hace mucho que estos órganos
son particularmente sensibles a los cambios de la senescencia, los hechos indican que la formación de placas seniles y los procesos relacionados también ameritan ser investigados con técnicas más precisas que las de este estudio,
por su posible relevancia para los problemas del envejecimiento en el hombre. (Roth y cols., 1966, p. 110)
FIGURA 1-3. Emil Kraepelin, M.D., quien le puso el
nombre a la enfermedad de Alzheimer.
Fuente. Departamento de Psiquiatría, Ludwig-Maximilians-Universität, Munich. Reproducida con autorización.
sarrollo ulterior por Rosen y cols. (1984) de la Escala de
evaluación de la enfermedad de Alzheimer (Alzheimer’s
Disease Assessment Scale), que se convirtió en uno de los
dos elementos estándares de evaluación en estudios clínicos posteriores sobre medicación contra la enfermedad de
Alzheimer. En 1963, la microscopia electrónica reveló que
los ovillos neurofibrilares consistían en filamentos helicoidales apareados (Kidd, 1963). Tres años más adelante,
Roth y cols. (1966) examinaron el cerebro de pacientes de
60 años y mayores que habían sido atendidos en un hospital psiquiátrico o general, habían sido sometidos a una evaluación cognitiva y que no presentaban signos de accidente cerebrovascular. Llegaron a las tres conclusiones
siguientes:
Lejos de que las placas sean irrelevantes para la anatomía
patológica del trastorno mental de la edad avanzada, la
densidad de la formación de placas cerebrales está altamente correlacionada con parámetros cuantitativos de
deterioro intelectual y de la personalidad en el sujeto anciano. El establecimiento de un parámetro válido de daño
cerebral en un grupo de psicosis orgánicas abre la posibilidad de definir y medir los defectos psicológicos que muestran la mejor correlación con los parámetros de daño cere-
Años más adelante, se mostró una correlación más firme
entre deterioro cognitivo y la disminución de la densidad
sináptica (DeKosby y Scheff, 1990), pero aún no se sabe si
la acumulación cerebral de placas de amiloide relacionada
con la edad es una consecuencia normal del envejecimiento
o si son precursoras de las placas neuríticas de la enfermedad de Alzheimer (Knopman y cols. 2003).
Después, Roth y su grupo (Tomlinson y cols., 1968,
1970) compararon los cerebros de adultos mayores que no
presentaban evidencia objetiva de deterioro cognitivo antes
de la muerte con los de personas con demencia bien demostrada. Se observaron diferencias estadísticamente significativas entre los grupos en cuanto a atrofia cortical, dilatación
ventricular, formación de placas seniles, “alteración neurofibrilar de Alzheimer” y degeneración granulovacuolar.
Como la alteración mnésica suele ser el síntoma de presentación de la enfermedad Alzheimer, los investigadores
intentaron comprender y tratar este síntoma integrando la
biología de la memoria con la fisiopatología de la enfermedad de Alzheimer. Deutsch (1971) sugirió que el sistema
colinérgico es el sustrato biológico de la memoria. Con ulterioridad, David Drachman (Figura 1-4) (Drachman y
Leavitt, 1974) mostraron que la escopolamina bloqueaba el
almacenamiento en la memoria de largo plazo con preservación relativa del recuerdo y la recuperación a partir de la
memoria de largo plazo, un patrón similar al del envejecimiento normal.
Al investigar la relación entre neuropatología y función
cerebral, Davies y Maloney (1976) analizaron los niveles
post mórtem de enzimas asociadas con los neurotransmisores acetilcolina, ácido γ-aminobutírico (GABA), dopamina,
noradrenalina y 5-hidroxitriptamina en 3 sujetos con enfermedad de Alzheimer y 10 controles. Había una disminución
sustancial de los niveles de colina acetiltransferasa, la enzima que forma la acetilcolina, y de acetilcolinesterasa, que
hidroliza la acetilcolina en la sinapsis; el nivel de reducción
coincidía con las áreas que contenían el máximo número de
ovillos neurofibrilares. Al año siguiente, White y cols.
