patologia general del bronquio, bronquiolo y alveolo

PATOLOGIA GENERAL DEL BRONQUIO, BRONQUIOLO Y ALVEOLO
Alfonso Lopez Mayagoitia
Atlantic Veterinary College,
University of Prince Edward Island
Canada
Julio Martínez Burnes
Facultad de Medicina Veterinaria y Zootecnia
Universidad Autónoma de Tamaulipas
México
INTRODUCCION Y GENERALIDADES
El aparato respiratorio se divide morfológica y funcionalmente en tres
independientes pero continuos sistemas: i.- sistema de conducción; ii.- sistema transición;
iii.- sistema de intercambio. Cada sistema está constituido por estructuras histológicas
particulares y con funciones específicas. El sistema de conducción lo forman la cavidad
nasal, laringe, traquea y bronquios y su función primordial es la de filtrar y conducir el
aire que llega y sale de los pulmones. El sistema de transición está formado por los
bronquiolos y es una tenue transición entre los sistemas de conducción y de intercambio.
Las funciones de los bronquiolos, además de conducir el aire hasta los alveolos, es
participar en el metabolismo de hormonas y en la destoxificación de de substancias
toxicas (xenobióticos). Finalmente, el sistema de intercambio lo constituyen los alveolos
pulmonares y su función principal es el de facilitar el intercambio gaseoso. En los
alvéolos el oxígeno respirado entra en contacto con la sangre mientras que el bióxido de
carbono es eliminado en el aire expirado pero por su delicada estructura el alveolo es
particularmente vulnerable al daño celular.
El objetivo primordial de esta presentación es revisar en detalle los procesos de
daño, inflamación y reparación (remodelación) que ocurren en bronquios, bronquiolos y
alvéolos. Cada proceso se describirá desde el punto de vista morfológico y será tratado
finalmente en el contexto de las enfermedades pulmonares más relevantes en el hombre y
los animales doméstico.
BRONQUIOS (SISTEMA DE CONDUCCION)
Estructura Bronquial
El árbol bronquial está constituido por los bronquios extrapulmonares que se
conectan con la traquea y los bronquios intrapulmonares que se bifurcan dentro del
pulmón. Los bronquios extrapulmonares (bronquios primarios) se originan a partir de las
dos bifurcaciones traqueales izquierda y derecha en el hombre, caballo, perro y gato. En
el cerdo y el buey existe un tercer bronquio extrapulmonar independiente que se origina y
ventila al lóbulo craneal derecho. Los bronquios extrapulmonares penetran al pulmón y
se dividen repetidamente en forma pseudodicotómica (1›2) o pseudotricotómica (1›3)
formando nuevas generaciones bronquiales. Los términos pseudo-dicotómico y pseudo–
tricotómico se utilizan en anatomía veterinaria debido una de las dos o tres subdivisiones
bronquiales (“bronquio hijos”) es generalmente de un menor calibre. Anatómicamente,
los bronquios van reduciéndose en tamaño y se clasifican descendentemente en bronquio
principal, bronquio lobular, bronquio segmental y bronquio subsegmental. Cada lóbulo
pulmonar tiene su correspondiente bronquio lobular. O sea, que en el lóbulo craneal
(apical) del pulmón izquierdo es ventilado por el bronquio craneal y su lóbulo caudal
(diafragmático) es ventilado por el bronquio caudal. En el pulmón derecho además de
tener los lóbulos y bronquios craneales y caudales, también tiene los lóbulos medio y
accesorios los cuales son ventilados por sus correspondientes bronquios medios y
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accesorios respectivamente. Cada bronquio segmental junto con el segmento del pulmón
que ventila constituye una unidad anatómico-funcional que se conoce conjuntamente con
el nombre de “segmento broncopulmonar.” Estos segmentos broncopulmonares tienen
típicamente forma cónica en donde su ápice está en el bronquio y su base en la superficie
externa del pulmón.
Los bronquios están formados externamente por cartílago hialino el cual está
rodeado por abundantes fibras de tejido conectivo. Nótese que el cartílago bronquial no
forma anillos como sucede en traquea por los que generalmente estas estructuras se
designan simplemente como placas cartilaginosas. Desde el punto de vista de morfología
comparada es importante mencionar que el pulmón de la rata, ratón y hámster no
contiene cartílago alguno, o sea, que estas especies animales no poseen propiamente
bronquios intrapulmonares.
La luz de los bronquios está recubierta por una mucosa bronquial constituida
primordialmente por epitelio pseudoestratificado ciliar y células productoras de moco
(células caliciformes). Otras células importantes pero menos conocidas son las células
basales cuya función principal es el anclaje y proliferación de células ciliares, las células
de cepillo (brush cells) cuya funcion no es bien conocida, y las células neuroendocrinas
(APUD) que están implicadas en el metabolismo de serotonina, epinefrina, norepinefrina,
dopamina, y neurotensina. La identificación de las células de cepillo y APUD requiere
de microscopía electrónica o tinciones especiales por lo que raramente son evaluadas en
histopatología de pulmón.
