Posibilidades terapéuticas en la epilepsia refractaria en el complejo

ORIGINAL
Posibilidades terapéuticas en la epilepsia refractaria
en el complejo esclerosis tuberosa
Verónica Puertas-Martín, Inmaculada Carreras-Sáez, Ana Maraña, M. Luz Ruiz-Falcó Rojas,
Verónica Cantarín-Extremera, M. Lourdes Calleja-Gero
Introducción. El complejo esclerosis tuberosa (CET) cursa frecuentemente con epilepsia de difícil control, lo que condiciona la calidad de vida y el nivel cognitivo de estos pacientes.
Objetivo. Describir las características epidemiológicas, clínicas y el tratamiento de los pacientes afectos de CET con epilepsia.
Pacientes y métodos. Se han revisado retrospectivamente las historias clínicas de 30 pacientes menores de 18 años, diagnosticados de CET y epilepsia registrados en nuestra base de datos.
Resultados. La edad de inicio de la epilepsia en los pacientes con CET en nuestra serie está comprendida entre el primer
mes de vida y los 4 años. Todos comenzaron con crisis parciales. Dos presentaron síndrome de West y cuatro, espasmos
infantiles sin hipsarritmia. En 19 de los pacientes, la epilepsia se comportó como farmacorresistente. Respecto al tratamiento con fármacos antiepilépticos, 11 están en monoterapia, 10 en biterapia, siete en triterapia y uno con cuatro
fármacos. Dos recibieron ACTH, dos tienen implantado un estimulador del nervio vago, cuatro reciben tratamiento con
everolimus y ocho han sido sometidos a cirugía.
Conclusiones. La epilepsia es un problema muy frecuente y de inicio en los primeros años de vida en el CET. Las opciones
terapéuticas actuales son muchas, sin embargo el 63,3% de los pacientes tiene una epilepsia no controlada y la mayoría
de ellos presenta crisis diarias. El mal control de las crisis se correlaciona con retraso mental y trastorno del espectro autista. Señalar la respuesta positiva obtenida con otras posibilidades terapéuticas: inhibidores de la vía mTOR, cirugía y el
estimulador del nervio vago.
Palabras clave. Astrocitoma de células gigantes. Cirugía de la epilepsia. Complejo esclerosis tuberosa. Epilepsia refractaria. Estimulador del nervio vago. Inhibidores mTOR.
Introducción
El complejo esclerosis tuberosa (CET) es una en­
fermedad autosómica dominante, de expresividad
variable, producida por anomalías en los genes que
codifican las proteínas hamartina y tuberina (ge­
nes TSC1 y TSC2). El complejo formado por estas
dos proteínas tiene un efecto de frenado en la vía
mTOR (mammalian target of rapamicyn). El com­
plejo mTOR es una cinasa fundamental en la regu­
lación del crecimiento y proliferación celular. Si el
complejo formado por las proteínas hamartina y
tuberina es anómalo, no se produce esta función
de freno, lo que conlleva una proliferación celular
descontrolada y un sobrecrecimiento celular desor­
ganizado [1].
Los órganos afectados principalmente en esta
entidad son el cerebro, la piel, el riñón, el corazón y
el pulmón [2].
Las manifestaciones clínicas presentan una am­
plia variabilidad, la clínica neurológica está presen­
www.neurologia.com Rev Neurol 2014; 58 (12): 529-535
Sección de Neurología Pediátrica.
Hospital Infantil Universitario Niño
Jesús. Madrid, España.
Correspondencia:
Dra. Verónica Puertas Martín.
Sección de Neurología Pediátrica.
Hospital Infantil Universitario Niño
Jesús. Avda. Menéndez Pelayo, 65.
E-28009 Madrid.
E-mail:
[email protected]
Aceptado tras revisión externa:
07.04.14.
Cómo citar este artículo:
Puertas-Martín V, Carreras-Sáez I,
Maraña A, Ruiz-Falcó Rojas ML,
Cantarín-Extremera V, CallejaGero ML. Posibilidades terapéuticas
en la epilepsia refractaria en el
complejo esclerosis tuberosa.
Rev Neurol 2014; 58: 529-35.
© 2014 Revista de Neurología
te en el 85% de los niños con CET y sus secuelas se
consideran como las más incapacitantes para la
vida cotidiana de estos pacientes [3].