(1977) confirmaron la reducción del marcador colinérgico
presináptico colina acetiltransferasa en pacientes con enfermedad de Alzheimer, pero también hallaron que la unión al
receptor postsináptico estaba intacta, lo que sugirió que el
tratamiento con colinesterasas de acción central podría ser
beneficioso antes de que avanzara la pérdida neuronal. Se
destacó la posible utilidad de este enfoque al hallar una pérdida celular masiva en los núcleos basales del prosencéfalo,
incluido el núcleo basal de Meynert, un grupo de neuronas
poco definido localizado por detrás del quiasma óptico que
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Enfermedad de Alzheimer: de la descripción clínica a una teoría de la enfermedad y al tratamiento
FIGURA 1-4. David A. Drachman, M.D., creó un
modelo farmacológico de cambio cognitivo relacionado
con la edad.
Fuente. Cortesía del doctor Drachman. Reproducida con autorización.
es responsable de la mayor parte de la inervación colinérgica de la corteza cerebral (Whitehouse y cols., 1981).
La experimentación con la anticolinesterasa fisostigmina, realizada por Kenneth Davis (Figura 1-5), mostró que
ésta mejoraba la memoria en individuos indemnes desde el
punto de vista cognitivo (Davis y cols., 1978) y en individuos con enfermedad de Alzheimer (Davis y Mohs, 1982),
pero la breve semivida del fármaco y la necesidad de administración parenteral la volvían inadecuada para uso clínico.
Al mismo tiempo, se estaba investigando un inhibidor de la
colinesterasa de acción prolongada, la tacrina, tras la observación clínica de que revertía con eficacia el síndrome confusional después de una sobredosis de antidepresivos tricíclicos (Summers y cols., 1981). Después de la publicación de
un gran estudio multicéntrico por Davis y cols. (1992), la
Food and Drug Administration de los Estados Unidos aprobó la tacrina para el tratamiento de la enfermedad de
Alzheimer en 1993. Más adelante, se aprobaron otros inhibidores de la colinesterasa, y el uso de tacrina desapareció de
manera gradual, debido a la necesidad de dosificación frecuente, titulación lenta y hepatotoxicidad. En términos generales, estos fármacos inducen mejoría cognitiva transitoria y
9
FIGURA 1-5. Kenneth L. Davis, M.D., mostró la
propiedad intensificadora de la memoria de la
fisostigmina.
Fuente. Cortesía del doctor Davis. Reproducida con autorización.
un efecto modesto, o nulo, sobre la progresión de la enfermedad, como cabría esperar de un tratamiento sintomático.
En la década de 1980, hubo avances en el esclarecimiento de la neuropatología y la fisiopatología de la enfermedad
de Alzheimer. Glenner y Wong (1984a) secuenciaron, a partir de depósitos en los vasos sanguíneos de pacientes con
enfermedad de Alzheimer, la sustancia que había sido reconocida en el núcleo de las placas neuríticas como proteína
amiloide (Terry y cols., 1964). Sobre la base del trabajo
publicado el año previo que comunicó que los hallazgos anatomopatológicos de la enfermedad de Alzheimer se observaban en forma generalizada en las personas con síndrome de
Down que habían alcanzado los 40 años, Glenner y Wong
(1984b) mostraron que la amiloide del síndrome de Down
era idéntica a la observada en la enfermedad Alzheimer. Más
adelante, Korenberg y cols. (1989) observaron que la porción del cromosoma que está reduplicado en la trisomía 21
contiene la proteína precursora de amiloide, lo que indica
que la causa de la enfermedad de Alzheimer en estas personas es la sobrecarga de la vía proteolítica de la proteína precursora de la amiloide normal. El trabajo ulterior de genética molecular comenzó con la localización de un gen de
enfermedad de Alzheimer familiar en el cromosoma 21 (St.
George-Hyslop y cols., 1987). Esto se revisará en los
Capítulos 8, “Enfermedad de Alzheimer”, y 24, “Bases
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Capítulo 1 • Demencia y enfermedad de Alzheimer
FIGURA 1-6. Robert N. Butler, M.D., primer director
del National Institute on Aging.
Fuente. Cortesía del International Longevity Center. Reproducida
con autorización.
moleculares y genéticas de la enfermedad de Alzheimer”, así
como la hipótesis de la cascada amiloide de la enfermedad
de Alzheimer, la posible neurotoxicidad de los oligómeros
de beta amiloide (Walsh y Selkoe, 2007) y el principal factor de riesgo de la enfermedad de Alzheimer de comienzo
tardío –la herencia del alelo ε4 de la proteína transportadora
de colesterol apolipoproteína E (Corder y cols., 1993)– y su
posible relación con la formación de ovillos neurofibrilares.