La mucosa bronquial también posee una población importante de células
migratorias como son linfocitos, leucocitos globulares (globular leucocytes; función
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desconocida) y células cebadas (lamina propia). Todas estas células participan
conjuntamente en la inmunidad local y en el proceso inflamatorio, así como también en
reacciones de tipo alérgico.
La proporción de células ciliares, caliciformes y cebadas
varía notablemente entre especies, así como también varían en número de acuerdo al
nivel de bifurcación bronquial. Debido a estas grandes variaciones es difícil evaluar
histológicamente dichas células en las enfermedades broncopulmonares pues se requiere
de métodos morfométricos, técnicas especiales de muestreo o de tinciones especiales. .
Entre la mucosa bronquial y las placas de cartílago existen abundantes fibras de
músculo liso, fibras de colágenas al igual que fibras nerviosas y cuerpos nerviosos
ganglionares. La mayoría de las fibras de músculo liso corren en forma transversal y
diagonal a la luz bronquial y su función primaria es bronco-constricción cuando el
músculo es estimulado y bronco-dilatación cuando se interrumpe el estímulo. La
contractilidad muscular depende de un delicado balance entre estímulos exitatorios e
inhibitorios los cuales son gobernados tanto por impulsos nerviosos como por mediadores
químicos. Estimulación parasimpatética, secreción de neurotransisores como taquininas,
susbtacia P, y mediadores de la inflamación como citoquinas, cyclooxigenasas (COX-2)
y histamina figuran entre los mas conocidos agentes químicos involucrados en la
regulación del músculo liso bronquial. Es interesante notar que en general la contracción
del músculo liso en las paredes vasculares tiene muchas veces efectos benéficos en el
pulmón mientras que la estimulación del músculo liso bronquial generalmente está
asociada a enfermedades respiratorias. Esto sugiere según algunos investigadores que
algunas funciones propias del músculo bronquial son desconocidas.
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Las glándulas sero-mucosas localizadas en la lámina propia (capa reticular) de la
mucosa son otras estructuras de importancia en la fisiología e histopatología bronquial.
El número y tamaño de estas glándulas es menor en los bronquios que en la traquea. El
acinus de las glándulas bronquiales se extiende externamente desde las placas de
cartílago hasta llegar a la mucosa pasando entre fibras de músculo liso y terminaciones
nerviosas. Alrededor de las glándulas y de los ductos excretorios que abren hacia la luz
bronquial se encuentran las células míoepiteliales. Las secreciones serosas de las
glándulas bronquiales contribuyen en gran medida a la producción del moco que recubre
a los bronquios.
Daño y Respuesta Bronquial
La mucosa bronquial está expuesta a daños causados por un sinnúmero agentes
químicos y biológicos. Al igual que en la traquea y cavidad nasal, la superficie del
epitelio que recubre a los bronquios está protegida por una fina capa de moco producido
tanto por las células caliciformes como por las glándulas bronquiales. Este moco sirve
como protección para absorber y neutralizar muchos de los agentes químicos
comúnmente inhalados como son el H2S, NO2 y NH3 entre otros. La delicada capa de
moco que cubre al epitelio también actúa como barrera física atrapando e impidiendo la
adherencia de agentes infecciosos como bacterias, mycoplasmas o agentes virales. Las
partículas atrapadas y los gases disueltos en el moco se eliminan rápidamente al exterior
mediante el constante movimiento metacrónico generado por la pulsación continua de los
cilios. Se estima que cada célula ciliar posee alrededor de 250 cilios y cada uno de ellos
produce unas 1,000 pulsaciones por minuto.
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Los cambios morfológicos que se observan en el epitelio bronquial después de un
daño agudo son similares a los que observados en la mucosa nasal y traqueal. Estos
cambios se han estudiados detalladamente en animales de laboratorio sometidos a la
inhalación de gases tóxicos, expuestos a infecciones virales o causados por daño
mecánico inducido por cepillado. Resultados de estos estudios demostraron que
independientemente de la etiología, las alteraciones celulares y la respuesta a daño son
esencialmente los mismos. El daño celular se manifiesta primero por un proceso
degenerativo en donde el citoplasma se hincha (cell swelling) o toma apariencia
vacuolada, lo que generalmente va seguido por una rápida pérdida de anclaje a la
membrana basal. Esta pérdida de anclaje propicia que las células afectadas se desprendan
fácilmente y se exfolien hacia la luz bronquial. Ejemplos de esta forma de degeneración
celular se observa en la mayoría de las infecciones virales respiratorias como moquillo
canino, rinotraqueitis bovina y felina, parainfluenza-3 y el virus respiratorio sincicial de
los rumiantes, etc. La degeneración celular en bronquios tiene frecuentemente una
distribución linear similar a la que se observa en la mucosa nasal y traqueal después de un
daño. La razón de esta linearidad no se conoce pero está probablemente relacionada al
ciclo celular. O sea que células en alguna de las fases G0, G1, S o G2 pudieran ser
particularmente más vulnerables al daño. Estudios experimentales indican que la pérdida
de anclaje no solo ocurre cuando hay degeneración celular sino también cuando procesos
inflamatorios afectan negativamente los mecanismos normales de adhesión celular que
existe entre las células basales y ciliares. Estos mecanismos de adhesión celular están
regulados por moléculas de superficie como la E-caderina, alpha-catenin, beta-catenin,
and plakoglobin
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En algunos casos, además de la hinchazón celular y pérdida de anclaje, el
citoplasma de células infectadas por virus se fusiona formando las típicas células
multinucleares, también llamadas células sinciciales. Estas células multinucleares no
deben de confundirse con las células gigantes formadas por la fusión de macrófagos que
se presentan comúnmente en las bronconeumonías pulmonares.
