Trauma Cerebral Apoplejía Estimulación de la

Trauma Cerebral Apoplejía
Estimulación de la Plasticidad y Recuperación Funcional tras Apoplejía (accidente
cerebro vascular) – Terapia Farmacológica y Celular
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2
Michael Chopp y Yi Li
1
Director Científico, Investigación de Neurosciencias, Departamento de Neurología, Hospital Henry Ford y Departamento de
Física, Universidad de Oakland;
2
Neurólogo, Departamento de Neurología, Hospital Henry Ford
Resumen
La apoplejía es la principal causa de mortalidad y morbilidad en todo el mundo. Hay dos enfoques para tratar a la apoplejía, un enfoque neuro-protector que
se enfoca en reducir la lesión y el neuro-restaurativo, diseñado para propiciar la recuperación neurológica mediante el tratamiento de todo el sistema nervioso
central (SNC). Hasta hoy, los estudios clínicos de agentes neuro-protectores para la apoplejía han fracasado. Recientemente, las terapias neurorestaurativas farmacológicas y en base celular han mostrado una enorme promesa en la reducción de los déficits neurológicos causados por la apoplejía.
Este artículo describe brevemente a los estudios preclínicos en cómo el SNC dañado puede ser estimulado mediante terapias farmacológicas y celulares para
ampliar sus procesos restaurativos intrínsecos y por lo tanto conducir a una mejoría de la función neurológica post-apoplejía.
Palabras clave
Apoplejía (accidente cerebro vascular), terapia celular, terapia farmacológica, estimulación de la plasticidad, recuperación funcional, neuro-restauración
Manifestación: Los autores declaran no tener conflictos de interés.
Reconocimientos: Este trabajo fue auspiciado por R01 AG037506, R01 NS066041 y R01 NS023393.
Recibido: Mayo 5, 2001 Aceptado: Mayo 23, 2011 Cita: European Neurological Review, 2011;6(2): 97-100
Correspondencia: Michael Chopp, Investigación de Neurología, E&R Bldg, Room 3056, Henry Ford Hospital, 2799 West Grand Boulevard, Detroit, MI
48202, US.
E: [email protected]
Patrocinio: La publicación de este artículo fue subvencionada por EVER Neuro Pharma GmbH. Los puntos de vista y opiniones expresados son los de los
autores y no necesariamente son los de EVER Neuro Pharma GmbH.
Durante décadas, el enfoque principal y objetivo de la terapia de la
apoplejía y del daño neural ha sido el tratamiento del tejido
dañado, con una intervención diseñada para reducir el volumen
del infarto cerebral. Se hizo un esfuerzo enorme para desarrollar
agentes neuro-protectores, incluyendo a barredores de radicales
libres,1-3 los antagonistas del glutamato,4,5 entre miles otros.6-8 Los
agentes neuro-protectores desarrollados en el laboratorio fueron
puestos en estudios clínicos y todos fracasaron.9,10 Las razones
de estos fracasos tienen múltiples facetas y en parte pueden ser
atribuidos a protocolos de tratamiento, inadecuados y a menudo
poco realistas, asociados con la dosis y el tiempo de
administración, ingenuamente transferidos de estudios preclínicos
a la clínica. El único agente desarrollado y que hasta hoy está en
uso clínico para el tratamiento de la apoplejía es el activador
tisular del plasminógeno recombinante (rtPA) empleado para la
trombólisis.11,12 Sin embargo, rtPA no es un agente neuroproctector sino esencialmente es un agente que propicia la
perfusión tisular por la lisis del coágulo ofensivo. La ventana
terapéutica de rtPA, sin embargo, meramente es de 4.5 horas13 y
recientemente solo de tres horas.14,15 No obstante, actualmente
en los EU, menos del 5% de pacientes reciben rtPA, siendo el
principal motivo la corta ventana terapéutica.16 Además, rtPA
presenta un serio efecto colateral adverso de incrementar la
velocidad de transformación hemorrágica.17 rtPA tampoco puede
ser utilizado en apoplejía hemorrágica. Por lo tanto, hay una
necesidad imperiosa de desarrollar agentes terapéuticos cuyo uso
se extienda más allá de las primeras pocas horas de la apoplejía y
pueda ser empleado para tratar a todos los pacientes apopléjicos.