Las manifestaciones neurológicas principales de
esta entidad son las crisis epilépticas, el retraso
mental y el autismo [1,3,4] y están causadas por las
anomalías neuropatológicas características del CET:
túberes corticales, nódulos subependimarios, astro­
citomas de células gigantes, quistes subcorticales y
alteraciones de la sustancia blanca como son las lí­
neas de migración de la sustancia blanca y las áreas
de displasia cortical. Disponemos de diferentes op­
ciones de tratamiento para la epilepsia en pacientes
con CET, incluyendo los fármacos antiepilépticos
(FAE), la cirugía resectiva, la dieta cetogénica y el
estimulador del nervio vago. En la actualidad, se
proponen nuevas alternativas terapéuticas como
son los inhibidores de la vía mTOR, utilizados para
el tratamiento de los astrocitomas de células gigan­
tes que parecen ser eficaces en el control de las cri­
sis epilépticas [5].
529
V. Puertas-Martín, et al
Tabla I. Tratamientos con fármacos antiepilépticos (FAE) en monoterapia, biterapia y politerapia.
OXC
5
VPA
1
VGB
4
LEV
1
LTG + TPM
1
LTG + VPA
1
OXC + LEV
3
VGB + VPA
2
VGB + OXC
1
VGB + TPM
1
VPA + LEV
1
RUF + CLB + CBZ
1
LTG + VGB + ZNS
1
LCM + LEV + VGB
1
LCM + LEV + ZNS
1
CBZ + CLB + LEV
1
CLB + VGB + ZNS
1
RUF + VPA + VGB
1
OXC + CLB + VPA + VGB
1
Tabla II. Tratamientos recibidos.
Total
1 FAE
1 FAE
2 FAE
3 FAE
4 FAE
11
10
7
1
1
1
3
ENV
Cirugía
2
3
Corticoides
1
1
Everolimus
1
1
2
ENV: estimulador del nervio vago; FAE: fármaco antiepiléptico.
2 FAE
3 FAE
4 FAE
CBZ: carbamacepina; CLB: clobazam; LCM: lacosamida; LEV: levetiracetam;
LTG: lamotrigina; OXC: oxcarbacepina; RUF: rufinamida; TPM: topiramato;
VGB: vigabatrina; VPA: ácido valproico; ZNS: zonisamida.
El objetivo del estudio ha consistido en describir
las características epidemiológicas, clínicas y de tra­
tamiento de los pacientes afectos de CET con epi­
lepsia vistos en nuestro centro, así como revisar la
eficacia de las diferentes posibilidades terapéuticas
de este grupo de pacientes.
Pacientes y métodos
Se han revisado las historias clínicas de los pacien­
tes registrados en nuestra base de datos menores de
18 años en febrero de 2013, con diagnóstico de CET
y epilepsia.
530
Se obtuvieron los datos epidemiológicos (sexo),
clínicos (edad de inicio de la epilepsia, modo de pre­
sentación, anomalías neuropatológicas asociadas,
manifestaciones neurológicas), valoración neuro­
psicológica y tratamientos recibidos.
En los casos que precisaron cirugía se recogie­
ron los datos del tipo de cirugía practicada.
Para la recogida de datos y su análisis, se empleó
el programa estadístico SPSS.
Todos los pacientes incluidos estaban en edad
pediátrica (menores de 18 años) y en la actualidad
son seguidos en nuestro servicio o han sido remiti­
dos para valoración. Se ha llevado a cabo una valo­
ración neuropsicológica en todos los pacientes, ex­
cepto en uno.
Resultados
Datos epidemiológicos
Veinticinco de los 30 pacientes de la serie son varo­
nes (83,3%).
Edad y forma de presentación
La edad de inicio de la epilepsia en los pacientes con
CET en nuestra serie está comprendida entre el pri­
mer mes de vida y los 4 años, la mayoría de ellos
antes de los 3 años.
Todos ellos comenzaron con crisis parciales. Dos
pacientes presentaron síndrome de West, y cuatro,
espasmos epilépticos sin hisparritmia.
Hallazgos neuropatológicos/neuroimagen
Todos los pacientes se sometieron al menos a una
www.neurologia.com Rev Neurol 2014; 58 (12): 529-535
Posibilidades terapéuticas en la epilepsia refractaria en el complejo esclerosis tuberosa
resonancia magnética de 1,5 T; los pacientes que
fueron valorados para cirugía de epilepsia (n = 19)
se sometieron a una resonancia magnética de 3 T.