Un tipo peculiar de cambio degenerativo es la separación de la placa ciliar. Esta
placa ciliar con forma de “penacho” o “pestañas” se separa del resto de la célula ciliar en
un proceso de fragmentación celular conocido como “cilicitoforia.” Esta alteración
citológica puede ocurrir después de cualquier tipo de daño bronquial pero se observa con
más frecuencia en lavados de animales con infección viral o expuestos a gases tóxicos. A
raíz de la separación de la placa ciliar, el remanente celular que contiene el núcleo y parte
del citoplasma toma una forma redondeada por lo que puede confundirse citológicamente
con macrófagos o células mononucelares. Las placas ciliares desprendidas pueden ser
también confundidas con parásitos.
Otro tipo peculiar de cambio morfológico en el epitelio ciliar es la formación de
los llamados Cuerpos de Creola (Creola Bodies) los cuales están constituidos por
conglomerados celulares que se exfolian hacia la luz bronquial. Estos cuerpos se
observan en pulmones con daño crónico y en ocasiones pueden confundirse con células
tumorales. A diferencia de conglomerados de células tumorales, los cuerpos de creola no
revelan atipia celular y están típicamente rodeados por cilios.
El epitelio bronquial posee excelente capacidad de reparación siempre y cuando
su membrana basal permanezca intacta después del daño bronquial. Las células ciliares
degeneradas se desprenden hacia la luz bronquial y de ahí se elimina rápidamente
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mediante fagocitosis, acción mucociliar de los remanentes de la carpeta mucociliar, o
mediante fuerza física ejercida por la tos. La reparación bronquial requiere conjuntamente
de los procesos de inflamación y de proliferación celular. Numerosos mensajeros
químicos como las citoquinas, quimoquinas, neurotransmisores, óxido nítrico y factores
de crecimiento participan en la inflamación y reparación del epitelio bronquial (Tabla 1).
Algunos factores se producen localmente mientras que otros son importados al sitio de la
lesión bronquial por el torrente circulatorio. Es importante reiterar que tanto la
inflamación como la reparación celular utilizan a la membrana basal como andamio para
el movimiento y proliferación nuevas células bronquiales.
La reparación de la mucosa bronquial en respuesta a un daño agudo se lleva cabo
en cinco fases principales: 1- Células viables presentes en el margen de la superficie
ulcerada comienzan a migrar en cuestión de minutos a lo largo de la membrana basal para
rápidamente cubrir el área ulcerada. En esta fase se observa histológicamente un epitelio
aplanado cubriendo partes de la membrana basal. 2- Las células basales y “células
secretoras no ciliadas” son las “células madre” (stem cells) encargadas de restituir las
células epiteliales perdidas. Estas “células madre” entran en mitosis y sus células hijas
(todavía no diferenciadas) migran rápidamente al epitelio dañado a lo largo de la
membrana basal. En esta fase de “restitución” se pueden observar microscópicamente
figuras mitóticas en la mucosa bronquial generalmente en los bordes de la ulcera. 3- Las
células hijas también conocidas como “celulas preciliares” maduran, toman forma
cuboidal y se acomodan en la pared bronquial para mas tarde diferenciarse finalmente en
células ciliares o en células caliciformes. En esta fase de proliferación celular se observa
hacinamiento de células en la mucosa que se percibe microscópicamente como una leve
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hiperplasia bronquial. Se estima que durante esta fase hay 20-30% más células que en
epitelio normal. 4- Reorganización de la población celular eliminando cualquier exceso
de células mediante procesos de apoptosis. En esta fase de reorganización se observa una
pared bronquial más o menos normal pero su luz contiene algunas células descamadas y
algunos leucocitos. 5- Finalmente, el epitelio dañado es reparado y se restablece tanto la
estructura como la función normal de la mucosa bronquial. En esta última fase el epitelio
bronquial aparece microscópicamente normal y solo se observan algunas células
descamadas o inflamatorias en los espacios bronco-alveolares.
Cuando la mucosa bronquial se expone a un daño continuo o persistente como es
el caso de las infecciones crónicas, el epitelio pseudoestratificado ciliar puede sufrir de
hiperplasia o metaplasia. Las células caliciformes frecuentemente proliferan aumentado
no solo el número de estas células en la mucosa bronquial sino también la cantidad de
moco secretado. La hiperplasia caliciforme es un cambio comúnmente observado en
bronquitis crónica y se manifiesta clínicamente como hipersecreción bronquial.
Ejemplos de enfermedades que se caracterizan por hiperplasia caliciforme e
hipersecreción son el asma en gatos y perros, inflamación crónica respiratoria
(bronconeumonias crónicas) en todas las especies, huélfago en caballos, y desde luego
neumonías verminosas en donde los parásitos residen en la luz bronquial (Dictiocaulosis
pulmonar).
