Manejo óptimo de la glucemia en el paciente neurocrítico

rEVISIÓN
Manejo óptimo de la glucemia en el paciente neurocrítico
Daniel A. Godoy, Alejandro Rabinstein, Walter Videtta, Francisco Murillo-Cabezas
Objetivo. Revisar los estudios más relevantes sobre la fisiopatología de la hipoglucemia e hiperglucemia en pacientes
neurocríticos, y la terapéutica para su control.
Desarrollo. Las pruebas disponibles muestran que la hipoglucemia e hiperglucemia aumentan la lesión cerebral y empeoran el pronóstico, pero no establecen los niveles adecuados de glucemia. El tratamiento intensivo de insulina, comparado
con pautas más laxas, no ha mejorado el pronóstico, provocando más episodios hipoglucémicos.
Conclusiones. La hipoglucemia debe evitarse siempre. Los tratamientos intensivos para controlar la hiperglucemia no
ofrecen ventaja e incrementan la posibilidad de hipoglucemia, y no se pueden recomendar en pacientes neurocríticos. No
disponemos de evidencias que indiquen la glucemia óptima, ni la pauta más apropiada de insulina, indicándose generalmente su uso cuando la glucemia es superior a 180-200 mg/dL. Persiste aún la incertidumbre del valor del control farmacológico de la glucemia para mejorar el pronóstico.
Palabras clave. Hiperglucemia. Manejo de la glucosa en pacientes neurocríticos.
Introducción y objetivos
La asociación entre hiperglucemia y lesión cerebral
fue descrita en 1849 por Claude Bernard [1]. Desde
entonces, la hiperglucemia se reconoce como un fenómeno frecuente, asociado a incremento de la
morbimortalidad en patologías neurocríticas, como
ictus isquémico [2-5], hemorragia subaracnoidea
[6,7], traumatismo craneoencefálico grave [8-10],
hemorragia intracerebral [11-13], etc. Son múltiples los mecanismos fisiopatológicos implicados en
la exacerbación o producción de lesión cerebral por
hiperglucemia, sin embargo, no se ha establecido si
la hiperglucemia per se es la responsable de la peor
evolución o simplemente un epifenómeno de la lesión cerebral [3-5]. Por otra parte, estudios experimentales han demostrado que la insulina, además
de disminuir la glucemia, puede conferir cierto grado de neuroprotección [9]. En este contexto, recientemente, han finalizado estudios que muestran
resultados alentadores de la denominada ‘terapia insulínica intensiva’ (TII) en pacientes críticos quirúrgicos [14], posiblemente debido a la reducción en la
tasa de sepsis y disfunción multiorgánica, al evitar la
sobrecarga y toxicidad celular de la glucosa [14,15].
Dos puntos importantes deben considerarse. Por un
lado, el cerebro consume glucosa independiente de
la acción de la insulina, asegurándose así una adecuada cantidad de sustrato; por otro lado, el cerebro
www.neurologia.com Rev Neurol 2010; 51 (12): 745-756
lesionado es muy vulnerable a la hipoglucemia, peligro potencial del control estrecho de la glucemia
[16-19]. Por lo tanto, permanece por dilucidar si el
efecto positivo de la TII podría extrapolarse a pacientes neurocríticos. En este artículo se revisa el
papel de la hiperglucemia en pacientes neurocríticos y la evidencia disponible sobre su control.
Metabolismo cerebral de la glucosa [20-25]
La actividad cerebral requiere un alto consumo
energético dependiente del aporte de oxígeno (O2)
y glucosa. El cerebro, aunque sólo representa el 2%
del peso corporal, recibe el 15% del gasto cardíaco y
consume el 20% de O2 y el 25% de glucosa del total
del organismo, con una gran tolerancia al déficit
transitorio de sustratos, ya que sólo consume un
33% del O2 disponible y un 10% de la glucosa. Las
fuentes energéticas son aportadas por el flujo sanguíneo cerebral (FSC) a razón de 50 mL/100 g/min,
con un consumo cerebral de O2 de 50 cm3/min, y
una producción similar de dióxido de carbono, resultando en un cociente respiratorio cercano a 1,
que indica que los carbohidratos son el principal
sustrato para el metabolismo oxidativo.
La cantidad de glucosa cerebral depende en forma lineal de la plasmática, normalmente el 30% de
esta última. El aporte sistémico debe ser continuo,
Unidad de Cuidados
Neurointensivos; Sanatorio
Pasteur; Catamarca, Argentina
(D.A. Godoy). Servicio de Neurología;
Mayo Clinic; Rochester, MN,
Estados Unidos (A. Rabinstein).
Unidad de Terapia Intensiva;
Hospital Profesor Alejandro
Posadas; Buenos Aires, Argentina
(W. Videtta). Servicio de Cuidados
Críticos y Urgencias; Hospital
Universitario Virgen del Rocío;
Sevilla, España (F. Murillo-Cabezas).
Correspondencia:
Dr. Francisco Murillo Cabezas.
Servicio de Cuidados Críticos y
Urgencias. Hospital Universitario
Virgen del Rocío. Avda. Manuel
Siurot, s/n. E-41013 Sevilla.
Fax:
+34 955 012 583.
E-mail:
francisco.murillo.sspa@
juntadeandalucia.es
Aceptado tras revisión externa:
03.09.10.
Cómo citar este artículo:
Godoy DA, Rabinstein A, Videtta
W, Murillo-Cabezas F. Manejo
óptimo de la glucemia en el
paciente neurocrítico. Rev Neurol
2010; 51: 745-56.
© 2010 Revista de Neurología
745
D.A. Godoy, et al
ya que el cerebro carece de reservas y los escasos
depósitos de glucógeno se agotan en un tiempo no
superior a dos minutos. La glucosa no penetra libremente en el cerebro, sino activamente mediante
proteínas específicas denominadas GLUT, con dos
isoformas importantes: GLUT1, que transporta la
glucosa hacia las células endoteliales, glía y astrocitos; y GLUT3, que la lleva a las neuronas. Ambas
proteínas, que poseen la capacidad de adaptar su
actividad al consumo cerebral de glucosa requerido, se regulan por acción de citocinas y no dependen de la insulina para funcionar y estimularse. El
consumo de glucosa genera energía en forma de
adenosín trifosfato (ATP) de dos formas diferentes.
Una vía anaeróbica poco eficiente (2 mmol de ATP)
y otra aeróbica más eficiente, que origina 30 moles
de ATP mediante el ingreso de piruvato en el ciclo
de Krebs. Aunque el metabolismo intermedio de la
glucosa puede generar metabolitos como lactato y
piruvato, que en determinadas circunstancias lograrían mantener la actividad neuronal, ambas moléculas no atraviesan la barrera hematoencefálica, por
lo que no pueden reemplazar a la glucosa como sustrato energético en situaciones fisiológicas. En ciertos estados patológicos, como ayuno, desnutrición y
diabetes, los cuerpos cetónicos están muy elevados
en el plasma y pueden ser utilizados como sustratos
metabólicos. La glucosa también participa en otros
procesos fundamentales para la actividad del sistema nervioso central (SNC), como mantener el funcionamiento de los canales iónicos, imprescindibles
en el transporte transmembrana; producir ácidos
nucleicos, aminoácidos y lípidos; y sintetizar hormonas y neurotransmisores, como glutamato, acetilcolina y ácido γ-aminobutírico (GABA).
Dos nuevas técnicas, el método de la 2-deoxiglucosa (2-DG) y la tomografía con emisión de positrones (PET), han revelado que el metabolismo de
la glucosa se caracteriza por heterogeneidad regional y relación con la actividad desarrollada. Así, la
utilización de glucosa varía entre 5-15 mg en la sustancia gris y entre 1,5-2 mg/100 g/min en la sustancia blanca. Por otra parte, la activación funcional
incrementa de una a tres veces el consumo de glucosa basal. El estudio simultáneo del FSC con el
consumo de glucosa y O2 han contradicho las hipótesis clásicas que consideraban a las neuronas como
el único grupo celular metabólicamente activo, atribuyendo a los astrocitos, con argumentos sólidos,
un papel clave en el metabolismo energético. Estructuralmente hablando, existen 10 astrocitos por
neurona, ubicados alrededor de las sinapsis, con receptores para una variedad de neurotransmisores y
zonas de recaptación, los cuales poseen múltiples
746
prolongaciones denominadas ‘pies chupadores’, en
íntimo contacto con la pared de los capilares. Esta
zona tiene la capacidad de expresar transportadores de glucosa, como los GLUT1.