En todos los pacientes, se ha encontrado la presen­
cia tuberomas corticales y nódulos subependima­
rios. En nueve se objetivó la presencia de al menos
un astrocitoma de células gigantes.
Manifestaciones neurológicas
En 19 pacientes, la epilepsia se comportó como re­
fractaria al tratamiento con los FAE convencionales.
En 18 pacientes se ha registrado un grado varia­
ble de déficit cognitivo y 14 han desarrollado un
trastorno del espectro autista.
Tratamiento
En todos los pacientes con epilepsia se intentó en
un inicio control farmacológico de las crisis. Actual­
mente, 11 pacientes están en monoterapia y los fár­
macos más usados son: cinco, oxcarbacepina (OXC);
cuatro, vigabatrina (VGB); uno, ácido valproico
(VPA), y uno, levetiracetam (LEV). Diez pacientes
están en biterapia y las combinaciones empleadas
más frecuentes son: tres, OXC y LEV, y dos, VGB
y VPA. Siete pacientes se encuentran en triterapia y
uno está con la asociación de cuatro FAE (Tabla I).
Dos de los pacientes recibieron tratamiento con
corticoides (ACTH).
Actualmente, hay dos pacientes con estimulador
del nervio vago (uno en biterapia con control total
de las crisis y otro con la combinación de tres fár­
macos con un control parcial de las mismas) y re­
cientemente hay cuatro pacientes con inhibidores
de la vía mTOR (everolimus) por presentar astroci­
tomas de células gigantes (Tabla II).
En todos los pacientes con epilepsia refractaria
se practicó una valoración de cirugía de epilepsia,
pero sólo se consideraron candidatos ocho pacien­
tes, en seis se practicó una cirugía resectiva focal de
la lesión y foco epileptógeno y en dos, una hemis­
ferectomía. De estos pacientes intervenidos, se ha
conseguido en cuatro de ellos un control total de
las crisis a partir de la cirugía.
epilepsia en el CET de las que disponemos en el
momento actual.
Es sabido que el pronóstico de la enfermedad
está condicionado por las manifestaciones neuroló­
gicas presentes en cada paciente, que a su vez van a
estar causadas por las diferentes anomalías neuro­
patológicas características de esta entidad. Estas
anomalías en la práctica clínica habitual se pueden
diagnosticar mediante la práctica de una resonan­
cia magnética. Por lo tanto, en todos los pacientes
con CET, la neuroimagen es una técnica que nos fa­
cilita las decisiones clínicas.
Alteraciones neuropatológicas/neuroimagen
Tuberomas corticales
La bibliografía refiere su existencia en el 80% de los
pacientes, en nuestra serie aparecen en el 100%, se­
guramente por tratarse de una serie con de pacien­
tes epilépticos. Son las alteraciones más frecuentes
en el córtex de pacientes con CET, aunque pueden
encontrarse en otras localizaciones como en el sub­
córtex y en el cerebelo [6]. Son variables en tamaño
y suelen ser numerosos. Histológicamente, están
constituidos por células gliales y neuronales atípi­
cas que no mantienen la estructura de seis capas
del córtex normal [7]. Se cree que podrían ser los
responsables de más del 75% de las alteraciones
epilépticas, en función del número y la localización
de los mismos [8,9], ya que se ha demostrado en ellos
un aumento de la excitabilidad ligada al NMDA y
una disminución de la inhibición ligada al GABA.
Ninguno de los pacientes presenta túberes en el ce­
rebelo.
Discusión
Nódulos subependimarios
Aparecen en el 80-90% de los pacientes con CET
[10]. En nuestra serie, hemos encontrado dicha al­
teración en el 100% de los pacientes. Por lo general,
son asintomáticos y se calcifican a lo largo de la
vida. No hay evidencia de que causen problemas
neurológicos, a excepción de aquellos que pueden
convertirse en un astrocitoma de células gigantes
[11]. Los factores de riesgo para convertirse en as­
trocitoma de células gigantes son tamaño de entre
5-10 mm localizados próximos al agujero de Mon­
ro, calcificación incompleta y realce del contraste
con gadolinio [12,13].