Estudios experimentales sugieren que la hiperplasia caliciforme es el resultado de
la proliferación de dos estirpes celulares: proliferación de las mismas células caliciformes
y proliferación de células basales (madres) que posteriormente se diferencian en células
caliciformes. El proceso de hiperplasia puede verse desde dos puntos de vista diferentes.
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En el primer caso, la hiperplasia caliciforme puede considerarse como un mecanismo de
defensa, mientras que en el segundo caso puede considerarse como un proceso adverso
pues el exceso de moco impacta desfavorablemente en el funcionamiento del sistema de
conducción. Este último caso ocurre con el asma y enfermedad crónica obstructiva en
donde la sobreproducción de moco interfiere notablemente con el movimiento del aire a
través del sistema de conducción. Poco se conoce sobre los mecanismos específicos que
regulan la hiperplasia caliciforme bronquial. Además de factores que inducen mitosis, la
homeostasis caliciforme también parece estar regulada por mecanismos de apoptosis en
el epitelio bronquial. En resumen, la hiperplasia caliciforme puede considerarse en
algunos casos como un proceso protector pero con funciones adversas transitorias,
mientras que en otros como en el asma bronquial, puede considerarse un mecanismo
fuera de control y con funciones adversas recurrentes.
Durante el daño o irritación crónica bronquial puede desarrollarse una metaplasia
de tipo escamosa en el cual el epitelio ciliar que es especializado se remplaza por un
epitelio escamoso que es menos especializado pero más resistente al daño. Los
mecanismos implicados en la metaplasia escamosa bronquial están siendo investigados
extensamente pues se sabe que la metaplasia escamosa es una alteración preneoplásica en
tumores nasales y broncopulmonares. La asociación entre metaplasia y neoplasia se
observa comúnmente en los bronquios de los fumadores.
Así como el epitelio bronquial reacciona a la irritación o daño produciendo
hiperplasia caliciforme o metaplasia escamosa, de la misma forma las glándulas
bronquiales reaccionan aumentando su tamaño y el volumen de sus secreciones. El
aumento de tamaño glandular es referido tanto como hiperplasia como hipertrofia ya que
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se presenta un aumento en el número y tamaño de células. En algunos casos los ductos
que descargan las secreciones glandulares se dilatan formando la llamada ectasia ductal
bronquial (bronchial gland duct ectasia). En estudios histopatológicos de rutina es difícil
evaluar el tamaño de las glándulas bronquiales pues se requiere tomar en cuenta las
variaciones entre especies animales, así como también, reconocer que el tamaño
glandular varía de acuerdo al tamaño del bronquio. Un ejemplo de variación de especie
se observa tipicamente en los bronquios felinos en donde el tamaño de las glándulas es
proporcionalmente mucho mayor al de otras especies domésticas. Este problema de la
subjetividad para la evaluación glandular fue parcialmente solucionado estableciendo la
relación normal o índice entre el tamaño glandular y grosor de la pared bronquial en los
pulmones de humanos. Este índice se conoce “índice de Reid” (Reid Index) y su valor
normal en el humano es de 0.33 o sea que la glándula bronquial es aproximadamente
33% del grosor de la pared bronquial. Altos índices de Reid se reportan en pacientes con
bronquitis crónica pero nunca han sido propiamente estudiados en patología veterinaria.
Una búsqueda en banco de datos arrojó solo una publicación en donde se utilizó este
índice para evaluar los bronquios de zorros infectados con vermes pulmonares. Es
imperativo establecer los valores normales del índice de Reid en los diferentes animales
domésticos para posteriormente investigar si pueden ser utilizados para una
cuantificación bronquial objetiva en enfermedades bronquiales como el asma en gatos y
perros, el huélfago en caballos, neumonía enzóotica, etc.
Los mecanismos que gobiernan la hiperplasia bronquial son complejos e
involucran tanto células epiteliales como mesenquimales, así como también a numerosos
mensajeros químicos. El término remodelación tisular se utiliza con frecuencia en
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patología contemporánea para describir los procesos que ocurren en la reparación y que
incluyen inflamación, modificación de matrices extracelulares, hipertrofia, hiperplasia y
apoptosis. Los cambios más relevantes en la remodelación bronquial son la hiperplasia
caliciforme, deposición de colágena y engrosamiento de la lámina reticular, hiperplasia
del músculo liso, neo-vascularización y proliferación de terminaciones nerviosas. Es
importante notar que en la remodelación bronquial los cambios morfológicos pueden
manifestarse antes de la presentación de signos clínicos. Algunos investigadores han
comparado la remodelación bronquial con una curación de herida por segunda intención.
O sea que la falta de resolución en una lesión aguda bronquial inicial crea un
medioambiente en donde se mantienen continuamente procesos de inflamación y
cicatrización.