El glutamato, principal aminoácido excitatorio,
tras ejercer su función, es captado por los astrocitos
en la terminal postsináptica y convertido en glutamina, la cual es liberada y captada por las neuronas
para mantener el pool de neurotransmisores. Este
proceso estimula la glucólisis aeróbica y la producción de lactato mediante la activación de la bomba
Na/K ATPasa. Se ha comprobado, mediante espectroscopia por resonancia magnética, que por cada
molécula de glutamato liberada y captada por los astrocitos, una molécula de glucosa puede ser metabolizada a lactato. Como hemos señalado, el lactato,
bajo ciertas circunstancias, estimulación o actividad
intensa, y generado dentro del parénquima cerebral,
ya que no atraviesa la barrera hematoencefálica, puede utilizarse como fuente energética. Los astrocitos,
además de mantener la homeostasis del K+ extracelular y asegurar la recaptación de neurotransmisores,
intervienen en la regulación e intercambio de agua
mediante la acción de las acuasporinas, agrupadas
densamente en las prolongaciones que contactan
con los capilares. Su forma y ubicación indican un
papel clave en el tránsito de glucosa desde el torrente
sanguíneo y, por consecuencia, en el acoplamiento
del metabolismo energético a la actividad sináptica.
Cuando las células del SNC están activas y ávidas de
energía, el principal mecanismo de aporte de ésta es
el incremento del FSC. Esto se logra por una serie de
diferentes señales, ya sean metabolitos, como el lactato, adenosina, K+ o H+, neurotransmisores o el óxido nítrico. De este modo existiría un ‘acoplamiento
fisiológico entre FSC y metabolismo energético’ que
no siempre se mantiene durante la agresión.
Durante la lesión cerebral se producen cambios
profundos en el metabolismo energético, expresado
por un estado de disfunción energética o ‘crisis metabólica’, caracterizado por heterogeneidad; notable
disminución del metabolismo oxidativo; alteraciones
en el metabolismo de la glucosa; prolongarse varios
días; y no acompañarse de isquemia cerebral. Tras
producirse la lesión encefálica, como mecanismo de
protección, se incrementa la utilización de glucosa
durante un corto período, seguido por otro de caída
en la utilización de glucosa. Durante esta fase, la aparición de sucesos como convulsiones, hipertensión
endocraneal, hipoglucemia, etc., acrecientan las demandas de un tejido que está funcionando al límite,
deteriorando aún más las escasas reservas energéticas disponibles. En situaciones patológicas donde la
producción de energía es deficiente, y las células no
www.neurologia.com Rev Neurol 2010; 51 (12): 745-756
Manejo óptimo de la glucemia en el paciente neurocrítico
pueden metabolizar el lactato en forma aeróbica, el
empleo de glucosa adquiere una enorme relevancia.
Lesión cerebral inducida
por hipoglucemia [24-28]
Se considera hipoglucemia cuando la glucemia es
< 50 mg/dL (< 2,8 mmol/L), independientemente
de la presencia o no de síntomas. Su gravedad está
determinada por los niveles de glucosa, la aparición
de síntomas y por cambios en la actividad eléctrica
cerebral. Las alteraciones del electroencefalograma
(EEG) varían desde enlentecimiento cortical con predominio de ondas theta y delta hasta el EEG plano,
pasando por patrones de supresión de ondas o actividad convulsiva. Los umbrales de glucemia para provocar síntomas o anomalías del EEG son individuales,
incluso entre diabéticos y no diabéticos. Sin embargo,
varios autores han establecido un concepto clave: ‘la
lesión cerebral por hipoglucemia es más frecuente en
pacientes en los que se intenta un control estricto de
glucemia con insulina’ [18,19,29]. Esta lesión será más
grave e irreversible cuanto más profunda y prolongada sea la hipoglucemia. Este concepto es importante,
dado que el consumo cerebral de O2 permanece inalterado durante episodios de hipoglucemia, lo que sugiere la utilización de sustratos metabólicos alternativos para garantizar la producción de ATP. Los mecanismos que permiten compensar la neuroglucopenia
son: respuesta al estrés, incremento del FSC y utilización de reservorios y sustratos alternativos.
La hipoglucemia desencadena una respuesta sistémica con liberación de hormonas contrarreguladoras
que favorecen la liberación de glucosa a la sangre. Si
bien se ha evidenciado una alteración de la autorregulación cerebral y un aumento notable del FSC durante la hipoglucemia, no está totalmente aclarado
cuáles son los mecanismos implicados, aunque la
magnitud del incremento en el FSC es dependiente
de la gravedad de la hipoglucemia. Los depósitos de
glucógeno astrocitarios se agotan en unos cinco minutos; sin embargo, estudios recientes sugieren que el
glucógeno puede utilizarse durante más tiempo si el
aporte de glucosa al cerebro es insuficiente o la hipoglucemia reiterada. Otros sustratos alternativos de
energía utilizados por el SNC son aminoácidos y ácidos grasos, ambos insuficientes, ineficientes y peligrosos, ya que inducen acumulación de productos
potencialmente tóxicos como radicales libres de oxígeno (RLO), Ca+, etc. Cuando falla o se agota la tolerancia al déficit de glucosa, sobrevienen alteraciones
metabólicas que provocan lesión cerebral. Como
ocurre con las demandas de glucosa, no todas las re-
www.neurologia.com Rev Neurol 2010; 51 (12): 745-756
giones cerebrales tienen la misma susceptibilidad a la
hipoglucemia; así, la corteza cerebral, el cuerpo estriado y el hipocampo son las más vulnerables, mientras que hipotálamo, cerebelo y tronco cerebral son
más resistentes. En necropsias, estas lesiones se manifiestan como petequias diseminadas, congestión y
edema de las células nerviosas, con desaparición posterior por transformaciones degenerativas.
Hiperglucemia como factor pronóstico
Aunque no existe una definición homogénea de hiperglucemia, su incidencia se estima, en el paciente
neurocrítico, entre el 28-68% [3,5,30], constituyendo un factor de riesgo independiente de mortalidad
y peor pronóstico. En el ictus isquémico, Capes et
al [3] mostraron que el riesgo de muerte es tres veces mayor si la glucemia en el momento del ingreso
hospitalario se hallaba entre 110 y 126 mg/dL. En
estos mismos pacientes, Stead et al encontraron
que los pacientes con hiperglucemia tienen 2,3 veces más probabilidades de morir a los 90 días que
los normoglucémicos [31]. El estudio GLIAS [32],
cuyo objetivo principal era detectar el umbral de
glucemia con mayor poder predictivo de mala evolución en la fase aguda del ictus, situó este valor en
155 mg/dL. Dicha cifra incrementó en tres veces el
riesgo de muerte y en 2,7 veces la probabilidad de
mala evolución a los tres meses, tras ajustar una serie de variables como edad, diabetes, volumen del
infarto y gravedad del ictus (hazard ratio = 3,8; intervalo de confianza al 95%, IC 95% = 1,79-8,1).
Además, Álvarez-Sabín et al [33], en pacientes
con ictus isquémico tratados con activador tisular
recombinante del plasminógeno (rt-PA) intravenoso, hallaron que niveles elevados de glucemia (> 140
mg/dL) se asocian con mayor tamaño del infarto y
peor evolución, neutralizando así el efecto beneficioso del fibrinolítico. No obstante, el impacto negativo de la hiperglucemia sólo se observa en pacientes en los que se consigue la recanalización arterial, pero no en los que permanecen sin reperfusión. Asimismo, este efecto negativo varía en relación con el tiempo en que se obtiene la recanalización.
La hiperglucemia afectó negativamente el pronóstico a las 24 horas de los pacientes recanalizados antes de las tres primeras horas, pero no el de aquéllos
no reperfundidos más allá de tres horas tras la fibrinólisis [34]. Por otra parte, es la hiperglucemia en la
fase aguda la que retrasa la reperfusión de la penumbra isquémica en pacientes tratados con rt-PA
y no la cifra crónica de glucemia, expresada por los
valores de fructosamina y hemoglobina glucosilada
747
D.A. Godoy, et al
[35]. Igualmente, en pacientes tratados con rt-PA,
la hiperglucemia se asocia con incremento de la lesión cerebral, especialmente cuando acontece durante el tiempo que la arteria está ocluida [36].
