Mediadores de la inflamación Mediadores de la inflamación

Mediadores de la inflamación
•Fármacos antiinflamatorios no esteroideos
(AINEs)
•Fármacos antiinflamatorios esteroideos
•Fármacos
Fármacos inmunosupresores
•Fármacos antileucotrienos
•……………………………..
•………………………………
Profa. Mercedes Salaices
Departamento de Farmacología. Facultad de Medicina
Universidad Autónoma de Madrid
6 de Febrero 2012
La INFLAMACIÓN es la respuesta defensiva del organismo
ante la invasión de un patógeno o la presencia de un agente
externo físico o químico nocivo
RESPUESTA INNATA (no inmunológica)
Respuesta vascular:
• Vasodilatación
• Aumento del flujo sanguíneo
• Aumento de la permeabilidad vascular
• Exudación de líquidos
Respuesta celular:
• Estimulación de la liberación de mediadores
• Acumulación de leucocitos en tejidos
• Fagocitosis y destrucción de microorganismos
RESPUESTA INMUNE
Mediadores de la inflamación
• Histamina
• Eicosanoides
• Factor activador de
plaquetas
• Bradicinina
• Óxido nítrico
• Citocinas
• …………
• …………
• …………
• Antihistamínicos
H1 (Tema  y H2 (Tema 
• AINES (Tema 
• Antiinflamatorios esteroideos
(Corticoides) (Tema 
• Inhibidores de la degranulación
de mastocitos (Tema 
• Antileucotrienos (Tema 
• Antagonistas del receptor B2
• Inhibidores de la iNOS
• Inmunomoduladores (Tema 
• Anticuerpos frente a citocinas (T. 76)
HISTAMINA
piel,
mucosa gastrointestinal,
pulmones, médula ósea
..................................
histidina
Histidin
decarboxilasa
Estímulos que liberan Histamina:
CH2CH2NH2
HN
• Antígeno-anticuerpo
• C3a y C5b complemento
•
•
•
•
•
N
histamina
H1
H2 H3 H4
Agentes citotóxicos
Enzimas proteolíticas
Polisacaridos
BK, sustancia P
Polimixina B, protamina,
tubocurarina, morfina...
• Estrés físico (térmico, mecánico)
Efectos de la Histamina
• Sistema cardiovascular
-Vasodilatación (H1, H2)
-Aumento de la permeabilidad (H1)
Triple respuesta de Lewis
-Aumento de la frecuencia, fuerza de contracción
y gasto cardíaco (H2)
• Músculo liso
Contracción de bronquios, bronquiolos, íleo
y útero (H1)
• Glándulas
Incremento secreción gástrica (H2) y otras (H1)
• Terminaciones sensitivas: prurito (H1)
• SNC
Mastocitos, basofilos,
histaminocitos,
neuronas histaminérgicas
CH2CH2NH2
HN
N
histamina
H1
H2 H3
Fármacos
antihistamínicos H1
Inhibidores de la
degranulación de mastocitos:
Cromoglicato (Tema 
Farmacos
antihistamínicos H2
1
Fármacos antihistamínicos H1
•Aumento permeabilidad (H1)
•Prurito (H1)
•Contracción de bronquios,
bronquiolos, íleo y útero (H1)
•Reflejo axónico (H1)
•Efecto dilatador ((H1, H2)
•Aumento secreciones bronquiales,
salivares, nasales, lacrimales (H1)
difenhidramina...
+
Indicaciones terapéuticas
Antihistamínicos H1
• Rinitis y conjuntivitis alérgica
• Urticaria
• Cinetosis
•Depresión SNC
•Acción anticolinérgica
•Acción anestésica local
Histamina
Antihistamínicos H1
Efectos adversos
Sedación
Antihistamínicos H1
•Sedación (somnolencia, incordinación motor, cansancio)
•Efectos anticolinérgicos (sequedad de boca, visión
borrosa, dificultades en la micción...)
•Fotosensibilización, dermatitis alérgica
Duración de
acción (h)
Primera generación
Difenhidramina
Dimenhidrinato
Clorfeniramina
Tripolidina
Hidroxicina
Promeatazina
Segunda generación
(vía tópica)
•Alteraciones hematológicas (leucopenia,
agranulocitosis, anemia hemolítica)
•Cardiotoxicidad (prolongación QT, «torsades de pointes» y
fibrilación ventricular)
Bloqueo
colinérgico
terfenadina y astemizol
Farmacos antihistamínicos H2
Cetirazina
Astemizol (retirado)
Ebastina
Loratadina
Terfenadina (retirado)
Trombina, C5a, BK, reacciones Ag-Ac, lesión celular..........
(Tema 
Fosfolípidos
Cimetidina,
Ci
idi
ranitidina,
i idi
famotidina.....