El editorial de Robert Katzman (1976) en Archives of
Neurology, donde señalaba la prevalencia de la enfermedad
Alzheimer y su repercusión sobre la expectativa de vida es
reconocido como la chispa que desencadenó la investigación
sobre esta enfermedad en los Estados Unidos (Khachaturian,
2006). En 1974, el Congreso había autorizado la creación
del National Institute on Aging (NIA [Instituto Nacional de
Envejecimiento]). En 1976, el instituto estaba formalmente
organizado bajo la dirección de Robert Butler (Figura 1-6) y
en 1978, comenzó su programa de investigación extrainstitucional sobre envejecimiento cerebral y enfermedad de
Alzheimer dirigido por Zaven Khachaturian (Figura 1-7). En
1979, se creó la Alzheimer’s Association (denominada primero Alzheimer’s Disease and Related Disorders Association, ADRDA [Asociación de Enfermedad de Alzheimer
FIGURA 1-7. Zaven Khachaturian, M.D., primer
director asociado del Neuroscience and Neuropsychology
of Aging Program del National Institute on Aging.
Fuente. Cortesía del doctor Khachaturian. Reproducida con autorización.
y Trastornos Relacionados]) con el estímulo y la subvención
del NIA y el National Institute of Neurological and
Communication Disorders and Stroke (NINCDS [Instituto
Nacional de Trastornos Neurológicos y de la Comunicación
y Accidente Cerebrovascular]); el Sr. Jerome Stone fue nombrado Presidente, y los Dres. Robert Katzman y Carl
Eisdorfer fueron los codirectores del Consejo Médico
Asesor (Alzheimer’s Association, 2008).
En el año 1981, se publicó una colaboración gobiernoindustria-academia titulada Strategies for the Development of
an Effective Treatment for Senile Dementia (Estrategias para
el desarrollo de un tratamiento eficaz contra la demencia
senil) (Crook y Gershon, 1981), que estimuló algunos de los
primeros estudios farmacológicos en los Estados Unidos. El
título del volumen siguiente, Treatment Development
Strategies for Alzheimer’s Disease (Estrategias de desarrollo
de tratamientos contra la enfermedad de Alzheimer) (Crook y
cols., 1986), indicó el reconocimiento de que la demencia
senil y la enfermedad de Alzheimer eran la misma entidad
patológica. Entre estas dos publicaciones, por sugerencia del
NINCDS National Advisory Council (Consejo Asesor
Nacional del NINCDS), el NINCDS y la ADRDAA formaron
el Grupo de trabajo sobre diagnóstico de la enfermedad de
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Demencia y sociedad
FIGURA 1-8. Leon J. Thal, M.D., primer director del
Alzheimer’s Cooperative Study.
Fuente. Cortesía del Departmento of Neurociencias, University of
California at San Diego. Reproducida con autorización.
Alzheimer para establecer criterios de diagnóstico clínico, de
manera de poder caracterizar mejor la evolución natural de la
enfermedad y realizar estudios clínicos significativos. Los criterios diagnósticos que se formularon para enfermedad de
Alzheimer posible y probable (McKhann y cols., 1984) se
siguen utilizando como base para la incorporación a estudios
clínicos. Morris y Rubin (1991) comunicaron que estos criterios tenían una exactitud del 80-90%. Una revisión reciente de
casos de autopsia (Ranginwala y cols., 2007) observó que esta
tasa de exactitud casi no se modificó pese a los avances en
inmunohistoquímica que permiten, en la actualidad, detectar
con mayor facilidad cuerpos de Lewy y tauopatías distintas de
los ovillos neurofibrilares de la enfermedad de Alzheimer.