La hiperglucemia es un hallazgo común en pacientes con hemorragia intracerebral que, en diferentes series estudiadas, afecta negativamente el
pronóstico a corto plazo (odds ratio, OR = 1,52; IC
95% = 1,28-1,82; p < 0,0001) [12-14]. Nuestro grupo
investigó la relación entre mortalidad y glucemia en
el primer mes tras el sangrado [14]. Los fallecidos
muestran hiperglucemia durante las primeras 72
horas (p < 0,001), destacando que cada 18 mg/dL
de aumento de la glucemia > 90 mg/dL, incrementa
un 33% la probabilidad de un episodio fatal. El punto de corte con mayor poder predictivo se sitúa por
encima de 164 mg/dL, tanto en pacientes diabéticos como no diabéticos [14].
En la hemorragia subaracnoidea, la hiperglucemia ha sido identificada como predictora independiente de mal resultado final, ya sea discapacidad
grave o mortalidad (OR = 1,17; IC 95% = 1,07-1,28;
p < 0,001) [6,7], así como de complicaciones como
insuficiencia cardíaca, respiratoria, neumonía y herniación cerebral (p < 0,05). El grupo de Kruyt mostró en pacientes no diabéticos con hemorragia sub­
aracnoidea aneurismática, tras el ajuste de las características basales, que los niveles medios de glucosa en ayunas durante la primera semana tras el
sangrado predicen mejor una mala evolución (OR =
2,5; IC 95% = 1,4-4,6) que la glucemia en el momento del ingreso (OR = 1,6; IC 95% = 0,9-2,7) [37].
La evidencia disponible en el traumatismo craneoencefálico grave es escasa y controvertida, por lo
que no podemos afirmar que la hiperglucemia sea
un factor de riesgo independiente. Los pocos estudios existentes muestran que los pacientes con glucemias > 170 mg/dL tienen peores resultados a largo
plazo que los pacientes normoglucémicos [8-10,38].
Salim et al, en una serie retrospectiva de traumatismo craneoencefálico grave con hiperglucemia ≥ 150
mg/dL durante la primera semana, hallaron que la
hiperglucemia prevalece en pacientes con mayor
edad y gravedad del traumatismo craneoencefálico y
sistémico, y en el análisis multivariado predijeron en
forma independiente la mortalidad (OR = 4,91; IC 95%
= 2,88-8,56; p < 0,0001) [39]. Dado que el grado de
hiperglucemia parece ser un factor pronóstico importante en el traumatismo craneoencefálico [10], algunos autores lo han incluido en un modelo de predicción de resultados [38]. En estudios experimentales de lesión medular isquémica se ha demostrado
que la hiperglucemia afecta adversamente la función
neurológica [40]; sin embargo, en la clínica sólo un
748
estudio retrospectivo concluyó que la hiperglucemia
se asocia a contusiones medulares más graves.
Fisiopatología de la hiperglucemia
en la lesión cerebral aguda
Los mecanismos involucrados en la génesis de la hiperglucemia son variados y multifactoriales [5,30,41,
42]. Una hipótesis que no ha cosechado muchos
adeptos señala que la hiperglucemia es sólo un indicador de diabetes preexistente, diagnosticada o no
[3-5,7-13]. Quizás el razonamiento más aceptado es
que la hiperglucemia, durante la fase aguda, representa una respuesta inespecífica, programada y adaptativa al estrés, con tres componentes principales:
activación del eje hipotálamo-hipofisoadrenal con la
liberación de hormonas hiperglucemiantes, estimulación del sistema nervioso autónomo y modificación
del comportamiento del individuo. Cada uno de ellos
contribuiría al desarrollo de hiperglucemia de manera y grado diferente, pero a mayor lesión, mayor respuesta, figurando la hiperglucemia como un marcador de gravedad de la lesión. Sin embargo, la prevalencia de la hiperglucemia es elevada e independiente
del tipo y gravedad de la agresión neurológica [5,30].
La desregulación neuroendocrina secundaria a lesión
de la corteza insular es otro de los mecanismos de hiperglucemia [43], pero esta sugerencia no ha sido
confirmada por otros autores [44]. Cuando se produce la lesión, se desencadena una respuesta inflamatoria con liberación de diversos mediadores, entre los
que sobresalen las citocinas, provenientes principalmente de los astrocitos y microglía [45-50]. Éstas
pueden desarrollar hiperglucemia a través de la inducción de ‘resistencia a la insulina’ en el hígado y
músculo. La hiperglucemia resultante, sumada al incremento de la producción de glucosa hepática en
respuesta al estrés, provoca una sobrecarga de glucosa que perpetua la inflamación y desencadena lesión
de las células endoteliales. En la práctica, no podemos olvidar el origen iatrogénico, ya que a diario en
la Unidad de Cuidados Intensivos (UCI) se utilizan
diferentes fármacos que pueden originar hiperglucemia. Finalmente, entre las hipótesis no avaladas suficientemente en la bibliografía se encuentran la agresión hipotalámica directa o la irritación de centros
‘reguladores de la glucemia’ tras la lesión cerebral [5].
Perfil temporal
La glucosa puede medirse en sangre venosa, arterial o capilar, y en el tejido subcutáneo abdominal,
www.neurologia.com Rev Neurol 2010; 51 (12): 745-756
Manejo óptimo de la glucemia en el paciente neurocrítico
monitorizando los valores de glucosa del intersticio
[31,51]. Mayoritariamente, la admisión hospitalaria
es el momento elegido para el análisis pronóstico
de la glucemia durante la lesión del SNC [13,30,37].
Sin embargo, como otras variables biológicas, la
glucemia se caracteriza por su naturaleza dinámica,
sujeta a variaciones fisiológicas y patológicas, resultando lógico pensar que los efectos deletéreos de la
hiperglucemia persisten más allá del momento inicial, justificando la monitorización de la glucemia
durante la fase aguda de la lesión.
Pocos estudios han dilucidado el perfil temporal
de los valores de glucemia. Baird [31], en una serie
pequeña, mostró que el 35% presenta hiperglucemia
a la admisión; de este porcentaje, el 43% permanece
con hiperglucemia durante el período de estudio (72
horas tras el ictus isquémico). En cambio, de los individuos con valores normales en el momento del
ingreso, un 46% desarrolla hiperglucemia. La presencia de hiperglucemia se asoció a expansión del
infarto (r ≥ 0,6; p < 0,01) y mala evolución funcional
en la National Institutes of Health Stroke Scale (r ≥
0,53; p < 0,02) o en la escala de Rankin modificada
(r ≥ 0,53; p < 0,02) [31]. Allport et al [52] identificaron dos fases de presentación de hiperglucemia en
59 pacientes con ictus isquémico: una precoz (ocho
primeras horas), que comprende al 100% de los pacientes diabéticos y al 50% de los no diabéticos; y
una tardía (48-88 horas), que afecta al 27% de no
diabéticos y al 78% de diabéticos. El estudio GLIAS
[32] resalta que la presencia de hiperglucemia en
cualquier momento, dentro de las 48 horas iniciales
del ictus, es el factor más determinante en la evolución final, independientemente de la presencia de
predictores conocidos como edad, diabetes, volumen del infarto y gravedad del ictus.
Por su parte, Godoy et al [13] identificaron cuatro patrones evolutivos diferentes en una serie de
casi 300 pacientes con hemorragia intracerebral, así
como la relación existente entre los diferentes grupos y la mortalidad. Mientras que la mortalidad en
pacientes normoglucémicos fue del 8,6%, la mortalidad en aquéllos con hiperglucemia persistente fue
del 79,5% (p < 0,0001). Por todo ello, destacamos
que la presencia de hiperglucemia es común, prolongada y con diferentes perfiles evolutivos en pacientes neurocríticos.
Mecanismos de lesión cerebral
inducidos por hiperglucemia
Las células se protegen de la toxicidad de la hiperglucemia regulando los transportadores de glucosa
www.neurologia.com Rev Neurol 2010; 51 (12): 745-756
Figura. Mecanismos de lesión cerebral inducidos por hiperglucemia.