• Incremento secreción
gástrica (H2)
• Aumento de la frecuencia
y fuerza de contracción
cardiaca (H2)
• Efecto dilatador (H1, H2)
Fosfolipasa D
Fosfolipasa C
Ác. Fosfatídico
Diacilglicerol
IP/IP2/IP3
DAG cinasa
Fosfolipasa A2
DAG lipasa
Ác.. Araquidónico
Ác
glicerol
COOH
Histamina
Indicaciones terapéuticas:
• Úlcera gastroduodenal
EICOSANOIDES
2
FAP
Fosfolipasa A2
Lipocortina
-
Citoquinas
-
+
Glucocorticoides
Ác.. Araquidónico
Ác
COOH
-
Constitutiva (COX_1)
AINES
COX
-
Lipooxigenasa
p
g
(LO) Ciclooxigenasa
g
(COX)
Leucotrienos
Lipoxinas .................
Zafirlukast
............kast
Prostaglandinas
(PGE2, PGI2, PGD2, PGF2..)
Tromboxanos
(TXA2, TXB2)
I d ibl (COX_2)
Inducible
“laminar shear stress”
Ateroesclerosis
Hipertensión
…………..
Citoquinas,
Endotoxina,
Factores de crecimiento
-----------------
Prostanoide
Receptor
Respuesta habitual
Músculo liso
Plaquetas
Fosfolipasa A2
Ciclooxigenasa COX-1
COX-2
COX-3
CO
3
PGG2
PGH2
PGI2
6-cetoPGF2
PGD2
DP (Gs)
Relaja
Mlv
Mlgi
Mlu
Inhibe
Inhibe
PGI2
IP (Gs)
Relaja
Mlv
PGF2
FP (Gq)
Contrae
Mlv
Mlb
Mlu
-------
TXA2
TP (Gq)
Contrae
Mlv
Agrega
PGE2
EP1 (Gq)
Contrae
Mlgi
Mlb
Mlv
-------
EP2 (Gs)
Relaja
Mlv
Mlgi
Mlb
-------
Mlgi
Mlu
Mlv
Agrega
Mlv
-------
TXA2
PGE2
PGD2
PGF2
PGF2

Disminuye secreción gástrica
Aumenta secreción moco
EP3 (Gi,Gq) Contrae
TXB2
EP4 (Gs)
Relaja
Estímulos inflamatorios
Prostanoide
Receptor
Respuesta habitual
Músculo liso
Plaquetas
PGD2
DP (Gs)
Relaja
Inhibe
PGI2
IP (Gs)
Relaja
Inhibe
Mlv
Mlb
Mlu
PGF2
FP (Gq)
Contrae
TXA2
TP (Gq)
Contrae
PGE2
EP1 (Gq)
Contrae
-------
EP2 (Gs)
Relaja
-------
EP3 (Gi)
Contrae
EP4 (Gs)
Relaja
Mlv
------Agrega
-------
AA
Macrófagos/otras células
Citocinas:
Il-1,
TNF-
+
COX-2 inducible
Glucocorticoides
AINEs
Prostanoides
(PGE2, PGI2, PGD2..)
Ot
Otros
mediadores
di d
(BK, Histamina...)
-vasodilatación
-aumento de la permeabilidad
-aumento de la tª
-dolor
-espasmo músculo liso
Inflamación/ dolor/ fiebre
3
Indicaciones de los Prostanoides
•Ginecológicas:
•Cardiovasculares:
-Interrupción del embarazo
-Inducción del parto
-Hemorragia postparto
-Malformaciones cardíacas
del recién nacido
alprostadil (PGE1)
-Inhibición agregación
plaquetaria
l
i
epoprostenol (PGI2)
dinoprostona
p
(PGE2),
gemeprost (PGE1),
carboprost (15-metil-PGF2)
•Gastrointestinales:
•Oftalmológicas:
-Prevención de úlceras
provocadas por AINEs
-Reducción de la presión
intraocular
misoprostol (PGE)
latanoprost (PGF2)
5-HETE
LTC4
SRS-A
LTD4
mastocitos
basófilos
macrófagos
LTE4
Acetilhidrolasa
Artritis reumatoide
Psoriasis
colitis ulcerosa
•Quimiotáctico
•Regula moléculas
de adhesión
•Aumenta producción
productos oxidados
•Estimula liberación
de citocinas........
LTA4
neutrófilos
Asma
Bronquitis crónica
LTB4
•Broncoconstricción
•Secrección de moco
•Contracción vasos coronarios.....
