ansiolitico

ANSIOLÍTICOS-SEDANTES E
HIPNOTICOS
Dr. Pedro Guerra López
DEFINICIONES: ansiolitico,
sedante, hipnótico
ANSIOLITICOS
• reducen la ansiedad
SEDANTES
• causan una reducción en la alerta y el
rendimiento motor/intelectual
HIPNÓTICOS
• inducen el sueño
Normal
Ê
Alivio de la ansiedad
_________ Ê _________________
SEDACION
(Somnolencia/Disminución del tiempo de reacción)
Ê
HIPNOSIS
Ê
Confusión, Delirio, Ataxia
Ê
Anestesia quirúrgica
Ê
Depresión del centros respiratorio/vasomotor
COMA
Ê
MUERTE
Hipnóticos-sedantes
• Benzodiacepinas: alprazolam, diazepam, oxacepam,
triazolam.
• Barbitúricos
• Agonistas receptor BZD Tipo 1(Non-BZD):
•
•
•
•
•
•
•
•
zolpidem, zaleplon.
Alcohol: alcohol, hidrato de cloral
Carbamatos: meprobamato
Antihistaminicos
Antidepresivos
Anti-epilepticos
Antipsicóticos atípicos
Betabloqueantes
Agonistas Alfa2 centrales: clonidina
Acciones farmacológicas
de los hipnóticos y
sedantes
Los hipnóticos y sedantes producen una depresión
pronunciada, gradual y dosis-dependiente del SNC:
•Ansiolisis
•Sedación
•Hipnosis
•Relajación muscular
•Anticonvulsivante
•Sedación preanestésica
•Depresión medular
Las benzodiazepinas no producen anestesia o
depresión medular
RESPUESTA
Respiratory
Depression
BARBS
Coma/
Anesthesia
BDZs
Ataxia
Sedation
Anticonvulsant
Anxiolytic
DOSIS
Mecanismos de acción de
los hipnóticos y sedantes
1. Aumento de la transmisión GABAérgica:
• Aumento de la frecuencia de apertura de los
canales GABA Æ BDZs.
• Aumento del tiempo de apertura de los
canales
Æ Barbitúricos
• Aumento de la afinidad del GABA por sus
receptores
Æ BDZs y barbitúricos.
2. Estimulación de receptores 5-HT1A
3. Inhibición de receptores 5-HT2A, 5-HT2C y 5HT3
Sinapsis GABAergica
glucose
glutamate
GAD
GABA
-
Cl
•Uno de los sistemas inhibidores más importantes.
Receptor GABA-A
BDZs
BARBs
GABA AGONISTS
γ
α
δ
β
ε
• Glicoproteina
oligomerica.
• Canal de Cl-.
• La unión del GABA
produce la apertura
del canal y el Clentra en la célula
produciendo la
hiperpolarización
de la membrana.
Localización de los receptores
BZDs en los receptores GABAa.
Canal
de
Cloro
Receptor
GABA
BETA-2
Receptor
BDZ
ALPHA-1
BETA-2
ALPHA-1
GAMMA-2
Los receptores GABAa son canales de Cl
Las
subunidades
Gamma 2 o 3
son necesarias
para producir
los receptores
BDZ
Las BDZs aumentan la
frecuencia de apertura de los
canales en presencia de GABA
Cerrado
Abierto
Control
GABA 2 microM
GABA 2 microM + diazepam 20nM 130 ms
2pA
Benzodiazepinas: estructura /
farmacocinética
Metabolismo Hepático
Vd alto
Lipo-solubilidad
Concent. SNC (log)
Redistribution
Nivel hipnótico
Nivel de sedación
8
16
Flurazepam Horass
24
Benzodiazepinas:
farmacocinética
Alta liposolubilidad:
- Buena absorción.
- Rápida penetración en SNC -Æ acción rápida
Alta unión a proteinas (60-95%)
Todas las BDZs cruzan la placenta Î detectable
en la leche Î efecto depresor en el lactante.
Liposolubilidad
Efectos sobre SNS
(velocidad de inicio)
Farmacocinética de las Benzodiacepinas
• Metabolismo hepático,
fundamentalmente a través de oxidación
microsomal (N-dealquilacion e
hidroxilacion alifatica) y
glucuronidación.