En 1986, un subsidio del NIA posibilitó la creación del
Consorcio para establecer un registro de enfermedad de
Alzheimer (Consortium to Establish a Registry for
Alzheimer’s Disease, CERAD) a fin de estandarizar la evaluación clínica, neuropsicológica y neuropatológica de las personas con presunta enfermedad de Alzheimer. En este proyecto,
dirigido por el Dr. Albert Heyman de la Duke University, se
reclutaron pacientes con enfermedad de Alzheimer y sujetos
control sin demencia de 24 centros de enfermedad de
Alzheimer patrocinados por el NIA y de otros programas universitarios de los Estados Unidos. Se examinó a los sujetos en
el momento del ingreso y en forma anual de ahí en adelante
para observar la evolución natural de la enfermedad de
Alzheimer. En la medida de lo posible, se incluyó el examen
cerebral de la autopsia. En la actualidad, muchos centros de
investigación de enfermedad de Alzheimer de los Estados
Unidos y del extranjero, médicos en la práctica clínica y estudios poblacionales utilizan los principales instrumentos estandarizados desarrollados por el CERAD. Se obtuvieron datos
de más de 1.000 pacientes de raza blanca y negra con enfermedad de Alzheimer distribuidos por toda la nación y de casi
500 sujetos control sin demencia. En esta serie, se confirmó el
diagnóstico clínico de enfermedad de Alzheimer basado en los
criterios del NINCDS-ADRDA en el 87% de los casos autopsiados. Los investigadores todavía pueden acceder a la base de
datos del CERAD (http://cerad.mc.duke.edu).
En 1991, el NIA, bajo la dirección del difunto Leon Thal
(Figura 1-8), financió el Estudio cooperativo sobre enfermedad de Alzheimer (Alzheimer’s Disease Cooperative
Study) a fin de crear una infraestructura para estudios clínicos de sustancias, que han incluido estrógenos y antiinflamatorios no esteroides.
En forma más reciente (2004), se estableció la Iniciativa
de estudios neurológicos por la imagen en enfermedad de
Alzheimer (Alzheimer’s Disease Neuroimaging Initiative)
con recursos del National Institute on Aging, National
Institute for Biomedical Imaging and Bioengineering,
Foundation for the National Institutes of Health, Alzheimer’s
Drug Discovery Foundation y Alzheimer’s Association, para
examinar la manera de emplear la tecnología de estudios por
la imagen cerebrales con otros marcadores biológicos para
medir la progresión del deterioro cognitivo leve y la enfermedad de Alzheimer temprana. Después, esta información
se utilizará para ayudar en futuros estudios clínicos al aportar un instrumento de evaluación estándar para medir efectos
terapéuticos (Mueller y cols., 2005).
Demencia y sociedad
La demencia es, y siempre lo ha sido, un problema social
importante. Como es un conjunto de síntomas cognitivos y
conductuales, el síndrome demencial era, desde el punto de
vista técnico, un trastorno mental y fue, durante mucho tiempo, el campo del alienista institucional, el precursor del psiquiatra actual. Antes del reconocimiento de los trastornos
mentales como una forma de enfermedad en los siglos XV y
XVI, las personas dementes vivían en casas de beneficencia o
vagaban por las calles cuando ya no podían ser contenidas por
sus familias. Entre fines del siglo XVIII y fines del XIX, los
individuos con enfermedad mental hicieron una transición
gradual a hospitales psiquiátricos. Los hospitales psiquiátricos (el primero de ellos se construyó en Valencia, España, en
1409) (Mora, 1980) eran, al principio, asilos, lugares de refugio para personas con enfermedades de la mente, en los que
se podían administrar los tratamientos de la época mientras
los residentes eran protegidos del público, y viceversa. En los
Estados Unidos, estas instituciones eran administradas por
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Capítulo 1 • Demencia y enfermedad de Alzheimer
gobiernos estatales con fondos públicos. A mediados del siglo
XX, la proporción de ancianos en estas instituciones había
aumentado debido al envejecimiento de la población estadounidense; el 30 de junio de 1945, el 42% de los diagnósticos de
ingreso del Worcester State Hospital de Massachusetts eran
psicosis senil o arterioesclerótica (Katzman y Bick, 2000).
Durante muchos años, una proporción sustancial de individuos alojados en estas instituciones psiquiátricas estatales
eran personas dementes que habían ingresado, al principio,
por alteraciones conductuales, pero a quienes se les ofrecía,
fundamentalmente, comida y refugio, a menudo porque no
tenían una familia con la que pudieran regresar.
A comienzos de la 1950, la administración de fármacos
psicotropos para reducir las alteraciones conductuales, la
creciente preocupación por los derechos civiles y la estipulación federal de que los fondos de Medicaid no se podían
usar para la atención de pacientes de instituciones psiquiátricas estatales autónomas redujeron la utilización de los
hospitales psiquiátricos estatales como asilos, con el resultado de que los pacientes dependientes con demencia ahora
son alojados con más frecuencia en otros tipos de instituciones de atención crónica, como residencias o casas de reposo. Aunque es posible la reclusión involuntaria de personas
con demencia en hospitales psiquiátricos por medio de una
orden judicial, no hay ningún medio legal para confinar a
estos individuos en otras instituciones, y los que insisten en
mantener su independencia suelen residir en las calles o en
cárceles, esto último debido a su impulsividad y escaso juicio. Los pacientes con demencia que pueden ser cuidados
por sus familias les impondrán una carga cada vez mayor,
ya que nuestra población continúa envejeciendo.