Estos agentes deberán ser diseñados para el tratamiento por días
y semanas tras la apoplejía. El hacer esto requiere un cambio del
paradigma más allá de los agentes neuro-protectores para la
apoplejía que tratan la lesión isquémica, al de los agentes neuro© Touch Briefings 2011
restaurativos que tratan al tejido cerebral intacto o comprometido,
para propiciar la plasticidad cerebral y por ende remodelar al
cerebro para compensar al tejido dañado. En este artículo,
revisamos las rutas selectas para estimular la plasticidad cerebral
post-apoplejía y por lo tanto mejorar al resultado funcional.
La mayoría de los pacientes apopléjicos, en particular los
pacientes más jóvenes, muestran con el tiempo una mejoría de la
función neurológica. Esta mejoría pudiera estar asociada con
procesos compensatorios que pueden ser atribuidos a la inducción
de la plasticidad cerebral.18 Tras la apoplejía o daño cerebral, es
fundamental la recuperación del tejido cerebral. El tejido cerebral
dañado o afectado, en varias formas regresa a un estado casi
ontógeno o evolutivo, expresando genes y proteínas que son
evolutivos y que conducen a una remodelación del cerebro.19 En
este estado casi evolutivo, son evidentes la angiogénesis,
neurogénesis y sinaptogénesis. Estos procesos restaurativos que
esencialmente son independientes a la remodelación cerebral,
conducen a una mejoría de la función neurológica. Sin embargo,
estos procesos restaurativos a menudo son inadecuados para
restaurar totalmente la función neurológica y muchos pacientes
apopléjicos quedan con severos déficits neurológicos. Por lo tanto
la pregunta esencial es si podemos amplificar estos procesos
restaurativos de tal forma que la función neurológica pueda ser
mejorada después de la apoplejía. En este artículo, describiremos
brevemente las formas de hacer esto. Las terapias celular y
farmacológica pueden estimular los procesos restaurativos
esenciales y por lo tanto, conducir a un mejoramiento de la función
neurológica. Describimos el trabajo preclínico y la revisión de las
aplicaciones de estos enfoques restaurativos, farmacológicos y
celulares, al paciente apopléjico.
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Trauma Cerebral Apoplejía
Terapias Celulares para la Apoplejía
Las células esencialmente son una poli-farmacia viviente, las cuales
proporcionan múltiples factores de restauración que biológicamente
son tituladas a las necesidades del tejido. Aunque las células madre
poseen la capacidad de diferenciarse en todas las células,20,21 su
uso, hasta el momento para el tratamiento de la apoplejía, no está
relacionado con esta diferenciación. Cuando las células son
administradas exógenamente, parece que estimulan a los procesos
endógenos de restauración y no sustituyen al tejido cerebral
dañado.23,24 Las células administradas liberan muchos factores
tróficos y más importante, estimulan a las células parenquimales,
fundamentalmente astrocitos, para producir proteínas que amplifican
la plasticidad cerebral.25,26 Nosotros y otros, hemos mostrado que
las células administradas exógenamente suministradas por vía
vascular amplifican enormemente la generación de neuroblastos en
la zona subventricular.27 Estos neuroblastos migran al sitio del daño
e interactúan con la vasculatura cerebral, en particular con los vasos
angiogénicos.28,29 Al mismo tiempo, la angiogénesis es regulada
ascendentemente, principalmente en o cerca de la zona límite de la
lesión isquémica.30,31 Estos vasos angiogénicos producen una serie
de factores, que incluyen al factor neurotrófico derivado del cerebro
(BDNF) y al factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF), el cual
fomenta la neurogénesis.32,33 Por lo tanto, la angiogénesis y la
neurogénesis son sistemas restaurativos integrados. Los vasos
angiogénicos propician la diferenciación de los neuroblastos y los