Se presenta una revisión retrospectiva de 30 pa­
cientes pediátricos diagnosticados de CET y epilep­
sia en un hospital infantil de tercer nivel con la fina­
lidad de describir sus características clínicas y de­
batir la eficacia de las opciones terapéuticas de la
Astrocitomas de células gigantes
Son tumores histológicamente benignos, que no
sufren transformación maligna. Se producen en un
5-20% de los pacientes con CET [14]. En nuestra
serie, hemos encontrado que el 30% de los pacien­
www.neurologia.com Rev Neurol 2014; 58 (12): 529-535
531
V. Puertas-Martín, et al
tes presentaba estos tumores, una prevalencia algo
mayor que la reflejada en la bibliografía, posiblemen­
te porque hemos seleccionado pacientes con epi­
lepsia. Aparecen entre los 4 y los 10 años de edad.
Presentan una localización cercana al foramen de
Monro. Pueden provocar hidrocefalia, al bloquear
la circulación del líquido cefalorraquídeo, y condu­
cir a la dilatación progresiva de los ventrículos la­
terales y a un aumento de la presión intracraneal
[3,15]. Por lo tanto, representan una importante
causa de morbimortalidad, dado el riesgo de muer­
te súbita por hidrocefalia aguda. El tratamiento de
elección en los astrocitomas de células gigantes sin­
tomáticos sigue siendo la cirugía, aunque es una in­
tervención quirúrgica que suele ocasionar compli­
caciones como el sangrado o la obstrucción de la
derivación. Es difícil la resección completa de este
tipo de tumores y, en ocasiones, se requiere la rein­
tervención de los mismos [11,16]. Sólo uno de los
nueve pacientes que tienen al menos un astrocito­
ma de células gigantes referido en esta serie ha sido
intervenido quirúrgicamente del mismo. Este pa­
ciente presentó un cuadro de hipertensión intracra­
neal, por lo que fue intervenido, pero tuvo una reci­
diva en los primeros meses, en la actualidad está en
tratamiento con everolimus dentro del ensayo clíni­
co EFFECTS (Everolimus for Fast Expanded Access
in TSC SEGA). Otros tres pacientes están en trata­
miento con everolimus con buena respuesta y esca­
sos efectos adversos. En los otros cinco pacientes,
no se ha decidido tratamiento por considerar que
los astrocitomas de células gigantes están estables
y no dan sintomatología. Se practican controles de
neuroimagen cada seis meses.
Otras lesiones neuropatológicas
En la bibliografía se describen con frecuencia otras
lesiones de la sustancia blanca como son las áreas
de displasia cortical y las líneas de migración de la
sustancia blanca. Otras anomalías descritas en el
CET son la agenesia parcial del cuerpo calloso y los
aneurismas intracraneales [17]. En nuestra serie, las
áreas de displasia cortical son muy frecuentes, lo
que atribuimos también al hecho de que se trata de
una serie de pacientes epilépticos y los hemos so­
metido a una resonancia magnética de alta resolu­
ción en muchos casos.
Epilepsia
El CET constituye una de las principales entidades
genéticas causantes de epilepsia: el 85% de los pa­
cientes con CET presenta crisis que en más de la
mitad de los casos son refractarias al tratamiento
532
[3,18]. En nuestra serie de 30 pacientes con CET y
epilepsia, 19 (63,3%) tienen epilepsia refractaria.
En la mayoría de los pacientes, la epilepsia dio
comienzo en los primeros 3 años. La edad media de
inicio de las crisis en nuestra serie fue de 10 meses
y hay un paciente en el que aparecieron en los pri­
meros días de vida y en otro de ellos a los 4 años;
estos datos coinciden, por lo tanto, con lo descrito
en la bibliografía [19]. La epilepsia suele iniciarse
con crisis parciales motoras, que frecuentemente
pasan desapercibidas por ser sutiles y el diagnóstico
no se lleva a cabo hasta la aparición de espasmos
infantiles en salvas, con o sin hipsarritmia en el elec­
troencefalograma. Las crisis parciales preceden, co­
existen o se mezclan con los espasmos epilépticos
en un gran número de enfermos [5]. En la actuali­
dad, con la mayor posibilidad de llevar a cabo regis­
tros de videoelectroencefalograma precoces, es más
frecuente que se diagnostiquen estas crisis parcia­
les y un adecuado tratamiento puede evitar la evo­
lución a síndrome de West. En nuestra serie, todos
los pacientes iniciaron con crisis parciales; dos de
ellos presentaron síndrome de West con posteriori­
dad y cuatro presentaron espasmos epilépticos sin
hipsarritmia.