Demencia y DSM
En los Estados Unidos, los intentos de elaborar una nomenclatura estándar de enfermedades comenzaron en 1927 y culminaron con la publicación de la Standard Classified
Nomenclature of Disease (Nomenclatura estándar clasificada
de enfermedades) en 1933 (Logie, 1933). Mucho antes de
eso, en 1917, el Comité de Estadística de la American
Medico-Psychological Association (precursora de la
American Psychiatric Association) había formulado un plan
para la recolección uniforme de estadísticas relacionadas con
la enfermedad en hospitales psiquiátricos. Durante varios
años, la National Association for Mental Health publicó The
Statistical Manual for the Use of Hospitals of Mental Disease
(Manual estadístico para uso de los hospitales de salud mental), pero durante la Segunda Guerra Mundial y después de
ella, las Fuerzas Armadas y la Administración de Veteranos
advirtieron que una nomenclatura basada, en gran medida, en
enfermedades tratadas en hospitales psiquiátricos no era adecuada para cubrir la variedad de trastornos psiquiátricos.
En 1948, el Comité de Nomenclatura y Estadísticas de la
American Psychiatric Association se encargó de amalgamar
las diversas nomenclaturas existentes; esos esfuerzos culminaron con la publicación del Diagnostic and Statistical
Manual of Mental Disorders (DSM-I; American Psychiatric
Association, 1952) (Manual diagnóstico y estadístico de
trastornos mentales). El DSM-I dividía los trastornos mentales en dos grupos principales: 1) aquellos en los que la alteración de la función mental se debía a alteración de la función cerebral y 2) aquellos en los que la alteración de la función cerebral se debía a una dificultad de adaptación más
general. Los trastornos causados por alteración de la función
cerebral o asociados con ella comprendían dos categorías:
trastornos cerebrales agudos (reversibles) y trastornos cerebrales crónicos (irreversibles o sólo parcialmente reversibles). Estas dos categorías se subdividían según la enfermedad o cuadro de base, y la última incluía la enfermedad de
Alzheimer, considerada en esa época una enfermedad de
comienzo presenil, y el síndrome cerebral crónico, que se
asociaba con enfermedad cerebral senil. La edición de 1948
de The Manual of the International Statistical Classification
of Diseases, Injuries and Causes of Death (Manual de clasificación estadística internacional de enfermedades, lesiones
y causas de muerte) (Organización Mundial de la Salud,
1948) había incluido las categorías de psicosis presenil (que
excluía las denominadas enfermedades cerebrales preseniles, como enfermedad de Alzheimer y Pick), psicosis senil y
psicosis con arterioesclerosis cerebral.
La nomenclatura del DSM-II (American Psychiatric
Association, 1968) se coordinó con la publicación de la
Clasificación International de Enfermedades, 8.a revisión
(CIE-8; Organización Mundial de la Salud, 1967). En el
DSM-II, se enumeraban los síndromes cerebrales orgánicos
en dos categorías: psicosis asociadas con síndromes cerebrales orgánicos y síndromes cerebrales orgánicos no psicóticos. El término psicosis se empleaba para indicar que el
cuadro descrito “alteraba lo suficiente el funcionamiento
mental para interferir groseramente con la capacidad de
cumplir con las demandas habituales de la vida” (p. 23). El
término demencia, que no aparecía en el DSM-I, figuraba
en las categorías de demencia senil y demencia presenil.
Agudo y crónico se convirtieron en términos modificadores.
El DSM-III (American Psychiatric Association, 1980)
afirmaba que la diferenciación de los trastornos mentales
orgánicos como una clase separada no implicaba que los
trastornos mentales no orgánicos (p. ej., funcionales) fueran
independientes de procesos cerebrales. En la categoría de
trastornos mentales orgánicos, se encontraba la subcategoría de síndromes cerebrales orgánicos, un grupo de diagnósticos fenomenológicos no relacionados con enfermedad de
base. Estos síndromes se agrupaban en seis categorías, una
de las cuales era delirium y demencia, en la que el deterioro cognitivo era relativamente global. Otras categorías eran
síndrome amnésico y alucinosis orgánica, síndrome delirante orgánico y síndrome afectivo orgánico, síndrome de personalidad orgánico, intoxicación y abstinencia, y atípica o
mixta. Esta sección era seguida de los trastornos mentales
orgánicos individuales, como demencia degenerativa primaria (enfermedad de Alzheimer) y demencia multiinfarto.