neuroblastos propician además la angiogénesis y la regulación
ascendente de la expresión de agentes, tales como la angiopoyetina
1, la cual conduce a la maduración de la vasculatura recién
formada.34 Estos eventos de reconexión están presentes en el
hemisferio ipsilateral,37,38 así como en el hemisferio contralateral y
existe una correlación robusta y altamente significativa entre la
ramificación del axón y la recuperación funcional, particularmente en
el hemisferio contralateral.39,40
De interés considerable, debe
señalarse que no solo existe una respuesta bilateral del hemisferio
cerebral y de la plasticidad a la terapia celular, sino también a la
ramificación del axón en la espina dorsal, con extensión axonal
desde la espina intacta a la denervada y con mejoría de la
plasticidad del tracto de la espina cortical, la cual está firmemente
correlacionada con el mejoramiento de la función neurológica postapoplejía.41 Por lo que, las terapias celulares amplifican a los
eventos restaurativos endógenos que facilitan la recuperación
neurológica. Hay muchos estudios que usan una gran variedad de
células para el tratamiento de la apoplejía experimental, en un rango
desde células mesenquimales adultas,14,42,43 hasta sangre del
cordón umbilical,44 tejido del cordón umbilical45 y una serie de
células progenitoras y células madre,46.47 incluyendo a las células
madre embriónicas.48
El trasplante de células madre/progenitoras es un elemento clave en
el rápidamente creciente campo de la medicina regenerativa. En
base a su capacidad de rescatar y/o reparar el tejido dañado y
restaurar parcialmente la función orgánica, múltiples tipos de células
madre/progenitoras se encuentra ya en estudios clínicos. Se ha
demostrado la seguridad de varias células en pacientes apopléjicos.
Diversas instituciones han llevado a cabo la Fase I de estudios
clínicos con trasplante intravenoso de médula ósea autóloga en
pacientes apopléjicos y ya han reportado los resultados
preliminares.49-52
Terapia Farmacológica para la Recuperación de la Función
Las células no son los únicos medios mediante los cuales se
estimula la recuperación vía la inducción de la plasticidad cerebral.
Existe una serie de agentes farmacológicos, algunos de los cuales
mimetizan o reflejan los procesos evolutivos, los cuales propician
la recuperación cerebral. Los factores tróficos, tales como
BDNF,58,59 factor de crecimiento de hepatocitos (HGF)54.55 y factor
estimulante de colonias de granulocitos-macrófagos (GM-CSF)56 y
de otros agentes como minociclina57 han demostrado brindar un
beneficio terapéutico restaurativo en estudios preclínicos y
trasladados a estudios clínicos.58,59
Nuestro laboratorio es pionero en el uso de inhibidores de
fosfodiesterasa 5,60-63 estatinos,64-66 y agentes que incrementan a
las lipoproteínas de alta densidad y hormonas como la timosina
beta 4,67 eritropoyetina68,69 y eritropoyetina carbamilada para el
tratamiento de la apoplejía70 y daño neural71 y también hemos
empleado al agente restaurativo multifactor, cerebrolisina, en la
terapia de la apoplejía.72,73
Todos los agentes farmacológicos probados hasta ahora, que
muestran evidencia de ser neuro-restaurativos, inducen la
plasticidad cerebral, angiogénesis, neurogénesis y sinaptogénesis.
También se ha investigado a las rutas de transducción molecular y
de emisión de señales mediante las cuales estos agentes
propician la plasticidad cerebral y parecen que activan rutas
específicas de señalización, tal como P13K/Akt72,74-76 y sonic
hedgehog (Shh).77,78 Sin embargo, este artículo no es un foro para
discutir a estas rutas. Aquí nos enfocamos en la observación de
que los agentes farmacológicos por varios medios y múltiples
rutas de la transducción de señales pueden inducir la plasticidad
del SNC que mejora la recuperación funcional por apoplejía y
daño neural.