Se ha visto que el CET causado por anomalías en
el gen TSC2 se asocia a formas más graves de la en­
fermedad, con inicio precoz de la epilepsia, menor
cociente intelectual y mayor número de túberes con
respecto a las mutaciones del gen TSC1 [2,3].
El control de las crisis es primordial con la finali­
dad de prevenir el desarrollo de una encefalopatía
epiléptica [19]. En la actualidad, es frecuente diag­
nosticar el CET en el período fetal, bien por estudio
genético o bien por hallazgo de rabdomiomas car­
díacos en ecografía prenatal. Hay estudios que abo­
gan en estos casos por el control electroencefalo­
gráfico periódico en el recién nacido e iniciar trata­
miento en el momento en el que aparezcan anoma­
lías en el electroencefalograma aún sin presentar
crisis clínicas.
La finalidad del tratamiento, como hemos men­
cionado antes, consiste en controlar las crisis para
conseguir un desarrollo cognitivo y comportamen­
tal óptimo que asegure la calidad de vida de nues­
tros pacientes; los FAE son el pilar fundamental.
Fármacos antiepilépticos
En nuestra serie, 11 pacientes (36,6%) se encuen­
tran en tratamiento en monoterapia, con control
total de las crisis. Los fármacos más utilizados son
la OXC en cinco pacientes y la VGB en cuatro. Un
paciente está en monoterapia con VPA y otro en
monoterapia con LEV. Diez de los pacientes están
www.neurologia.com Rev Neurol 2014; 58 (12): 529-535
Posibilidades terapéuticas en la epilepsia refractaria en el complejo esclerosis tuberosa
en biterapia y las combinaciones empleadas más
frecuentes son OXC y LEV en tres de ellos y VGB y
VPA en dos pacientes. Siete pacientes se encuen­
tran en triterapia y un paciente con la asociación de
cuatro fármacos. Por lo tanto, nuestros resultados
coinciden con lo expuesto en la bibliografía, donde
se considera que, debido a la disminución de la in­
hibición ligada al GABA existente en esta entidad,
se emplea la VGB como fármaco de elección para
los espasmos infantiles y también se ha demostrado
su eficacia para las crisis parciales [20]. Otros con el
mismo mecanismo de acción son el topiramato y la
carbamacepina. La VGB se puede emplear en mo­
noterapia o en asociación con VPA y topiramato en
casos de epilepsia refractaria.
Los corticoides se consideran de segunda elec­
ción para el tratamiento de los espasmos infantiles
en el CET [21]. En nuestra serie, exclusivamente
dos pacientes recibieron tratamiento con corticoi­
des (ACTH) y estos pacientes son los que presenta­
ron síndrome de West al inicio de la clínica y no
responder al tratamiento inicial con VGB.
Cirugía de epilepsia
Muchos de los pacientes con CET van a presentar
una epilepsia refractaria al tratamiento, en nuestra
serie como mencionamos anteriormente, un 63,3%
de los pacientes. En ellos la opción de la cirugía es
una buena alternativa. En todos los pacientes, he­
mos tratado de correlacionar el foco epileptógeno
con los túberes, al llevar a cabo la valoración de ci­
rugía de epilepsia cuando existía buen correlato en­
tre un foco epileptógeno y un túber, en estos casos
se practicaba una valoración completa de la epilep­
togenicidad del tejido perituberal y la posibilidad
de ser candidato de cirugía de epilepsia.
Las pruebas funcionales preoperatorias nos ayu­
darán a establecer una relación entre presencia de
túberes corticales con focos epileptógenos para in­
tentar lograr el control de las crisis con su resección
[22]. El tratamiento quirúrgico se basa en el trata­
miento del foco epileptógeno, con o sin resección
del túber mediante una lobectomía, una tuberoto­
mía o una hemisferectomía [23]. Ocho han sido los
pacientes de la serie sometidos a cirugía de su epi­
lepsia. En seis de ellos se practicó una cirugía resec­
tiva focal de la lesión y en dos una hemisferectomía.