[15,16]; sin embargo, durante la agresión, la hipoxia
local y la liberación de mediadores como citocinas,
angiotensina II, endotelinas, etc., estimulan la expresión de las GLUT en las membranas celulares,
neutralizándose el sistema de protección [15]. Si
bien la patogenia de la hiperglucemia no se conoce
exactamente, son múltiples los factores que, en forma conjunta o aislada, interactúan para desencadenar o exacerbar la lesión (Figura). En dos artículos
destacados, Garg et al [5] y Tomlinson y Gardner
[51], revisaron los mecanismos potenciales involucrados en la patología neurocrítica:
– Reducción del FSC. En experimentación animal
se ha demostrado una disminución hasta del 25%
[5,49]. El óxido nítrico parece desempeñar un papel clave. La neutralización o inhibición de su
producción por el endotelio vascular produciría
749
D.A. Godoy, et al
un disbalance en el tono vascular cerebral, predominando la vasoconstricción. Un mecanismo adicional es la tendencia a la microtrombosis de los
capilares cerebrales provocada por mediadores
inflamatorios como el factor tisular. En modelos
de oclusión-isquemia, se ha observado que el descenso del FSC implica también el área de penumbra, con lo que, en presencia de hiperglucemia, el
área de infarto inicial puede incrementarse.
– Disfunción metabólica. Estudios con PET y 2-DG
han evidenciado una profunda depresión metabólica en el cerebro isquémico en pacientes con
niveles de glucemia > 155 mg/dL [49]. El hipometabolismo puede deberse a disfunción mitocondrial, secundaria al efecto tóxico de la sobrecarga de glucosa, o bien a acidosis láctica local
generada por la hiperglucemia [5,53].
– Toxicidad por aminoácidos excitatorios y calcio.
La hiperglucemia incrementa la disponibilidad
extracelular de glutamato, el cual activa los receptores NMDA postsinápticos para la apertura
de canales iónicos, permitiendo el ingreso masivo de calcio a las células, con la consecuente disfunción mitocondrial y muerte neuronal [5,53].
– Inflamación. La hiperglucemia y la lesión tisular
desencadenan una serie de sucesos, entre los que
sobresalen la inflamación y el estrés oxidativo,
con la liberación de mediadores como citocinas y
RLO que agravan la lesión [5]. Los RLO provocan peroxidación lipídica de las membranas celulares, carboxilan proteínas vitales para el funcionamiento celular y desnaturalizan el ADN. Los
RLO, además, inhiben la producción de óxido nítrico o bloquean su acción [5]. Las citocinas perpetúan la actividad inflamatoria [50] e inducen la
producción o trascripción de las metaloproteinasas (MMP) de la matriz extracelular, que desempeñan un papel principal en el daño de la barrera
hematoencefálica y formación de edema cerebral
[5]. Asimismo, la hiperglucemia lesiona la microcirculación cerebral, alterando el equilibrio entre
factores trombóticos y fibrinolíticos [5].
La insulina, ¿neuroprotectora?
La insulina, además de ejercer un papel clave en el
metabolismo intermedio, mineral, y en el almacenamiento de la energía producida en exceso, tiene
ciertas propiedades ‘neuroprotectoras’, al disminuir
la necrosis neuronal [5,54]. Recientemente, se ha
demostrado que la insulina ejerce una potente acción antiinflamatoria tanto in vivo como in vitro al
bloquear la producción de agentes proinflamato-
750
rios, la generación de RLO y la síntesis de MMP
[5,55]. Como consecuencia, la insulina incrementa
la liberación de óxido nítrico, manteniendo así el
FSC [5,56,57]. Al disminuir la expresión, trascripción y síntesis de MMP, se limita la lesión tisular,
permaneciendo intacta la barrera hematoencefálica. Adicionalmente, la insulina tiene efectos anti­
agregante, anticoagulante y profibrinolítico [5,30,57].
Dichos mecanismos potencian la acción antiinflamatoria de la insulina e hipotéticamente mejorarían
la microcirculación cerebral. Otros beneficios de la
insulina derivan de su acción fisiológica, ya que, al
ser una hormona anabólica, favorece la síntesis
proteica y, con ello, la reparación y regeneración
neuronal [5,30,57].
Control de la hiperglucemia en el paciente
neurocrítico según las guías de práctica clínica
Ictus isquémico
Todas las recomendaciones señalan la necesidad de
prevenir, detectar y corregir rápidamente la hipoglucemia (clase I, nivel de evidencia grado C) [5863]. Las guías publicadas por el Stroke Council de
la American Heart Association (AHA) afirmaban,
con bajo nivel de evidencia, que la asociación entre
hiperglucemia y mal pronóstico era incierta y controvertida; no obstante, se sugería tratar la hiperglucemia sin especificar pautas ni umbrales. En
1996, la AHA, en sus guías para el tratamiento
trombolítico, aconsejaba mantener la glucemia entre 50 y 400 mg/dL [57]. Recientemente, AHA y European Stroke Initiative (EUSI) han actualizado sus
guías [58,59] y admiten que la hiperglucemia es un
fenómeno frecuente en el ictus, que origina lesión
secundaria y se asocia a complicaciones como expansión o transformación hemorrágica de los infartos y a peor evolución. Por lo tanto, la AHA recomienda mantener la glucemia < 185 mg/dL, sugiriendo, además, un hipotético beneficio adicional si
se tratan valores > 140 mg/dL (clase IIa-nivel C) [58].
Por su parte, los europeos, con un nivel de evidencia IV, mantienen el criterio expuesto en las guías
del 2003 [59].
Traumatismo craneoencefálico grave
Desde el año 1995, asociaciones europeas y americanas como la Brain Trauma Foundation publican
recomendaciones que se actualizan [60]. Todas las
versiones resaltan que la hiperglucemia es un factor
de lesión secundaria que agrava el pronóstico. Sin
www.neurologia.com Rev Neurol 2010; 51 (12): 745-756
Manejo óptimo de la glucemia en el paciente neurocrítico
embargo, no se mencionan los valores para iniciar
el tratamiento de la hiperglucemia.
Hemorragia subaracnoidea aneurismática
La AHA, en las guías actuales para el manejo de la
hemorragia subaracnoidea aneurismática [61], sólo
destaca que la hiperglucemia debe evitarse por su
influencia perjudicial sobre la lesión cerebral, sin
especificar cómo ni cuándo tratar.
Hemorragia intracerebral
La AHA, en su guía del año 2007 para el tratamiento de la fase aguda de la hemorragia intracerebral,
reconoce a la hiperglucemia como un mecanismo
de respuesta a la agresión cerebral, y la identifica
como marcador de gravedad asociado a mala evolución a corto y largo plazo. Aún más, establece, con
un grado de evidencia IIa, nivel C, en > 185 mg/dL
(posiblemente > 140 mg/dL) el umbral para el tratamiento con insulina [62]. Por su parte, la EUSI, con
bajo nivel de evidencia, sugiere mantener los niveles de glucemia < 300 mg/dL [63].
Tratamiento intensivo con insulina
De las dos opciones terapéuticas para controlar la
glucemia en pacientes diabéticos, hipoglucemiantes
orales e insulina, sólo esta última tiene cabida en
pacientes críticos. La vía intravenosa es la más utilizada y varían los regímenes para administrar la insulina. Algunos grupos prefieren corregir la hiperglucemia en forma escalonada de acuerdo con la
monitorización, el denominado esquema ‘reactivo’,
mientras que otros calculan los requerimientos
para mantener la glucemia dentro de un rango preestablecido, esquema ‘proactivo’. Ambas alternativas tienen puntos a favor y en contra, pero ninguna
ha demostrado ser superior a la otra [30].
En el año 2001, van den Berghe et al publicaron
los resultados de un nuevo esquema terapéutico, la
TII [14], cuyo fin es mantener la glucemia dentro de
un rango muy estrecho (80-110 mg/dL). Este estudio prospectivo, aleatorizado, incluyó pacientes (dos
tercios de cirugía cardíaca) en ventilación mecánica. Cuando se comparan los resultados de los pacientes con TII con el grupo cuya glucemia se mantenía entre 180 y 200 mg/dL, se observa una disminución significativa en la mortalidad (8% frente a
4,6%; p < 0,04), sobre todo en los que permanecían
en la UCI más de cinco días, presentaban foco séptico y disfunción multiorgánica (20,2% frente a 10,6%,
www.neurologia.com Rev Neurol 2010; 51 (12): 745-756
forma convencional frente a TII, respectivamente;
p < 0,006). Estos datos alentadores no pudieron validarse en otros grupos poblacionales e incluso se
cuestionaron.