Metabolismo de las Benzodiazepines
From Katzung, 1998
Benzodiazepinas:
farmacocinética
Según su vida media podemos distinguir tres tipos de
BZD:
• T1/2 3-8 hrs: triazolam, midazolam, alprazolam
• T1/2 12-20 hrs: temazepam, oxazepam, lorazepam
• T1/2 >2 días: flurazepam, chlordiazepoxide,
clorazepate, diazepam.
El uso terapéutico de las BZDs va a depender en
buena parte de su vida media
Uso terapéutico BDZs:
insomnio
flurazepam
T1/2
74hrs
temazepam
estazolam
triazolam
3hrs
•Sedación matutina
•“Resaca” matutina.
•Somnolencia diurna.
•Interferencia con las
actividades del día siguiente.
•Insomnio matutino
•Amnesia retrógrada
•Fenómenos psíquicos
anormales
•Fenómenos de rebote y
retirada
•Aumento de la ansiedad al
día siguientes.
•Aumento del riesgo de
dependencia.
Farmacocinética de los
hipnóticos
IM/IV
Dose
Equiv
Onset
Dist
t1/2
Elim
t1/2
Active
Metab
Estazolam
2
Int.
Int.
10-24
No
Flurazepam
30
Rápido
Rápido
50-160
Si
Quazepam
15
Int.
Int.
50-160
Si
Temazepam
30
Int.
Rápido
8-20
No
Triazolam
0.25
Int.
Rápido
1.5-5
No
Zaleplon
10
Rápido
Rápido
1
No
Zolpidem
10
Rápido
Rápido
2.5
No
BDZs como medicación
preanestésica o intraoperatoria
chlordiazepoxido
diazepam
lorazepam
midazolam
• Todos ellos pueden
administrarse por vía i.m. o i.v
• Acciones:.
• Reducción de la ansiedad
•Relajación muscular
• Disminución de la dosiis
de anestésicos
•Amnesia retrograda
Uso terapéutico de las BDZs:
ansiedad
alprazolam
clordiazepoxido
diazepam
clorazepato
• Tienen T ½ intermedias o largas.
• Se toman en dosis divididas para
evitar oscilaciones importantes picovalle y minimizar la sedación
asociada a la dosis.
•Mayor riesgo de acumulación y
toxicidad.
•Seación y somnolencia diurna.
•Interferencia con las actividades
diarias
Farmacocinética BDZs de
uso ansiolítico
IM/IV
Dose
Equiv
Onset
Dist
t1/2
Elim
t1/2
Active
Metab
0.5
Int.(?)
Int.
6-20
No
10
Int.
Lento
30-100
Si
Clonazepam
0.25
Int.
Int.
18-50
No
Clorazepato
7.5
Rápido Rápido
(?)
30-100
Si
IV
5
Rápido Rápido
30-100
Si
IM, IV
1
Int.
Int.
10-20
No
15
Lento
Int.
8-12
No
Alprazolam
Clordiazepoxido
Diazepam
Lorazepam
Oxazepam
IV
Arana & Rosenbaum, Handbook of Psychiatric Drug Therapy, 2000
T 1/2 (hours)
Benzodiazepinas:
/farmacocinética
100
80
60
Diazepam
40
20
20
40
60 80
Age (years)
Ancianos que reciben
dosis usuales pueden
desarrollar toxicidad a
algunas BDZ.
El incremento de la
T1/2 es menor con
lorazepam u
oxacepam.
Efectos adversos y
toxicidad
• Sedación exesiva y alteración del rendimiento
psico-motor
• Efectos estimulantes paradójicos
• Efectos aditivos con otros depresores del SNC.
Las BDZs, por vía oral tienen poco efecto depresor
respiratorio. Solo a dosis altas por vía i.v. o en
asociación con otros depresores puede producir parada
respiratoria
Flumazenil: antagonista de los
receptores para BDZ
Farmacología de flumazenil:
• no tiene efectos a nivel de SNC en ausencia de agonistas
benzodiacepínicos
• se encuentra disponible para uso i.v.