Tras la intervención se ha conseguido un control de
las crisis en cuatro pacientes (la mitad), que quedan
libres de crisis tras la cirugía. Respecto a los otros
cuatro pacientes, dos de ellos están en tratamiento
con la asociación de tres FAE y se ha iniciado re­
cientemente tratamiento con inhibidores de la vía
mTOR (everolimus) por presentar astrocitomas de
www.neurologia.com Rev Neurol 2014; 58 (12): 529-535
células gigantes (ambos con un control parcial de
las crisis en el momento actual), el tercer paciente
está con asociación también de tres FAE y con esti­
mulador del nervio vago (también con un control
parcial de las crisis) y el cuarto está pendiente de
una segunda valoración quirúrgica por el mal con­
trol de su epilepsia.
Inhibidores de la vía mTOR
En los últimos años, se han desarrollado nuevas es­
trategias terapéuticas con los fármacos inhibidores
de la vía mTOR (por lo tanto, inhibidores de la vía
de crecimiento celular), entre ellos el everolimus, la
rapamicina (sirolimus) y el tensirolimus [24]. Se ha
postulado que los astrocitomas de células gigantes,
al igual que otros tumores, responden a los inhibi­
dores de la vía mTOR con una reducción del tama­
ño tumoral. En la bibliografía, se describe el caso de
un paciente de 10 años con epilepsia refractaria, en
el que el uso del everolimus ha logrado una dismi­
nución del tamaño del tumor, así como un buen
control de las crisis [25].
En la actualidad, el uso de los inhibidores de la
vía mTOR está incluido en los protocolos de trata­
miento habituales de los astrocitomas de células gi­
gantes, pero por el momento no hay consensos para
establecer pautas de duración. En nuestra serie de
casos se ha iniciado recientemente el everolimus en
cuatro pacientes; habrá que vigilar y seguir su evo­
lución a corto-medio plazo.
Otras alternativas terapéuticas
– Dieta cetogénica. Podría ser una opción efectiva
particularmente en pacientes en los que la ciru­
gía no está indicada [26].
– Estimulador del nervio vago. Opción adecuada
en pacientes con epilepsia refractaria. La biblio­
grafía postula una reducción del 50% de las crisis
en más del 90% de los pacientes tratados [27].
Exclusivamente dos de los pacientes están con
estimulador del nervio vago, uno de ellos en bi­
terapia, se ha conseguido un buen control de las
crisis; mientras que en el otro, actualmente con la
combinación de tres FAE, no se ha conseguido
la erradicación de las crisis.
Retraso mental/trastornos conductuales/autismo
La comorbilidad psiquiátrica es muy común entre
pacientes con CET. Con frecuencia, aparecen sínto­
mas de falta de atención, hiperactividad, ansiedad y
autolesiones. Otros síntomas frecuentes son insom­
nio, apnea del sueño, síndrome de piernas inquie­
tas, somnolencia diurna y depresión [18].
533
V. Puertas-Martín, et al
Un 40-60% de los pacientes con CET presenta
algún criterio de trastorno del espectro autista. Los
principales factores de riesgo para el desarrollo de
autismo son deterioro cognitivo, las convulsiones
(en concreto, los espasmos infantiles), un elevado
número de tuberosidades y su localización frontal.
Esto se refleja en los pacientes de nuestra serie, en
la que un 46,7% de los pacientes presentó comorbi­
lidad asociada al tipo trastorno del espectro autista.
Las alteraciones del neurodesarrollo en la esclerosis
tuberosa, principalmente el autismo, se minimizan
con un temprano control de la epilepsia. Esto se
debe a que las convulsiones interfieren con la ma­
duración de las funciones cognitivas y con el desa­
rrollo del cerebro social [28,29].
La mayoría de los pacientes tiene una inteligen­
cia normal y puede presentar alteraciones específi­
cas en la atención, memoria o habilidades ejecuti­
vas. Mencionar también que un 30-40% presenta
retraso mental profundo (cociente intelectual ≤ 20)
[3,18]. Los principales factores de riesgo para desa­
rrollar retraso mental son inicio de las crisis precoz
(en el primer año de vida), epilepsia refractaria y
desarrollo de espasmos infantiles [3,28]. En nuestra
serie, 18 pacientes (60%) tienen algún grado de dé­
ficit cognitivo. Claramente la prevalencia es mayor
que la descrita en la bibliografía, esto se debe a que
no hemos hecho distinción en la recogida de datos
entre retraso mental leve, moderado y grave y de
tratarse de una serie con alta proporción de epilep­
sia refractaria.