Otro concepto novedoso relacionado a la remodelación bronquial es la aparición
postnatal de la “unidad trófica epitelial-mesenquimal” (“Epitelial-mesenchymal trophic
unit”-EMTU). Durante el desarrollo embrionario el crecimiento y diferenciación de los
tejidos depende en gran medida de una comunicación directa entre células epiteliales y
mesenquimales. Esta comunicación entre epitelio y tejido conectivo desaparece una vez
que se han formados los bronquios después del nacimiento. Se ha postulado que en el
asma y en otras afecciones crónicas respiratorias esta comunicación fetal se restablece
causando una proliferación celular desordenada y una deposición excesiva de matrices
colágenas en la lámina propia de los bronquios.
La bronquiectasia es una alteración importante que se desarrolla en los bronquios
a raíz de una obstrucción o de una inflamación crónica y severa. La bronquiectasia es un
proceso irreversible en los cuales los bronquios se dilatan permanentemente como
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resultado de un daño y debilitamiento de la pared bronquial. En radiología sin embargo,
la definición es ambigua y también incluye procesos reversibles de dilatación bronquial.
Este padecimiento ha sido dividido etiológicamente en dos grandes grupos:
bronquiectasia obstructiva y bronquiectasia no obstructiva. En el primer caso la
dilatación de la pared bronquial ocurre en la porción distal de un bronquio obstruido por
un tumor o cuerpo extraño. En la bronquiectasia no obstructiva (destructiva) de debe
fundamentalmente a infecciones pulmonares crónicas en los cuales las paredes
bronquiales son destruidas por el proceso inflamatorio mientras que la tracción ejercida
por el tejido pulmonar adyacente produce la dilatación del tubo bronquial. En animales
domésticos bronquiectasia destructiva es una secuela común a las bronconeumonías
crónicas, particularmente aquellas causadas por micoplasmas o infecciones mixtas.
Desde el punto de vista morfológico la bronquiectasia se divide en sacular y
cilíndrica. La bronquiectasia sacular aparece macroscópicamente como sacos redondos
llenos de exudado purulento que se parecen a los abscesos pulmonares. Sin embargo,
mientras que los abscesos están delimitados por una cápsula o membrana piogénica, en
bronquiectasia sacular el exudado está rodeado por restos de la pared bronquial. La
bronquiectasia cilíndrica aparece como cilindros uniformes de exudado rodeado por
segmentos largos de paredes bronquiales.
Los pulmones con bronquiectasia tienen una
apariencia externa nodular que frecuentemente se describe en necropsias como apariencia
bocelada. Microscópicamente, en la bronquiectasia se observa exudado purulento o
necropurulento rodeado de tejido conectivo entremezclado con restos de cartílago,
músculo liso y remanentes de tejido glandular infiltrados por neutrófilos, linfocitos y
células plasmáticas.
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BRONQUIOLOS (SISTEMA DE TRANSICION)
Estructura Bronquiolar
Los bronquiolos son estructuras tubulares microscópicas que conectan al sistema
de conducción (bronquios) con el sistema de intercambio (alvéolos). Una diferencia
morfológica notable entre bronquios y bronquiolos es que estos últimos no poseen
cartílago en sus paredes. La parte interna o mucosa bronquiolar esta compuesta de un
epitelio mixto de células ciliares, células secretoras y las famosas células Clara. En los
animales domésticos y en el hombre los bronquiolos normales carecen de células
caliciformes productoras de moco. Las porciones proximales de los bronquiolos están
recubiertas de epitelio columnar o cuboidal con pocas células ciliares mientras que las
regiones más distales están formadas por epitelio cuboidal sin cilios conocido como
epitelio no-ciliar. Las células no ciliares producen secreciones importantes como
proteínas, carbohidratos y lípidos. Un tipo muy importante de célula secretora no-ciliar
en los bronquiolos es la llamada célula Clara. Estas células Clara además de tener
funciones de detoxificación (oxidasas de función mixta) participan también junto con los
neumocitos tipo II en la formación del surfactante pulmonar.
Las paredes de los bronquiolos están constituidas por una lámina propia, fibras
colágenas, elásticas y algo de músculo liso. En contraste con los bronquios, los
bronquíolos poseen escasas o nulas glándulas submucosa. El epitelio ciliar típicamente
se extiende distalmente un poco más allá de las glándulas cuando estas existen para evitar
el estancamiento de moco en las porciones proximales de los bronquiolos.
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El sistema de transición de algunas especies de animales domésticos posee una
estructura especializada llamada bronquiolo respiratorio. Los bronquiolos respiratorios
aparecen microscópicamente como segmentos alveolares interpuestos focalmente en la
pared bronquiolar y comunicándose directamente con la luz del bronquiolo. En perros,
gatos y primates los bronquiolos respiratorios son abundantes, en caballos y humanos son
escasos mientras que en rumiantes y cerdos son raros.
Daño y Respuesta Bronquiolar
Los bronquiolos son particularmente sensibles a daño y en especial al daño
causado por infecciones virales y por inhalación de substancias toxicas, así como también
por daño endógenos causado por substancias toxicas acarreadas al pulmón por el torrente
circulatorio. Los cambios morfológicos que ocurren en los bronquiolos después del daño
son similares a los descritos en bronquios. En los casos de daño agudo las células
afectadas pierden su anclaje desprendiéndose hacia la luz de lumen bronquiolar dejando
ulceras focales en las membranas basales. La liberación de mediadores químicos en le
sitio de la lesión causa una importación de neutrófilos y produce exudación de proteínas
plasmáticas durante las primeras 24 horas, cambios que van seguidos posteriormente por
la aparición de infiltrados mononucleares. En condiciones óptimas la necrosis
bronquiolar es seguida por eliminación del tejido dañado, hiperplasia epitelial y
finalmente reparación. Los mecanismos de reparación en bronquiolos son es similares
pero menos efectivos que en los bronquios. Esto se debe en gran medida a que las
paredes de los bronquiolos son menos rígidas y por lo tanto más susceptibles al colapso
lo que considerablemente limita la reparación por primera intención.