• duración de los efectos < 1 hr.
BETA-2
ALPHA-1
Sitio de
unión
GABA
BETA-2
ALPHA-1
GAMMA-2
Sitio de unión Flumazenil/
BDZ
Flumazenil es un antagonista
competitivo de las BDZs.
BDZs: tolerancia y
dependencia
Tolerancia
• Se desarrolla de manera muy rápida para el efecto
anticonvultivante
• La tolerancia es mucho menor para los efectos ansiolíticos e
hipnóticos.
Dependencia:
Relacionada con nivel de consumo y del tipo de
consumo:
•Tratamiento prolongado
•Dosis altas
•Fármacos potentes
•Fármacos con vida media corta
•Retirada abrupta
Síndrome de retirada
• Confusión
• Embotamiento
• Aumento percepción
sensorial
• Disosmia (olores y
sabores anormales)
• Parestesias
Síndrome de
retirada grave
•
•
•
•
•
Calambres musculares
Espasmos musculares
Visión borrosa
Diarrea
Disminución del
apetito
• Pérdida de peso
•
•
•
•
Alucinaciones
Otros síntomas psicóticos
Delirios
Convulsiones
Pecknold et al, Arch Gen Psychiatry 1988
Otros hipnóticos: Zaleplon,
Zolpidem
• Estructuralmente diferentes a las BZD, pero que se unen al
mismo tipo de receptores.
• Se unen solo a determinados receptores: α1 > α2
& α3 >>> α5.
• La unión a la subunidad α1 podría ser responsable del efecto
sedante-hipnótico.
• Hipnóticos que podrían tener menor efecto “resaca” (hangover) y menor tolerancia.
•Tienen poco efecto relajante muscular y anticonvulsivante.
Otros ansiolíticos: Buspirona
•Actúa como un agonista parcial de los receptores
presinapticos 5-HT1A, inhibiendo la liberación de
serotonina. La gran mayoría de estos receptores se localizan
post-sinápticamente en neuronas no serotoninérgicas y su
activación produce inhibición neuronal.
•Tiene una acción ansiolítica bastante selectiva.
•Efectos adversos:
•Taquicardia, palpitaciones, nerviosismos, alt.
Gastrointestinal.
•Parestesias.
•Constricicón pulilar dosis-dependiente
Buspirona vs BDZs: ventajas
& desventajas
Buspirona produce menor
sedación y alteración
cognitiva que las BDZs
Buspirona no potencia
el efecto depresor
del alcohol
Buspirona tienen un
potencial de abuso menor
Buspirona tarda una semana
en producir su efecto
y no puede utilizarse en el
control rápido de la ansiedad
Buspirona es menos eficaz
Que las BDZs en los estados
de ansiedad
BARBITURICOS: propiedades
farmacológicas
• Ansiolítico y sedante sin separación entre estas
acciones por la dosis.
• Hipnótico a dosis altas.
• Produce importante dependencia y síndrome de
retirada.
• Potencia los efectos depresores de otros
sedante/hipnóticos/alcohol.
• A dosis altas puede causar coma y muerte por
depresión medular.
• Suelen ser inductores metabólicos potentes y por
tanto con interacciones farmacológicas relevantes.
BARBITURICOS: mecanismo
de acción
• Dosis bajas: modulación positiva alostérica de los
receptores GABAa.
• Dosis altas: inducen la apertura de los canales
GABAa en ausencia de GABA
• Dosis muy altas: produce anestasia general debido a
la reducción de la liberación de neurotransmisores en
la synapsis.
BARBITURICOS:
farmacocinética
•Absorción rápida
•Inicio rápido de sus efectos a nivel de SNC
•Se metabolizan en el hígado, sin metabolitos activos.
•Fenobarbital se elimina sin cambios por orina (se
puede incrementar su eliminación alcalinizando la
orina).
Más habituales
BARBITURICOS: usos clínicos
fenobarbital
Es el menos sedante.
Usado fundamentalmente como
antiepiléptico.
Vida media muy larga
Barbitúricos de
acción rápida
(tiopental)
Anestesia general
Rápida redistribución.