Bibliografía
1. Turner SG, Peters KB, Vredenburgh JJ, Desjardins A,
Friedman HS, Reardon DA. Everolimus tablets for patients
with subependymal giant cell astrocytoma. Expert Opin
Pharmacother 2011; 12: 2265-9.
2. Staley BA, Vail EA, Thiele EA. Tuberous sclerosis complex:
diagnostic challenges, presenting symptoms, and commonly
missed signs. Pediatrics 2011; 127: 117-25.
3. Curatolo P, Bombardieri R, Jozwiak S. Tuberous sclerosis.
Lancet 2008; 372: 657-68.
4. Roach ES, Sparagana SP. Diagnosis of tuberous sclerosis.
J Child Neurol 2004; 19: 643-9.
5. Ruiz-Falcó Rojas ML. Actualización terapéutica en el complejo
esclerosis tuberosa: el papel de los inhibidores de la vía mTOR.
Rev Neurol 2012; 54 (Supl 3): S19-24.
6. Ekici MA, Kumandas S, Per H, Ekici A, Tucer B, Gumus H,
et al. Surgical timing of the subependymal giant cell astrocitoma
(SEGA) with the patients of tuberous sclerosis complex.
Turk Neurosurg 2011; 21: 315-24.
7. Schwartz RA, Fernandez G, Kotulska K, Józwiak S. Tuberous
sclerosis complex: advances in diagnosis, genetics, and
management. J Am Acad Dermatol 2007; 57: 189-202.
8. Jansen FE, Vincken KL, Algra A, Anbeek P, Braams O,
Nellist M, et al. Cognitive impairment in tuberous sclerosis
complex is a multifactorial condition. Neurology 2008; 70:
916-23.
534
9. Zaroff CM, Barr WB, Carlson C, LaJoie J, Madhavan D,
Miles DK, et al. Mental retardation and relation to seizure
and tuber burden in tuberous sclerosis complex. Seizure 2006;
15: 558-62.
10. Grajkowska W, Kotulska K, Jurkiewick E, Matyja E. Brain
lesions in tuberous sclerosis complex. Folia Neuropathol 2010;
48: 139-49.
11. Berhouma M. Management of subependymal giant cell
tumors in tuberous sclerosis complex: the neurosurgeon’s
perspective. World J Pediatr 2010; 6: 103-10.
12. Nabbout R, Santos M, Rolland Y, Delalande O, Dulac O,
Chiron C. Early diagnosis of subependymal giant cell
astrocytoma in children with tuberous sclerosis. J Neurol
Neurosurg Psychiatry 1999; 66: 370-5.
13. De Ribaupierre S, Dorfmüller G, Bulteau C, Fohlen M,
Pinard JM, Chiron C, et al. Subependymal giant cell astrocytomas
in pediatric tuberous sclerosis disease: when should we operate?
Neurosurgery 2007; 60: 83-90.
14. Pascual-Castroviejo I, Pascual-Pascual SI, Hernández-Moneo F,
Gutiérrez-Molina M, Morales C. Astrocitoma subependimario
de células gigantes en el complejo de esclerosis tuberosa.
Presentación de ocho pacientes infantiles. Neurología 2010;
25: 314-21.
15. Crino PB, Nathanson KL, Henske EP. The tuberous sclerosis
complex. N Engl J Med 2006; 355: 1345-56.
16. Sun P, Krueger D, Liu J, Guo A, Rogerio J, Kohrman M.
Surgical resection of subependymal giant cell astrocytomas
(SEGAs) and changes in SEGA-related conditions: a US national
claims database study. Curr Med Res Opin 2012; 28: 651-6.
17. DiMario F. Brain abnormalities in tuberous sclerosis complex.
J Child Neurol 2004; 19: 650-7.
18. Chu-Shore CJ, Major P, Camposano S, Muzykewicz D,
Thiele EA. The natural story of epilepsy in tuberous sclerosis
complex. Epilepsia 2010; 51: 1236-41.
19. De Vries PJ. Targeted treatments for cognitive and neuro­developmental disorders in tuberous sclerosis complex.
Neurotherapeutics 2010; 7: 275-82.