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En algunos casos el exudado fibrinocellular adherido a la mucosa bronquiolar se
organiza como tejido cicatrizal formando placas exofíticas (fungiformes) de tejidos de
granulación. Esta lesión conocida por bronquiolitis obliterante se caracteriza
inicialmente por acumulo de fibrina, neutrófilos y macrófagos, seguido por una
migración exagerada de células fibroblásticas hacia el exudado adherido a las paredes
bronquiolares. El exudado y los fibroblastos eventualmente se organizan como tejido de
granulación para finalmente ser recubierto externamente por epitelio bronquiolar. Estas
masa exofíticas de tejido de granulación disminuyen el diámetro de la luz del bronquíolo
por lo que comúnmente limitan el flujo de aire casando serias dificultades respiratorias
(“airway limitation”) de acuerdo a la ley de Poiseuille. Esta ley establece que la
reducción en el radio del bronquiolo causa una resistencia al flujo del aire elevada a la
cuarta potencia. Bronquiolitis obliterans fibrosa se observa con frecuencia en pulmones
de animales con bronconeumonias o neumonías broncointersiticales crónicas. En
medicina humana la bronquiolitis obliterante se observa comúnmente en pacientes con
trasplante pulmonar.
Una de las lesiones crónicas más trascendentes que se presentan en los
bronquiolos es la metaplasia caliciforme. La mucosa normal de los bronquiolos del
hombre y los animales domésticos carece de células caliciformes pero estas células
pueden aparecer en el bronquiolo como resultado de un daño persistente. El daño
promotor de la metaplasia caliciforme no tiene forzosamente que ser severo siempre y
cuando este sea recurrente o persistente. Los mecanismos que gobiernan la metaplasia
caliciforme son complejos y han sido estudiados detalladamente en modelos
experimentales de asma y enfermedad crónica obstructiva. Estos mecanismos incluyen
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inflamación crónica mediada por varios tipos de células inflamatorias como eosinófilos,
linfoctios CD4+ (helper / Th-2), células plasmáticas y células cebadas entre otras.
Además, mensajeros químicos como TNF-α, IL-1, Il-4, IL-5, IL-12, IL-13 y factor de
crecimiento epidermal han sido descritos como coparticipes de la metaplasia caliciforme.
La interacción entre células inflamatorias y mensajeros químicos eventualmente origina
una remodelación bronquiolar caracterizada por metaplasia, fibrosis, hipetrofia de
músculo liso y obstrucción del flujo de aire que eventualmente culmina con enfisema.
Estudios recientes demostraron la presencia de células madres bronquioalveolares
(bronchioalveolar stem cells) en la unión de la mucosa bronquiolar y alveolar. Estas
células madres juegan un papel predominante en la reparación de bronquiolos y alvéolos
remplazando a las células perdidas en una lesión pulmonar. Esta población de células
madres es muy probablemente la estirpe celular que da origen a los tumores pulmonares
en los animales domésticos.
Clínicamente las metaplasia caliciforme se manifiesta como un hipersecreción de
moco que tapona la luz bronquiolar causando signos respiratorios severos. Es interesante
notar que la obstrucción bronquiolar con moco causa severos signos respiratorios a peasar
de que las lesiones macroscópicas son poco aparentes a la necropsia. El huélfago de los
equinos y el asma felina son dos ejemplos de enfermedades pulmonares en las que los
signos clínicos severos son el resultado de una metaplasia bronquiolar con acumulo
excesivo de moco en los bronquiolos. El asma y la enfermedad crónica obstructiva
pulmonar también ejemplos importantes de este cambio bronquiolar en humanos.
Estudios recientes han demostrado que algunos parásitos pulmonares como el
Crensosoma vulpis en zorros causa extensa metaplasia caliciforme bronquiolar.
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Microscópicamente se observan tapones de moco en la luz bronquiolar y gran cantidad de
células caliciformes en la mucosa de los bronquiolos. Microscópicamente la metaplasia
caliciforme va acompañada por una inflamación generalmente leve y un engrosamiento
de las paredes bronquiolares. Eosinófilos, linfocitos y células plasmáticas infiltran
discretamente las paredes bronquiolares. Tinciones es especiales como PAS y azul de
alciano son útiles para la identificación de células caliciforme y moco.
ALVEOLOS (SISTEMA DE INTERCAMBIO)
Estructura Alveolar
El sistema de intercambio, formado por los ductos alveolares y los alvéolos
pulmonares, tiene la función propia del intercambio gaseoso entre el aire y la sangre.