Fahy et al, en una puesta al día que incluye una
minuciosa revisión de la literatura, señalaron lo incompleto y conflictivo del tema, a tal punto que los
metaanálisis disponibles llegan a conclusiones dispares [64]. Esta revisión no incluyó el estudio NICESUGAR, que comparó, en pacientes críticos con patologías diversas médicas y quirúrgicas, dos metas
en el control de la glucemia: grupo TII, glucemia entre 81 y 108 mg/dL; y grupo convencional, glucemia
entre 144 y 180 mg/dL. A los 90 días de la admisión
en la UCI, la mortalidad del grupo TII fue significativamente mayor (27,5% frente a 24,9%; OR: 1,14;
p < 0,02), al igual que la incidencia de hipoglucemia
grave (6,8% frente a 0,5%; p < 0,001), mientras que
no hubo diferencias en los días de ventilación mecánica, de UCI o de hospital, ni tampoco en la necesidad de diálisis [65]. A pesar de que metodológicamente el estudio de van den Bergh et al difiere en
varios aspecto del NICE-SUGAR, de las conclusiones disímiles, Inzucchi y Siegel, en su editorial, sugieren que hasta que surjan nuevas evidencias, lo
más prudente es controlar la hiperglucemia de forma más elástica y no tan rígida como la TII [66].
¿Pueden estos datos extrapolarse
a los pacientes neurocríticos?
Tanto la hiperglucemia como la hipoglucemia son
muy nocivas [31-36,63-68], y aunque se carece de
estudios sobre el impacto negativo de la hipoglucemia, las evidencias muestran que ésta debe evitarse
o tratarse en forma perentoria y agresiva [24,2629,58-63]. En cuanto a la hiperglucemia, el debate
es más complejo, con dos interrogantes: ¿cuándo o
a qué niveles a tratarla?; ¿en qué rango debe mantenerse? Dado que en condiciones fisiológicas la
glucosa es el principal sustrato metabólico, resulta
importante conocer las concentraciones intersticiales de glucosa en el parénquima encefálico [16,
17,24]. En la última década, la microdiálisis [68] ha
permitido comprender los fenómenos metabólicos
y evaluar el efecto de la TII sobre el metabolismo
cerebral.
El cerebro no produce insulina o lo hace en forma insignificante. Ingresa al SNC por un sistema de
transporte mediado por receptores insulínicos, distribuidos por todo el cerebro con funciones sensiblemente distintas a los receptores periféricos. Estudios experimentales sugieren que la insulina ejerce
751
D.A. Godoy, et al
otras acciones destinadas a estimular y mantener la
sobrevida neuronal, sin participar en las vías metabólicas para la utilización de la glucosa. Por lo tanto,
la glucosa intersticial cerebral representa el balance
entre la glucosa disponible y la glucosa consumida.
Múltiples son los mecanismos que pueden llevar a
neuroglucopenia, entre ellos disminución de su nivel en sangre (hipoglucemia, insulinoterapia), caída
del FSC (hipotensión grave, hipertensión endocraneal), alteraciones en el transporte a través de la barrera hematoencefálica (inflamación) o incremento
del consumo cerebral (convulsiones, fiebre).
Dos estudios demuestran que la neuroglucopenia
extracelular se asocia a mal pronóstico en la hemorragia subaracnoidea [69] o traumatismo craneoencefálico grave [21]. Vespa et al [18] estudiaron el
efecto de la TII en el traumatismo craneoencefálico
grave o moderado con lesiones masas; monitorizaron variables habituales –presión intracraneal (PIC),
saturación de O2 en el golfo de la yugular– y sofisticadas, como FSC, consumo de O2, glucosa, marcadores metabólicos, etc., utilizando microdiálisis, xenón133 y PET. Empleó la TII para mantener la glucemia entre 90-120 mg/dL (grupo TII), comparando
los resultados con el grupo convencional (glucemia
entre 120-150 mg/dL), mediante administración escalonada de insulina subcutánea. Aunque la TTI no
alteró el metabolismo sistémico de la glucosa, la
concentración extracelular de la misma descendió
significativamente en el parénquima cerebral, asociado a incrementos en la extracción de O2, de glutamato, en la relación lactato/piruvato y en marcadores de disfunción energética celular. Si bien no
fue diseñado para tal fin, el estudio no mostró diferencias significativas en mortalidad o evolución funcional [19]. Resultados similares fueron publicados
por Oddo et al [19] y Schlenk et al [69] en traumatismos craneoencefálicos graves o hemorragias sub­
aracnoideas. Ambos autores coinciden en que la TII
genera un descenso en la glucosa intersticial, acompañado de aumento de los marcadores de distrés celular a pesar de mantener glucemias normales.
Holbein et al analizaron retrospectivamente, en
traumatismos craneoencefálicos graves, el efecto
sobre el metabolismo cerebral de cuatro diferentes
intervalos de control de glucemia. Los niveles de
glucosa a obtener variaron de 72 a 163 mg/dL. Los
parámetros metabólicos se obtuvieron indirectamente a través de fórmulas derivadas de las diferencias arterioyugulares de la variable que había
que medir. A pesar de las limitaciones del estudio,
los autores concluyen que el metabolismo cerebral
se halla más ‘estable’ cuando los niveles de glucemia
se mantienen entre 109 y 145 mg/dL [70].
752
Estudios clínicos con TII
Ictus isquémico
Es aún limitada la evidencia del efecto del control
de la glucemia en estos pacientes. Gentile et al [71],
en un estudio retrospectivo con 960 pacientes, reafirmaron el valor pronóstico de la hiperglucemia
(≥130 mg/dL) a la admisión. No hubo un protocolo
terapéutico definido para controlar la hiperglucemia, pero concluyeron que los pacientes que disminuyeron los valores iniciales en las primeras 48 horas tuvieron una mortalidad similar a los que presentaron euglucemia en el mismo periodo de tiempo [71]. Dos estudios pilotos posteriores efectuados
con la modalidad TII, con diferentes protocolos terapéuticos y metas en el control de glucemia, alcanzaron conclusiones similares: la TII es posible, bien
tolerada y con un perfil de seguridad aceptable
[72,73]. En el Reino Unido se realizó un estudio
prospectivo y aleatorizado para determinar si la
TII, manteniendo glucemias entre 72-127 mg/dL,
reduce la mortalidad a los tres meses del episodio
[74]. El ensayo fue finalizado prematuramente debido a su lento reclutamiento; sin embargo, se analizaron 933 pacientes. Aunque la TII redujo significativamente los niveles de glucemia, también disminuyó las cifras de presión arterial (9 mmHg de
descenso promedio; p < 0,0001), no observándose
diferencia alguna en la mortalidad ni en la tasa de
secuelas graves. Actualmente, la Universidad de Virginia realiza el ensayo prospectivo GRASP (Glucose
Regulation in Acute Stroke Patients) para determinar si la TTI aporta beneficios en la etapa aguda del
ictus. Los pacientes, dentro de las 24 horas del ictus, se asignan a una de las tres ramas de tratamiento: a) grupo control, glucemia mantenida en cifras
< 300 mg/dL y > 70 mg/dL; b) grupo de TII, glucemia entre 70 y 110 mg/dL; y c) grupo control, glucemia entre 70 y 200 mg/dL. La insulina se administra en infusión intravenosa, permitiéndose la alimentación. El objetivo principal es obtener un perfil de
seguridad del tratamiento. El reclutamiento finalizó,
pero los datos aún no se han dado a conocer [75].
Pacientes neuroquirúrgicos
Bilotta et al [76], en un estudio prospectivo, analizaron la seguridad y eficacia de la TII (valores entre
80-110 mg/dL) frente al manejo convencional (glucemias > 180 mg/dL y < 216 mg/dL). El protocolo terapéutico se mantuvo hasta el alta de la UCI o hasta
la segunda semana tras la cirugía. La estancia en la
UCI y la tasa de infecciones fue menor en el grupo
www.neurologia.com Rev Neurol 2010; 51 (12): 745-756
Manejo óptimo de la glucemia en el paciente neurocrítico
TTI; sin embargo, se incrementó el riesgo de episodios de hipoglucemia sin observarse diferencia en
la mortalidad o discapacidad a los seis meses.