20. Thiele EA. Managing epilepsy in tuberous sclerosis complex.
J Child Neurol 2004; 19: 680-6.
21. Curatolo P, Józwiak S, Nabbout R, on behalf of the participants
of the TSC Consensus Meeting for SEGA and Epilepsy
Management. Management of epilepsy associated with
tuberous sclerosis complex (TSC): clinical recommendations.
Eur J Paediatr Neurol 2012; 16: 582-6.
22. Moshel YA, Elliott R, Teutonico F, Sellin J, Carlson C,
Devinski O, et al. Do tubers contain function? Resection
of epileptogenic foci in perirolandic cortex in children with
tuberous sclerosis complex Epilepsia 2010; 51: 1242-51.
23. Pascual-Castroviejo I. Neurosurgical treatment of tuberous
sclerosis complex lesions. Childs Nerv Syst 2011; 27: 1211-9.
24. Franz DN, Bissler JJ, McCormack FX. Tuberous sclerosis
complex: neurological, renal and pulmonary manifestations.
Neuropediatrics 2010; 41: 199-208.
25. Perek-Polnik M, Józwiak S, Jurkiewicz E, Perek D, Kotulska K.
Effective everolimus treatment of inoperable, life-threatening
subependymal giant cell astrocytoma and intractable epilepsy
in a patient with tuberous sclerosis complex. Eur J Paediatr
Neurol 2012; 16: 83-5.
26. Kossof EH, Thiele EA, Pfeifer HH, McGrogan JR, Freeman JM.
Tuberous sclerosis complex and the ketogenic diet. Epilepsia
2005; 46: 1684-6.
27. Parain D, Peniello MJ, Berquen P, Delangre T, Billard C,
Murphy JV. Vagal nerve stimulation in tuberous sclerosis
complex patients. Pediatr Neurol 2001; 25: 213-6.
28. García‑Peñas JJ, Carreras‑Sáez I. Autismo, epilepsia y
esclerosis tuberosa: un modelo de conexión funcional a
través de la vía mTOR. Rev Neurol 2013; 56 (Supl 1): S153‑61.
29. Ulate‑Campos A, Benavides‑Lara A, Hernández L.
Caracterización de la población pediátrica costarricense
con esclerosis tuberosa y descripción del comportamiento
de la epilepsia asociada. Rev Neurol 2013; 57: 489‑94.
www.neurologia.com Rev Neurol 2014; 58 (12): 529-535
Posibilidades terapéuticas en la epilepsia refractaria en el complejo esclerosis tuberosa
Therapeutic possibilities in refractory epilepsy in tuberous sclerosis complex
Introduction. Tuberous sclerosis complex (TSC) is frequently accompanied by difficult-to-treat epilepsy, which conditions
these patients’ quality of life and cognitive level.
Aim. To describe the epidemiological and clinical characteristics, as well as the treatment of patients affected by TSC with
epilepsy.
Patients and methods. A retrospective review was carried out of the medical records of 30 patients aged under 18 registered
in our database, who had been diagnosed with TSC and epilepsy.
Results. The age at onset of epilepsy in the patients with TSC in our series ranged from one month to four years. All of them
began with partial crises. Two presented West’s syndrome and four others had infantile spasms without hypsarrhythmia.
In 19 of the patients, the epilepsy was medication resistant. As regards treatment with antiepileptic drugs, 11 are in mono­
therapy, 10 in bitherapy, seven in tritherapy and one with four drugs. Two were given ACTH, two carry an implanted vagal
nerve stimulator, four receive treatment with everolimus and eight have undergone surgery.
Conclusions. Epilepsy is a very common problem and begins in the early years of life in TSC. There are currently a large
number of therapeutic options available, although 63.3% of patients have non-controlled epilepsy and most of them
present crises on a daily basis. Poor control of their crises is correlated with mental retardation and autism spectrum disorder.
The positive response obtained with other therapeutic possibilities, such as mTOR pathway inhibitors, surgery and vagal
nerve stimulator, should be noted.
Key words. Epilepsy surgery. Giant cell astrocytoma. mTOR inhibitors. Refractory epilepsy. Tuberous sclerosis complex.
Vagus nerve stimulator.
www.neurologia.com Rev Neurol 2014; 58 (12): 529-535
535