Funcionalmente esta interfase aire-sangre está formada por una estructura trilaminar
constituida por los neumocitos tipo I, la membrana basal y el endotelio vascular. Tanto
los neumocitos como el endotelio comparten una delicada membrana basal. Los
neumocitos tipo I también llamados neumocitos membranosos son considerablemente
delgados y solo pueden apreciarse mediante el uso del microscopio electrónico. Se
estima que alrededor del 90% de la superficie alveolar esta recubierta por los neumocitos
tipo I. El 10% restante esta cubierto principalmente por neumocitos tipo II también
llamados neumocitos granulares. Es interesante notar que los neumocitos tipo I a pesar
de recubrir la mayoría de la luz alveolar constituyen menos del 40% de las células
epiteliales del alvéolo. La razón es simple, los neumocitos tipo I son células epiteliales
extremadamente delgados o aplanadas por lo que una sola célula cubre una gran
superficie alveolar. Los neumocitos tipo II, tienen forma cuboidal y por mucho año se
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pensó que su función principal era únicamente la síntesis y secreción del surfactante
pulmonar. Ahora se sabe que el surfactante pulmonar no solo tiene propiedades
tensoactivas y previene el colapso pulmonar alveolar reduciendo la tensión superficial
sino que también participa en la defensa del pulmón. Las proteínas A y D del surfactante
(lectinas) contribuye a los procesos de fagocitosis alveolar al igual que en la respuesta
innata inmunológica del pulmón.
Daño y Respuesta Alveolar
Agentes infecciosos o tóxicos acarreados al pulmón por el aire (vía
aerógena) o la sangre (vía hematógena) son enfrentados por los mecanismos de defensa
del pulmón. Cuando estos mecanismos de defensa son insuficientes se produce el daño
alveolar y con esto se inicia la degeneración celular seguida rápidamente por mecanismos
de inflamación y reparación. La respuesta inflamatoria del alveolo esta regulada como
suceded en otros tejidos por un complejo y vasto arsenal de células y mediadores
químicos. Entre estos mediadores sobresalen factor de tumoral (TNF0α); IL-1, IL-4,IL-5,
IL-6, IL-8, Il -10,IL-13, substancia P, complemento moléculas de adhesión y varias
selectinas, al igual que otras substancias pro-inflamatorias como luecotrenos,
ciclooxigenasas y óxido nítrico. Investigaciones recientes sugieren que el tráfico de
células inflamatorias y secreción de citoquinas está también regulada por señales bidireccionales entre los leucocitos y las células alveolares. Por ejemplo, secreción de
citoquinas por macrófagos estimula a los neumocitos a secretar eotaxinas que a su vez
actúan como agentes quimotácticos para eosinófilos.
En daños irreversibles los cambios degenerativos en los neumocitos culminan con
necrosis celular. A diferencia de otros órganos como hígado y riñón en donde se
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observa una típica picnosis e hiperesinofilia del citoplasma, la necrosis de neumocitos es
difícil de observarse microscópicamente. En su lugar se observan los efectos secundarios
de la necrosis como el edema alveolar y la proliferación de neumocitos tipo II. La
visualización de cambios degenerativos en los neumocitos generalmente requiere de
microscópica electrónica. La necrosis de los neumocitos va habitualmente acompañada
por una neumonía intersticial, edema alveolar y en algunos casos la formación de
membranas hialinas. Estudios recientes sugieren que la apoptosis o muerte celular
programada juega un papel importante, no solo en la homeostasis del pulmón normal,
sino también en el proceso de remodelación alveolar.
Una de las lesiones alveolares mas severas es con en el llamado “daño alveolar
difuso” (DAD) el cual se presenta en algunas infecciones virales (SARS-CoV; BRSV),
sepsis y sobre todo en el síndrome agudo de disfunción respiratoria (acute respiratory
distress syndrome). Este tipo de daño alveolar difuso también se presenta con frecuencia
en algunos tipos de neumonía intersticial en los animales domésticos. La patogénesis del
DAD presupone un daño irreversible y extenso a los neumocitos como resultado del
secuestro y “degranulación explosiva “de neutrófilos dentro de los capilares alveolares.
La liberación de enzimas lisosomales de los neutrófilos causa extenso daño capilar y
especialmente necrosis de neumocitos tipo I los cuales eventualmente se exfolian hacia
la luz alveolar dejando membranas basales “desnudas.” Necrosis de neumocitos tipo I
causa profundas alteraciones en la permeabilidad capilar facilitando la salida de fluido y
proteínas plasmáticas hacia la luz alveolar (fase exudativa). Las proteínas extravasadas
se mezclan con los restos celulares de los neumocitos y el surfactante parcialmente
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degradado para formar alrededor de las paredes alveolares unas típicas membranas
eosinofilicas conocidas como membranas hialinas.
Toda vez que el paciente haya sobrevivido la fase aguda de DAD, el daño
alveolar entra en fase de reparación (fase proliferativa) misma que se manifiesta
histológicamente por inflamación y proliferación celular. Células inflamatorias,
principalmente macrófagos alveolares participan activamente en el la eliminación de
detritus celulares. La reparación de la pared alveolar comienza con la proliferación de
neumocitos tipo II en la llamada fase de epitelizacion alveolar. Estos neumocitos de
forma cuboidal recubren las membranas basales dándole al alveolo una típica apariencia
glandular. Eventualmente la mayoría de los neumocitos tipo II se diferencian en
neumocitos tipo I mientras que las células restantes desaparecen mediante el proceso de
apoptosis. En condiciones óptimas el alveolo dañado es reparado a su forma original
cuando el daño es moderado y las membranas basales permanecieron intactas.