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Más allá de la demencia
El DSM-IV (American Psychiatric Association, 1994)
reemplazó la categoría de trastornos mentales orgánicos por
la categoría de delirium, demencia y trastornos amnésicos y
cognitivos de otro tipo, porque el término trastornos mentales orgánicos implicaba que otros trastornos del manual no
tenían un componente “orgánico”. Otra modificación
importante del DSM-IV fue la introducción de la expresión
“debido a…”. Esta expresión indicaba que el médico, además de describir el conjunto de síntomas psiquiátricos,
debía intentar identificar el proceso fisiopatológico de base.
Esta expresión también se emplea en el DSM-IV-TR
(American Psychiatric Association, 2000) y nos retrotrae al
concepto propuesto inicialmente por Hipócrates y reafirmado 2.000 años después, en 1845, por el médico alemán
Wilhelm Griesinger de que todas las enfermedades mentales son enfermedades del cerebro (Zilboorg, 1941).
Todavía hay muchas preguntas sin respuesta y, quizá,
imposibles de responder acerca de la nosología de la enfermedad en general y de la demencia en particular. ¿Cuánto se
puede avanzar en la categorización nominalística antes de que
ésta se vuelva trivial o discutible? Por ejemplo, ¿es de algún
valor heurístico codificar la demencia de tipo Alzheimer como
de comienzo temprano o de comienzo tardío? La Clasificación
Estadística Internacional de Enfermedades y Problemas de
Salud Relacionados, 10.a revisión (CIE-10) sigue manteniendo una categoría residual de demencia presenil y senil
(Organización Mundial de la Salud, 1992). ¿Con qué fin? ¿No
es la misma enfermedad? Sin embargo, si no hubiéramos continuado este proceso e intentado hacer distinciones cada vez
más finas, es probable que, por ejemplo, no hubiéramos detectado ni distinguido las demencias frontotemporales, cuya base
es el metabolismo anormal de la proteína tau asociada con los
microtúbulos, de la enfermedad de Alzheimer, cuya fisiopatología parece estar relacionada con errores del metabolismo de
la proteína precursora de amiloide incluida en la membrana de
todas las células humanas (Boeve, 2006). ¿O son distintas
enfermedades? Drachman (2006a) sugirió que, en lugar de un
solo defecto metabólico de base para todo lo que ahora se considera una única enfermedad, puede haber múltiples factores
dependientes de la edad en la enfermedad esporádica de
comienzo tardío que pueden ser privativos de cada individuo,
lo que depende de la vulnerabilidad o de la reserva cognitiva
de esa persona. Pero ¿qué sucede con los efectos del envejecimiento? ¿No puede haber un mero desgaste del sistema nervioso con el tiempo? Nuestro trabajo es separar las causas
posiblemente remediables de incapacidad y sufrimiento de la
insuficiencia orgánica y la muerte inevitables de los seres
humanos. Es una tarea de enormes proporciones que comienza con la observación clínica perspicaz y la clasificación.
Más allá del DSM
Krishnan (2007), en un análisis del concepto de enfermedad
en psiquiatría geriátrica, abogó por unificar el diagnóstico
sindrómico descriptivo (nominal) con el diagnóstico esencial (es decir, el diagnóstico de los procesos biológicos relacionados y presumiblemente etiológicos). La designación
de ciertos signos y síntomas como indicadores de enfermedad prepara el camino para un conocimiento y un tratamiento racionales. Sin embargo, lo racional depende de la ideología cultural dominante. Si las desviaciones de la norma
esperada de funciones conductuales o físicas se relacionan
con caprichos de los dioses o con transgresiones contra
ellos, el tratamiento racional consiste en apaciguar a la deidad o a las deidades apropiadas. Si las desviaciones se
deben a un desequilibrio de líquidos o humores corporales,
los intentos de volver a equilibrarlos mediante sangrías o
purgas son criteriosos. ¿Qué es lo racional en la era de la
biología molecular? ¿No se deben considerar las enfermedades en términos esencialistas como alteraciones en el
nivel molecular y rotularlas en consecuencia? ¿No hay que
dilucidar los procesos nocivos de base y repararlos mediante manipulación genética o modificación de la estructura, la
función o la interacción de las proteínas codificadas por
esos genes? ¿No sería más razonable hablar de enfermedad
de Alzheimer como una amiloidopatía asociada con homocigosis para el alelo ε4 de apolipoproteína E, en una persona, y como una amiloidopatía cerebral asociada con una
sobrecarga del procesamiento de proteína precursora de
amiloide secundaria a la reduplicación de la banda 21q22
del cromosoma 21, en otra?