Hemorragia subaracnoidea
Un grupo italiano evaluó los efectos de la TII en pacientes con hemorragia subaracnoidea aneurismática [77]. Incluyeron prospectivamente 78 pacientes, estratificados según su estado neurológico y
aleatorizados en dos grupos: a) infusión de insulina
para mantener glucemia entre 80 y 220 mg/dL; y b)
TII, glucemia entre 80-120 mg/dL. El protocolo se
extendió hasta el alta de la UCI o hasta la segunda
semana tras la cirugía. El grupo TII desarrolló menos infecciones que el grupo convencional (27%
frente a 42%; p < 0,001), sin obtenerse beneficio alguno en la prevalencia de vasoespasmo cerebral,
mortalidad o evolución funcional. Recientemente,
Latorre et al publicaron los resultados de una serie
retrospectiva en dos períodos de tiempo diferentes
[78]. En pacientes admitidos antes del 2003, las cifras de glucemia, si eran > 200 mg/dL, se corrigieron sin protocolo específico; después del año 2003,
se empleó TII para mantener la glucemia entre 80140 mg/dL. No hubo diferencias en los resultados
finales entre ambos grupos, observándose sólo una
tendencia a la mejoría en pacientes tratados con TII
en los cuales se alcanzó la meta terapéutica.
Traumatismo craneoencefálico grave
En 2008, se publicó una serie de 97 pacientes con
traumatismo craneoencefálico grave en los que se
aleatorizó el manejo de la glucemia en dos grupos:
a) insulina intravenosa en infusión continua para mantener la glucemia entre 80-220 mg/dL (manejo convencional); y b) TII (glucemias entre 80-120 mg/dL).
Los pacientes con TII obtuvieron como único beneficio menor permanencia en la UCI (7,3 frente a
10 días; p < 0,05); sin embargo, duplicaron al grupo
convencional en episodios de hipoglucemia (p <
0,0001). Por otra parte, la tasa de infecciones, mortalidad y secuelas a los seis meses fue similar en
ambos grupos [79]. Meier et al [80], en dos períodos diferentes, analizaron retrospectivamente 228
pacientes, clasificados en dos grupos: TII (glucemia
63-118 mg/dL) frente a permisivo (90-145 mg/dL).
Estudiaron el número de episodios de hipoglucemia, incidencia de infecciones, efecto sobre la PIC,
marcadores de inflamación y mortalidad. Durante
la primera semana tras el traumatismo, la incidencia de hipoglucemia, hipertensión endocraneal y
tasa de infecciones fueron mayores en el grupo TII,
mientras que durante la segunda semana se obser-
www.neurologia.com Rev Neurol 2010; 51 (12): 745-756
vó una tendencia a mejor control de la PIC. Más
aun, en el grupo TII se objetivó una tendencia al incremento de la mortalidad durante las dos primeras
semanas. Los autores concluyeron que, en general,
la TII no aporta beneficio en el traumatismo craneoencefálico grave.
Conclusiones
La evidencia disponible sugiere que la hiperglucemia o la hipoglucemia contribuyen a la lesión secundaria y deben evitarse [81-83]; sin embargo, no
se dispone de pruebas inequívocas que indiquen el
nivel óptimo de glucemia [84,85] ni la pauta más
apropiada de insulina. La TII no ofrece ventaja alguna, por lo que no puede recomendarse su empleo.
Desafortunadamente, aún permanece en la incertidumbre el efecto beneficioso en el pronóstico del
control farmacológico de la glucemia. No obstante,
algunos datos y guías clínicas, como la publicada por
la Sociedad Española de Neurología [86,87], apuntan que glucemias > 150 mg/dL [13,18,38] deben sugerir el tratamiento inmediato con insulina, mientras que cifras > 180-200 mg/dL lo indi­can [86,87].
Bibliografía
1. Bernard C. Chives rendus diabétiques. CR Soc Bilo (Paris)
1849; 1: 10.
2. Broderick JP, Hagen T, Brott T, Tomsick T. Hyperglycemia
and hemorrhagic transformation of cerebral infarcts. Stroke
1995; 26: 484-7.
3. Capes SE, Hunt D, Malmberg K, Pathak P, Gerstein HC.
Stress hyperglycemia and prognosis of stroke in nondiabetic
and diabetic patients. Stroke 2001; 32: 2426-32.
4. Gray CS, Hildreth AJ, Alberti GK, O’Connell JE. Poststroke
hyperglycemia: natural history and immediate management.
Stroke 2004; 35: 122-6.
5. Garg R, Chaudhuri A, Munschauer F, Dandona P. Hyperglycemia,
insulin and acute ischemic stroke. A mechanistic justification
for a trial of insulin infusion therapy. Stroke 2006; 37: 267-73.
6. Badjatia N, Topcuoglu MA, Buonanno FS, Smith EE, Nogueira
RG, Rordorf GA, et al. Relationship between hyperglycemia
and symptomatic vasospasm after subarachnoid hemorrhage.
Crit Care Med 2005; 33: 1603-9.
7. Frontera JA, Fernández A, Claassen J, Schmidt M, Schumacher
CH, Wartenberg K, et al. Hypeglycemia after subarachnoid
hemorrhage. Predictors, associated complications and
impact on outcome. Stroke 2006; 37: 199-203.
8. Lam AM, Winn RH, Cullen BF, Sundling N. Hyperglycemia
and neurological outcome in patients with head injury.
J Neurosurg 1991; 75: 545-51.
9. Rovlias A, Kotsou S. The influence of hyperglycemia on
neurological outcome in patients with severe head injury.
Neurosurgery 2000; 46: 335-43.
10. Jeremitsky E, Omert LA, Dunham CM, Wilberg J, Rodríguez
A. The impact of hyperglycemia on patients with severe
brain injury. J Trauma 2005; 58: 47-50.
11. Passero S, Ciacci G, Ulivelli M. The influence of diabetes and
hyperglycemia on clinical course after intracerebral hemorrhage.
Neurology 2003; 61: 1351-6.
12. Fogelholm R, Murros K, Rissanen S, Avikainen S. Admission
753
D.A. Godoy, et al
13.
14.
15.
16.
17.
18.
19.
20.
21.
22.
23.
24.
25.
26.
27.
28.
29.
30.
31.
32.
754
blood glucose and short term survival in primary intracerebral
hemorrhage: a population based study. J Neurol Neurosurg
Psychiatry 2005; 76: 349-53.
Godoy DA, Piñero G, Svampa S, Papa F, Di Napoli M.
Hyperglycemia and short-term outcome in patients with
spontaneous intracerebral hemorrhage. Neurocrit Care
2008; 9: 217-29.
Van den Berghe G, Wouters P, Weekers F, Verwaest C,
Bruyninckx F, Schetz M, et al. Intensive insulin therapy
in critically patients. N Eng J Med 2001; 345: 1359-67.
Van den Berghe G. How does blood glucose control with
insulin save lives in intensive care? J Clin Invest 2004; 114:
1187-95.
Magistretti PJ, Pellerin L. Cellular mechanisms of brain
energy metabolism and their relevance to functional brain
imaging. Phil Trans R Soc Lond B 1999; 354: 1155-63.
Zauner A, Daugherty WP, Bullock RM, Warner DS. Brain
Oxygenation and Energy Metabolism: Part I-Biological
function and pathophysiology. Neurosurgery 2002; 51: 289-302.
Vespa P, Boonyaputthikul BS, McArthur DL, Miller C,
Etchepare M, Bergsneider M, et al. Intensive insulin therapy
reduces microdialysis glucose values without altering
glucose utilization or improving the lactate/piruvate ratio
after traumatic brain injury. Crit Care Med 2006; 34: 850-6.
Oddo M, Schmidt M, Carrera E, Badjatia N, Sander-Connolly
E, Presciutti M, et al. Impact of tight glycemic control on
cerebral glucose metabolism after severe brain injury.
A microdialysis study. Crit Care Med 2008; 36: 3233-8.
Bergsneider M, Hovda DA, Shalmon E, Kelly DF, Vespa PM,
Martin NA, et al. Cerebral hyperglycolysis following severe
traumatic brain injury in humans: a positron emission
tomography study. J Neurosurg 1997; 86: 241-51.
Vespa PM, Mc Arthur D, O’Phelan K, Glenn T, Etchepare
M, Kelly D, et al. Persistently low extracellular glucose
correlates with poor outcome 6 months after human traumatic
brain injury despite a lack of increased lactate. A microdialysis
study. J Cereb Blood Flow Metab 2003; 23: 865-77.
Vespa PM, Bergsneider M, Hattori N, Wu HM, Huang SC,
Martin NA, et al. Metabolic crisis without brain ischemia is
common after traumatic brain injury: a combined microdialysis
and positron emission tomography study. J Cereb Blood
Flow Metab 2005; 25: 763-74.