En casos de daño alveolar severo cuando las membranas basales son destruidas o
cuando los capilares alveolares son ocluidos, la reparación se lleva a cabo en forma
desorganizada y con la proliferación de células mesenquimales y depósitos de matrices
extracelulares (reparación por fibrosis y depósitos de colagena). La remodelación y
fibrosis alveolar puede iniciarse a solo 48 horas después del daño y es gobernada por un
reconocido y creciente número de mensajeros químicos. La fibronectina, varios factores
de crecimiento tisular (TGF-ß1, epidermal y plaquetario) y factores parecidos a la
insulina estimulan a los fibroblastos, mioblastos y macrófagos.
La proliferación local de
células cebadas es otro elemento importante en la fibrosis alveolar. Resultados recientes
obtenidos en estudios in vitro suguieren que las células epiteliales alveolares pueden bajo
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la influencia del factor de crecimiento transformante (TGF- ß1) transformarse en
miofobroblastos. El proceso de fibrosis alveolar está también controlado por agentes
químicos antagonistas como son las prostaglandinas, hormonas esteroidales,
metaloproteinasas (“matrixinas’), y las colagenasas secretadas por macrófagos. La
fibrosis alveolar ocurre tanto en las paredes (fibrosis intersticial) como en el lumen de
alveolo (firbosis intralaveolar).
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Lecturas Recomendadas:
Aarbiou J, van Schadewijk A, Stolk J, Sont JK, de Boer WI, Rabe KF, van Krieken JH,
Mauad T, Hiemstra PS. Human neutrophil defensins and secretory leukocyte proteinase
inhibitor in squamous metaplastic epithelium of bronchial airways. Inflamm Res. 2004;
53:230-828.
Beech J. Equine Respiratory Disorders. Philadelphia: Lea & Febiger, 1991.
Busse W, Elias J, Sheppard D, Banks-Schlegel S. Airway remodeling and repair. Am J
Respir Crit Care Med. 1999;160:1035-1042.
Byers CG, Dhupa N. Feline bronchial asthma: Pathophysiology and diagnosis. Comp
Cont Education 2005;418-425.
Davies DE, Wicks J, Powell RM, Puddicombe SM, Holgate ST. Airway remodeling in
asthma: new insights. J Allergy Clin Immunol. 2003;111:215-225;
Heiman AS, Abonyo BO, Darling-Reed SF, Alexander MS. Cytokine-stimulated human
lung alveolar epithelial cells release eotaxin-2 (CCL24) and eotaxin-3 (CCL26).
Interferon Cytokine Res. 2005;25:82-91.
Howarth PH, Knox AJ, Amrani Y, Tliba O, Panettieri RA Jr, Johnson M. Synthetic
responses in airway smooth muscle. Allergy Clin Immunol. 2004;114:S32-50.
Jeffery PK. Remodeling in asthma and chronic obstructive lung disease. Am J Respir Crit
Care Med. 20015;164:S28-38. Review.
Johnson DR, Sales J, Matthews JB. Local cytokine responses in Dictyocaulus viviparus
infection.Vet Parasitol. 2005;128:309-318.
Kim CF, Jackson EL, Woolfenden AE, Lawrence S, Babar I, Vogel S, Crowley D,
Bronson RT, Jacks T. Identification of bronchioalveolar stem cells in normal lung and
lung cancer. Cell. 2005;121:823-35.
King LG. Respiratory Diseases of Dogs and Cats. WB Saunders, 2004.
Li X, Shu R, Filippatos G, Uhal BD. Apoptosis in lung injury and remodeling. J Appl
Physiol. 2004:97:1535-1542.
Nevárez A, López A, Conboy G, Sims D. Crenosoma vulpis in foxes: an animal model
for bronchiolar mucous metaplasia. Comparative Respiratory Society. July 19-23, 2001.
Edinburgh, Scotland (Abstract p 27).
Oberholzer M, Dalquen P, Wyss M, Rohr HP. The applicability of the gland/wall ratio
(Reid-Index) to clinicopathological correlation studies. Thorax. 1978;33:779-784.
23
Piantadosi CA, Schwartz DA. The acute respiratory distress syndrome. Ann Intern Med
2004;141:460-70
Puneet P, Moochhala S, Bhatia M. Chemokines in acute respiratory distress syndrome.
Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol. 2005;288:L3-15.
.
Sano H, Kuroki Y. Mol Immunol. The lung collectins, SP-A and SP-D, modulate
pulmonary innate immunity. 2005;42:279-87.
Xu KF, Vlahos R, Messina A, Bamford TL, Bertram JF, Stewart AG. Antigen-induced
airway inflammation in the Brown Norway rat results in airway smooth muscle
hyperplasia. J Appl Physiol. 2002; 93:1833-1840.
24