En este proceso de molecularización esencialista, se
gana especificidad, pero también se pierde algo: el cuadro
clínico de la enfermedad que permite arribar al diagnóstico,
y además, se confunden los mecanismos moleculares asociados con la etiología. Hasta ahora, el alelo ε4 y la enfermedad de Alzheimer sólo están asociados; no se ha establecido una cadena causal. En el caso del síndrome de Down,
el vínculo todavía es, en gran medida, asociativo; no todas
las personas con reduplicación de 21q22 presentan enfermedad de Alzheimer clínica. Estos diagnósticos moleculares no explican por qué esa persona comenzó a manifestar
esta enfermedad en este momento particular. Es probable
que lo más cerca que podamos llegar para resolver la polaridad conductual-molecular es reunirla, como ya se ha
hecho con la expresión “debido a” después del diagnóstico
del síndrome psiquiátrico en el DSM-IV-TR. La parte
“debido a” del diagnóstico tiene el potencial de aclarar más
la etiología, pero debemos ser cuidadosos de que, al mismo
tiempo, no enturbie más nuestra visión.
Más allá de la demencia
En la actualidad, excepto la investigación genética de personas que, por sus antecedentes, tienen riesgo de enfermedad
de Alzheimer familiar de comienzo temprano, corea de
Huntington o algunos otros trastornos metabólicos hereditarios, somos incapaces, en gran medida, de predecir qué per-
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Capítulo 1 • Demencia y enfermedad de Alzheimer
sonas asintomáticas presentarán, con el tiempo, enfermedades que evolucionan a demencia. Diferir el diagnóstico de
estas enfermedades hasta que los individuos presentan signos de demencia mejora la exactitud diagnóstica, pero reduce la probabilidad de introducir tratamiento lo suficientemente temprano para que los pacientes puedan ser miembros eficaces de la familia o miembros productivos de la
sociedad. El objetivo debe ser detectar marcadores que
identifiquen enfermedades que pueden evolucionar a
demencia antes de que provoquen deterioro significativo.
Ésta es la razón por la que Peterson y cols. (1999) desarrollaron el concepto de deterioro cognitivo leve y es el objetivo de la Alzheimer’s Disease Neuroimaging Initiative que
recibe fondos federales (Mueller y cols., 2005).
CONCEPTOS CLAVE
• La observación clínica es el punto de partida de la ciencia médica. En la actualidad,
debemos asumir que ya se han descrito todas las posibles entidades diagnósticas y
que el trabajo del clínico es ubicar los signos y los síntomas del paciente en el casillero apropiado. Según palabras de Alzheimer (1907/1987, p. 8): “Nos corresponde
a nosotros no estar satisfechos con intentar hacer que, mediante esfuerzos concienzudos, observaciones clínicas que no son claras encajen en una de las categorías
diagnósticas que nos resultan familiares”.
• Asociación no es causalidad.
• Las teorías son principios organizativos útiles, pero la observación clínica debe prescindir de ellas.
• La teoría sucede a la observación, aunque a veces puede agudizar la observación y llevar a conclusiones más definitivas. Sin la teoría de los agentes infecciosos, no habría
sido posible determinar la causa de la parálisis general del insano.
• Todos los esquemas diagnósticos son puntos de partida para la observación clínica y
sólo son útiles en tanto que no bloqueen la exploración adicional. Como los síntomas motores seguían a síntomas mentales en la paresia general, clasificada primera
como una enfermedad mental, se asumió que eran consecuencias de la enfermedad
mental y no indicadores de una enfermedad específica.
• La demencia es la consecuencia final de enfermedades que intentamos identificar
en una etapa suficientemente temprana para prevenir que se manifiesten como
demencia.
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