D’Avella D, Cicciarello R, Zuccarello M, Albiero F, Romano
A, Angileri FF, et al. Brain energy metabolism in the acute
stage of experimental subarachnoid hemorrhage: local
changes in cerebral glucosa utilization. Acta Neurochir
(Wien) 1996; 138: 737-43.
Brown AM, Ransom BR. Astrocyte glycogen and brain
energy metabolism. Glia 2007; 55: 1263-71.
Vázquez-Cruz J, Álvarez-Sabín J. Efecto de la glucosa en la
isquemia cerebral. Rev Neurol 1990; 18: 153-5.
Auer R. Hypoglycemic brain damage. Forensic Sci Int 2004;
146: 105-10.
Sieber FE, Traystman RJ. Glucose and the brain. Crit Care
Med 1991; 20: 104-14.
Suh SW, Hamby AM, Swanson RA. Hypoglycemia, brain
energetics and hypoglycaemic neuronal death. Glia 2007; 55:
1280-6.
Bilotta F, Giovannini F, Caramia R, Rosa G. Glycemia
management in neurocritical care patients: a review.
J Neurosurg Anesthesiol 2009; 21: 2-9.
McCormick MT, Muir KW, Gray CS, Walters MR. Management
of hyperglycemia in acute stroke. How, when, and for whom?
Stroke 2008; 39: 2177-85.
Stead LG, Gilmore RM, Bellolio MF, Mishra S, Bhagra A,
Vaidyanathan L, et al. Hyperglycemia as an independent
predictor of worse outcome in non-diabetic patients presenting
with acute ischemic stroke. Neurocrit Care 2009; 10: 181-6.
Fuentes B, Castillo J, San José B, Leira R, Serena J, Vivancos
J, et al. Stroke Project of the Cerebrovascular Diseases Study
Group, Spanish Society of Neurology. The prognostic value
of capillary glucose levels in acute stroke: the Glycemia in
Acute Stroke (GLIAS) Study 2009; 40: 562-8.
33. Álvarez-Sabín J, Molina CA, Montaner J, Arenillas JF,
Huertas R, Ribó M, et al. Effects of admission hyperglycemia
on stroke outcome in reperfused tissue plasminogen
activator-treated patients. Stroke 2003; 34: 1235-41.
34. Álvarez-Sabín J, Molina CA, Ribó M, Arenillas JF, Montaner
J, Huertas R, et al. Impact of admission hyperglycemia on
stroke outcome after thrombolysis. Risk stratification in
relation to time to reperfusión. Stroke 2004; 35: 2393-499.
35. Ribó M, Molina CA, Montaner J, Rubiera M, DelgadoMederos R, Arenillas JF, et al. Acute hyperglycemia state is
associated with lower tPA-induced recanalization rates in
stroke patients. Stroke 2005; 36: 1705-9.
36. Ribó M, Molina CA, Delgado P, Delgado-Mederos R, Rovira
A, Munuera J, et al. Hyperglycemia during ischemia rapidly
accelerates brain damage in stroke patients treated with tPA.
J Cereb Blood Flow Metb 2007; 27: 1616-22.
37. Kruyt ND, Roos YM, Dorhout-Mess SM, Van der Bergh
WM, Algra A, Rinkel GJE, et al. High mean fasting glucose
levels independently predict poor outcome and delayed
cerebral ischaemia after aneurismal subarachnoid hemorrhage.
J Neurol Neurosurg Psychiatry 2008; 79: 1382-5.
38. MRC CRASH Trial Collaborators. Predicting outcome after
traumatic brain injury: practical prognostic models based on
large cohort of international patients. BMJ 2008 23; 336: 425-9.
39. Salim A, Hadjizacharia P, Dubose J, Brown C, Inaba K, Chan
LS, et al. Persistent hyperglycemia in severe traumatic brain
injury: an independent predictor of outcome. Am Surg 2009;
75: 25-9.
40. Nagamizo D, Tsuruta S, Matsumoto M, Matayoshi H,
Yasamita A, Sakabe T. Tight glycemic control by insulin,
started in the preischemic, but not postischemic, period,
protects against ischemic spinal cord injury in rabbits.
Anesth Analg 2007; 105: 1397-403.
41. Allport L, Butcher K, Baird T, MacGregor L, Desmond PM,
Tress BM, et al. Acute stress hyperglycemia is associated
with insular cortical ischemia. Stroke 2004; 35: 248.
42. Moreton FC, McCormick M, Muir KW. Insular cortex
hypoperfusion and acute phase blood glucose after stroke:
a CT perfusion study. Stroke 2007; 38: 407-10.
43. Mechanick JI. Metabolic mechanisms of stress hyperglycemia.
J Parent Enteral Nutr 2006; 30: 157-63.
44. Van Kooten F, Hoogerbrugge N, Naarding P, Koudstaal PJ.
Hyperglycemia in the acute phase of stroke is not caused by
stress. Stroke 1993; 24: 1129-32.
45. McKeating EG, Andrews JD. Cytokine and adhesion molecules
in acute brain injury. Br J Anaesth 1998; 80: 77-84.
46. Wilcockson DC, Campbell SJ, Anthony DC, Perry VH.
The systemic and local acute phase response following acute
brain injury. J Cereb Blood Flow Metab 2002; 22: 318-26.
47. Marquardt L, Ruf A, Mansmann U, Winter R, Buggle F,
Kallenberg K, et al. Inflammatory response after acute
ischemic stroke. J Neurol Sci 2005; 236: 65-71.
48. Prunell GF, Svendgaard NA, Alkass K, Mathiesen T.
Inflammation in the brain after experimental subarachnoid
hemorrhage. Neurosurgery 2005; 56: 1082-92.
49. Godoy D, Piñero G. Inflammatory response in spontaneous
intracerebral hemorrhage. Rev Neurol 2005, 40: 492-7.
50. McCowen KC, Malhotra A, Bistrian BR. Stress induced
hyperglycemia. Crit Care Clin 2001; 17: 107-24.
51. Tomlinson DR, Gardner NJ. Glucose neurotoxicity. Nat Rev
Neurosci 2008; 9: 36-45.
52. Allport L, Baird T, Butcher K, MacGregor L, Prosser J, Colman
P, et al. Frequency and temporal profile of poststroke
hyper­glycemia using continuous glucose monitoring. Diabetes
Care 2006; 29: 1839-44.
53. Esposito K, Nappo F, Marfella R, Giugliano G, Giugliano F,
Ciotola M, et al. Inflammatory cytokine concentrations are
acutely increased by hyperglycaemia in humans. Circulation
2002; 106: 2067-72.
54. Prakash A, Matta BF. Hyperglycemia and neurological injury.
Curr Opin Anaesthesiol 2008; 21: 565-9.
55. Dandona P, Chaudhuri A, Ghanim H, Mohanty P.
Proinflammatory effects of glucose and anti-inflammatory
www.neurologia.com Rev Neurol 2010; 51 (12): 745-756
Manejo óptimo de la glucemia en el paciente neurocrítico
56.
57.
58.
59.
60.
61.
62.
63.
64.
65.
66.
67.
68.
69.
70.
71.
effect of insulin: relevance to cardiovascular disease. Am J
Cardiol 2007; 99: 15-26.
Dandona P. Endothelium, inflammation, and diabetes. Curr
Diab Rep 2002; 2: 311-5.
Adams HP Jr, Brott TG, Furlan AJ, Gómez CR, Grotta J,
Helgason CM, et al. Guidelines for thrombolytic therapy
for acute stroke: a supplement to the guidelines for the
management of patients with acute ischemic stroke:
a statement for healthcare professionals from a Special
Writing Group of the Stroke Council, American Heart
Association. Circulation 1996; 94: 1167-74.
Adams HP Jr, Del Zoppo G, Alberts MJ, Bhatt DL, Brass L,
Furlan A, et al. Guidelines for the early management of
adults with ischemic stroke: a guideline from the American
Heart Association/American Stroke Association, Stroke
Council, Clinical Cardiology Council, Cardiovascular
Radiology and Intervention Council, and the Atherosclerotic
Peripheral Vascular Disease and Quality of Care Outcomes
in Research Interdisciplinary Working Groups [published
corrections appear in Stroke 2007; 38: e38 and 2007; 38: e96].
Stroke 2007; 38: 1655-711.
European Stroke Organisation (ESO) Executive Committee;
ESO Writing Committee. Guidelines for management of
ischaemic stroke and transient ischaemic attack 2008.
Cerebrovasc Dis 2008; 25: 457-507.
Brain Trauma Foundation; American Association of
Neurological Surgeons; Congress of Neurological Surgeons.