El traslado de estos agentes restaurativos del laboratorio a la
clínica tiene que ser realizado con cuidado y se debe realizar la
prueba de laboratorio para simular lo más cercano posible las
condiciones clínicas. El no hacerlo puede tener como resultado el
fracaso del estudio y un resultado pobre para los pacientes
apopléjicos. El uso de eritropoyetina (EPO) para tratar a la
apoplejía proporciona un ejemplo de un pobre traslado de los
estudios de laboratorio a la clínica, conduciendo a un estudio
clínico negativo.79 En múltiples estudios preclínicos se demostró
que EPO brindaba un potente beneficio terapéutico para el
tratamiento de la apoplejía y parecía ser un fuerte candidato para
trasladarlo a la clínica. Sin embargo, se llevó a cabo la Fase III
del estudio clínico, siendo infructuoso y se tuvo que terminar
debido a una mortalidad alta y efectos adversos.79
La
comparación cuidadosa del estudio clínico con los datos
preclínicos ilustran la ejecución inadecuada de los estudios
preclínicos y el fracaso de una prueba inadecuada, es decir,
realizar estudios en animales que imitarán el uso del agente en
humanos. De los pacientes apopléjicos en el estudio clínico se
reportó que al 63.4% se le administró rtPA, aun antes de realizar
el estudio clínico, EPO no fue probada en el laboratorio junto con
rtPA. El estudio subsiguiente de nuestro laboratorio con la
combinación de rtPA y EPO claramente demostró en animales los
efectos adversos observados en el estudio en humanos.80 Hubo
otras fallas asociadas con el estudio clínico de EPO, incluyendo la
admisión de una alta proporción inaceptable de pacientes que no
cumplían con los criterios de inclusión especificados en el
protocolo del tratamiento. Por lo tanto, debido a un estudio
preclínico inadecuado y pobre reclutamiento, un fármaco
promisorio y potencialmente importante para el tratamiento de la
apoplejía fue retirado de la prueba.
Estimulación de la Plasticidad y Recuperación Funcional tras Apoplejía
Los inhibidores de fosfodiesterasa 5 (PDE5) son ejemplos de un
agente que muestra efectos restaurativos terapéuticos promisorios
cuando es administrado 24 o más horas después de la apoplejía.
Los estudios con inhibidores de PDE5 surgieron porque en estudios
previos se mostró que los agentes que incrementan al óxido nítrico
(NO), donadores de NO, tales como dietilenetriamina NONOato
(DATA-NONOato), brindan un efecto terapéutico restaurativo postapoplejía.81 Estudios posteriores demostraron que el efecto
restaurativo para incrementar a NO podía ser atribuido al incremento
del monofosfato de guanosina cíclica (cGMP),60 una molécula
importante de señalización. Para confirmar el papel de cGMP como
el objetivo del efecto terapéutico restaurativo de NO, buscamos otra
ruta para incrementar a cGMP sin incrementar a NO. Se puede
incrementar a cGMP en el tejido mediante la inhibición de su
hidrólisis vía PDE5.63 Por lo tanto, al usar un inhibidor de PDE5,
incrementaríamos a cGMP.82 Un inhibidor de PDE5 ampliamente
utilizado es el sildenafilo y probamos al sildenafilo en estudios
preclínicos de apoplejía, demostrando su eficacia en animales
jóvenes y adultos,83 con una ventana terapéutica de al menos 30
días post-apoplejía.84 Nuestros estudios condujeron a la Fase II del
estudio clínico patrocinado por Pfizer en el cual el inhibidor de PDE5
es usado como un agente restaurativo para tratar a la apoplejía.
Cerebrolisina, un fármaco en base a péptidos, es el mejor
candidato para el tratamiento de la apoplejía y daños neurales.73
Muchos laboratorios han demostrado la seguridad y eficacia de
este agente en el tratamiento de apoplejía experimental.72,85
Cerebrolisina actualmente se encuentra en estudios clínicos y en
uso común en muchos países para el tratamiento clínico de la
apoplejía.86 Hemos demostrado que cerebrolisina induce la
neurogénesis y la angiogénesis en modelos animales de apoplejía
y concomitantemente mejora la plasticidad cerebral y recuperación
de la apoplejía.72 El potencial total de este fármaco como agente
restaurativo para el tratamiento de la apoplejía y daño neural
espera una mayor investigación.
En este artículo, describimos brevemente un nuevo enfoque para
el tratamiento de la apoplejía y daño neural, el uso de agentes
para estimular los mecanismos endógenos de recuperación.
Aunque la neuro-protección sigue siendo un objetivo clínico vital,
creemos que la eficacia terapéutica sería maximizada con un
enfoque en la neuro-restauración, la amplificación de los procesos
intrínsecos del SNC utilizando terapias en base celular o
farmacológica. El enfoque terapéutico deberá minimizar el daño,
vía agentes neuro-protectores, y maximizar la recuperación, a
través de agentes neuro-restaurativos, tratando al cerebro
intacto.■
Trauma Cerebral Apoplejía
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