Zafirlukast
............kast
PAPEL DE FAP EN LA INFLAMACION
•Vasodilatación local
Inflamación
•Eritema
•Aumento de la permeabilidad vascular
•Edema
•Hiperalgesia
Fosfolipasa A2
i.d
AA
Liso-FAP
lipoxinas
Zileutón
5-HPETE
Acil-FAP
Aciltransferasa
15-LO
5-LO
12-LO
LTF4
Factor activador de plaquetas
(FAP)
LO: Lipooxigenasa
ACIDO ARAQUIDÓNICO
Glucocorticoides
Li
Lipocortina
ti
- FosfA2
F fA2
-
A t
Antagonistas
it
- receptor (lexipafant)
FAP
Acetiltransferasa
FAP
Se produce y libera en la mayoría de las células inflamatorias
(neutrófilos, macrófagos, eosinófilos, mastocitos, basófilos)
•Quimiotáctico de neutrófilos y participa en el
reclutamiento de eosinófilos
Asma
•Broncoconstrictor
•Activa Fosfolipasa A2
eicosanoides
Agregación plaquetaria
PAPEL DE BRADICININA EN LA INFLAMACION
BRADICININA
Vasodilatación
Aumento de la permeabilidad vascular
Edema
Espasmos del músculo liso
Precalicreina
Factor de
Hageman
Factor de
Hageman
activado
Superficie cargada negativamente
+
Calicreina
+
HMW-cininógeno
BRADICININA
ECA = Cininasa II
+
Péptidos inactivos
PGI2/PG
-Inflamación
-Asma
-Diarrea
-Pancreatitis
-Rinitis alérgica
-Angioedema
.............
NO
B2
-
Antagonistas
receptor (Icatibant)
BRADICININA
B1
+
PG
IL-1
Hiperalgesia inflamatoria
4
Citocinas
ÓXIDO NÍTRICO (NO)
+ Nitritos
NO Nitratos
L-Arginina
Glucocorticoides
Inhibidores iNOS
Endotoxinas
citoquinas
(Tema 
eNOS
nNOS
-
iNOS
+
Proinflamatorio
Antiinflamatorio
•Vasodilatación
•Aumento permeabilidad
•Aumento producción de PG
•Citotóxico
•Inhibición de la adhesión
de neutrófilos y
agregación plaquetaria
•Citotóxico para microorganismos
• Péptidos liberados del tejido inflamado y
en células del sistema inmune (más de 100):
-interleucinas
-quimiocinas
-interferones
interferones
-factores de crecimiento
-factor de necrosis tumoral....
• Producidas por macrófagos, linfocitos,
células endoteliales, fibroblastos...
• La mayoría no son constitutivas.
Citocinas
• Acciones directas e indirectas a través
de la inducción de sus receptores, de
otras citocinas y de otros mediadores
de la inflamación (prostanoides, NO, BK ...)
• Implicadas en las fases de inducción y
efectora
• Existen citocinas proinflamatorias
(IL-1....) y antiinflamatorias (IL-4....)
Interferones
• Tres tipos:
INF-, INF-INF-
• Se inducen por un estímulo vírico o por otras
citocinas
• Actividad : antivírica, antitumoral, pirógena
Interleucina 1
• Tres tipos:
-IL-1, IL-1agonistas)
-IL-1ra antagonista)
• Se producen en infecciones, lesiones o en
presencia de antígenos.
• Implicadas en:
-Inflamación (fiebre)
-Artritis reumatoide
-E. inflamatoria intestinal
-Shock séptico
-E. autoinmunes
Implicaciones terapéuticas
• INF-, INF-INF-
-Terapia del cáncer
-Infecciones víricas
-Hepatitis, lehismaniosis, lepra
-Esclerosis múltiple
• IL-2
IL 2 (aldesleukina)
-Tratamiento del cáncer renal
• Anticuerpos monoclonales antagonistas de
IL-2 (dazlizumab, basiliximab)
• -Rechazo de órganos trasplantados
• IL-1ra recombinante humana (anakinra)
-Tratamiento del cáncer renal
5
Implicaciones terapéuticas
• TNF-, recombinante
-Antitumoral e Inmunoregulador
• Antagonistas de TNF- (etanercept,
infliximab, adalimumab)
-Artritis reumatoide
-Enfermedad de Crohn
• Anticuerpos monoclonales antagonistas
del VEGF (bevacizumab)
-Cáncer colorectal metastático
Mediadores de
la inflamación
• Histamina
• Eicosanoides
• Factor activador de
plaquetas
• Bradicinina
• Óxido nítrico
• Citocinas
• ----------• -----------
Mediadores de
la inflamación
• Histamina
• Eicosanoides
• Factor activador de
plaquetas
• Bradicinina
• Óxido nítrico
• Citocinas
• ----------• -----------
Fármacos
• Antihistamínicos
H1 y H 2
• AINES
• Antiinflamatorios esteroideos
(Corticoides)
• Antileucotrienos
• Antagonistas del receptor B2
• Inhibidores de la iNOS
• Inmunomoduladores
• Anticuerpos frente a citocinas
• ---------
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