Guidelines for the management of severe traumatic brain
injury. J Neurotrauma 2007; 24 (Suppl 1): S1-106.
Bederson JB, Connolly ES Jr, Batjer HH, Dacey RG, Dion JE,
Diringer MN, et al. Association. Guidelines for the management
of aneurysmal subarachnoid hemorrhage: a statement for
healthcare professionals from a special writing group of the
Stroke Council, American Heart Association. Stroke 2009;
40: 994-1025.
Broderick J, Connolly S, Feldmann E, Hanley D, Kase C,
Krieger D, et al. Guidelines for the management of
spontaneous intracerebral hemorrhage in adults: 2007
update: a guideline from the American Heart Association/
American Stroke Association Stroke Council, High Blood
Pressure Research Council, and the Quality of Care and
Outcomes in Research Interdisciplinary Working Group.
Stroke 2007; 38: 2001-23.
The European Stroke Initiative Writing Committee and the
writing committee for the EUSI Executive committee.
Recommendations for the management of intracranial
hemorrhage. Part I: spontaneous intracerebral hemorrhage.
Cerebrovasc Dis 2006; 22: 294-316.
Fahy BG, Sheehy AM, Coursin D. Glucose control in the
intensive care unit. Crit Care Med 2009; 37: 1769-76.
The NICE-SUGAR Study investigators. Intensive versus
conventional glucose control in critically ill patients. N Engl
J Med 2009; 360: 1283-97.
Inzucchi SE, Siegel MD. Glucose control in the ICU
–how tight is too tight? N Engl J Med 2009; 360: 1346-9.
Oddo M, Schmidt JM, Mayer SA, Chiolero RL. Glucose
control after brain injury. Curr Opin Clin Nutr Metab Care
2008; 11: 134-9.
Nordstrom CH. Insulin, intracerebral glucose and beside
biochemical monitoring utilizing microdialysis. Crit Care
2008; 12: 124.
Schlenk F, Graetz D, Nagel A, Schmidt M, Sarrafzadeh AS.
Insulin-related decrease in cerebral glucose despite
normoglycemia in aneurismal subarachnoid hemorrhage.
Crit Care 2008; 12: 9.
Holbein M, Bechir M, Ludwing S, Sommerfeld J, Cottini SR,
Keel M, et al. Differential influence of arterial blood glucose
on cerebral metabolism following severe traumatic brain
injury. Crit Care 2009; 13: 13.
Gentile NT, Seftchick MW, Huynh BS, Kruus LK, Gaughaan J.
www.neurologia.com Rev Neurol 2010; 51 (12): 745-756
72.
73.
74.
75.
76.
77.
78.
79.
80.
81.
82.
83.
84.
85.
86.
87.
Decreased mortality by normalizing blood glucose after
acute ischemic stroke. Acad Emerg Med 2006; 13: 174-80.
Walters MR, Weir CJ, Lees KR. A randomized, controlled
pilot study to investigate the potential benefit of intervention
with insulin in hyperglycaemic acute ischemic stroke patients.
Cerebrovasc Dis 2006; 22: 116-22.
Bruno A, Kent TA, Coull BM, Shankar RR, Saha C, Becker
KJ, et al. Treatment of hyperglycemia in ischemic stroke
(THIS). A randomized pilot trial. Stroke 2008; 39: 384-9.
Gray SC, Hildreth AJ, Sandercock PA, O’Donnell JE,
Johnston DE, Cartlidge NEF, et al, for the GIST Trialists
Collaboration. Glucose-potassium-insulin infusions in the
management of post-stroke hyperglycaemia: the UK Glucose
Insulin in Stroke Trial (GIST-UK). Lancet Neurol 2007; 6:
397-406.
Glucose Regulation in Acute Stroke Patients (GRASP)
Study. URL: http://clinicaltrials.gov/ct2/show/study/
NCT00282867?view=results. [09.10.2009].
Bilotta F, Caramia R, Paoloni FP, Delfini R. Safety and
efficacy of intensive insulin therapy in critical neurosurgical
patients. Anesthesiology 2009; 110: 611-9.
Bilotta F, Spinelli A, Giovannini F, Doronzio A, Delfini R,
Rosa G. The effect of intensive insulin therapy on infection
rate, vasospasm, neurologic outcome, and mortality in
neurointensive care unit after intracranial aneurysm clipping
in patients with acute subarachnoid hemorrhage. A randomized
prospective pilot trial. J Neurosurg Anesthesiol 2007; 19: 156-60.
Latorre JGS, Hsiang-Yi Chou S, Gomes-Nogueira R, Singhal
AB, Carter BS, Ogilvy CS, et al. Effective glycemic control
with aggressive hyperglycemia management is associated with
improved outcome in aneurismal subarachnoid hemorrhage.
Stroke 2009; 40: 1644-52.
Bilotta F, Caramia R, Cernak I, Paoloni FP, Doronzio A,
Cuzzone V, et al. Intensive insulin therapy alter severe traumatic
brain injury: a randomized clinical trial. Neurocrit Care
2008; 9: 159-66.
Meier R, Bechir M, Ludwing S, Sommerfeld J, Keel M, Steiger
P, et al. Differential temporal profile of lowered blood glucose
levels (3.5 to 6.5 mmol/l versus 5 to 8 mmol/l) in patients
with severe traumatic brain injury. Crit Care 2008; 12: 98.
Rodríguez-Ku RJ. Síndrome metabólico y enfermedad
vascular cerebral: evidencias en su tratamiento. Rev Neurol
2009; 48: 255-60.
Alonso de Leciñana-Cases M, Egido JA, en nombre del Comité
de Redacción ad hoc del Grupo de Estudio de Enfermedades
Cerebrovasculares de la SEN. Manejo del infarto cerebral en
fase aguda. Neurologia 1998; 13 (Supl 3): S13-23.
Egido GA, Alonso de Leciñana-Cases M, Martínez-Vila E,
Díez-Tejedor E, en representación del Comité ad hoc del Grupo
de Estudio de Enfermedades Cerebrovasculares de la Sociedad
Española de Neurología. Guía para el tratamiento del infarto
cerebral agudo. Neurologia 2002; 17 (Supl 3): S43-60.
Moghissi ES, Korytkowsky MT, Di Nardo M, Einhorn D,
Hellman R, Hirsch IB, et al. American Association of clinical
endocrinologist and American diabetes association consensus
statement on inpatient glycemic control. Diabetes Care 2009;
32: 1119-31.
Vespa P. Intensive glycemic control in traumatic brain injury:
what is the ideal glucose range? Crit Care 2008; 12: 175.
Egido JA, Alonso de Leciñana-Cases M, Martínez-Vila E,
Díez-Tejedor E, por el Comité ad hoc del Grupo de Estudio
de Enfermedades Cerebrovasculares de la SEN. Guía para el
tratamiento del infarto cerebral agudo. In Díez-Tejedor E, ed.
Guía para el diagnóstico y tratamiento del ictus. Guía de la
Sociedad Española de Neurología. Barcelona: Prous Science;
2006. p. 97-132.
Alonso de Leciñana-Cases M, Pérez-R GE, Díez-Tejedor E,
en representación de la SIECV. Recomendaciones para el
tratamiento y prevención del ictus, 2004. Rev Neurol 2004;
39: 465-86.
755
D.A. Godoy, et al
Optimal management of blood glucose levels in neurocritical patients
Aim. To review the most significant studies on the pathophysiology of hypoglycaemia and hyperglycaemia in neurocritical
patients and the therapeutic interventions used to control them.
Development. Available evidence shows that hypoglycaemia and hyperglycaemia increase brain injury and aggravate the
prognosis, but it fails to establish the most suitable levels of blood glucose. Intensive treatment with insulin, compared
with more moderate regimes, has not improved the prognosis and leads to further episodes of hypoglycaemia.
Conclusions. Hypoglycaemia must always be avoided. Intensive treatment to control hyperglycaemia does not offer any
kind of advantages and increases the likelihood of hypoglycaemia; it therefore cannot be recommended in neurocritical
patients. No evidence is available showing the optimal level of blood glucose or the most suitable insulin regime, although
its use is generally indicated when blood glucose levels are higher than 180-200 mg/dL. The value of the pharmacological
control of blood glucose levels to improve the prognosis remains uncertain.
Key words. Glycemia management in neurocritical patients. Hyperglycemia.
756
www.neurologia.com Rev Neurol 2010; 51 (12): 745-756