ACTUALIZACION EN FARMACOTERAPIA Dr. José A. Arguedas Quesada INHIBIDORES DE LA ECA Y ANTAGONISTAS DEL RECEPTOR DE ANGIOTENSINA Descripción general Mecanismo de acción El sistema renina-angiotensina juega un papel fundamental en la génesis y el mantenimiento de muchas condiciones patológicas, tales como la hipertensión arterial, la insuficiencia cardiaca, el proceso de remodelaje cardiovascular, la isquemia del miocardio, la nefropatía diabética, etc. a. Inhibidores de la ECA: Estos fármacos interfieren con el funcionamiento normal del sistema renina-angiotensina, al inhibir a la enzima responsable de la transformación de angiotensina I en angiotensina II (Figura 1). Por lo tanto, su función principal consiste en disminuir los niveles de angiotensina II, que es la principal molécula efectora del sistema, con acciones potentes de diversa índole, tales como vasoconstricción, liberación de aldosterona y retención renal de sodio, hipertrofia e hiperplasia cardiovascular, etc. La inhibición es de tipo competitivo por el sitio catalítico de la enzima. En la actualidad se cuenta con varios tipos de fármacos, para modificar el funcionamiento de ese sistema: los inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (ECA), los antagonistas del receptor AT1 de angiotensina II y los antagonistas del receptor de aldosterona. Aquí revisaremos solo los dos primeros, pues el tercero de esos grupos fue revisado recientemente en esta misma sección. La acción sobre la enzima convertidora de angiotensina (ECA) ocurre no solo sobre la angiotensina circulante, sino también sobre los sistemas de renina-angiotensina que funcionan de una manera autocrina o paracrina en el corazón, los riñones y los vasos sanguíneos, entre otros. La inhibición de la síntesis autocrina-paracrina de angiotensina II, puede ser la responsable de que las acciones farmacológicas de los medicamentos inhibidores de la ECA, perduren aún después de haber desaparecido de la circulación. Los inhibidores de la ECA fueron descubiertos de manera accidental durante la década de 1980. Debido a su extensa utilización en farmacoterapia cardiovascular, se desarrollaron muchos miembros de esa clase. Los antagonistas del receptor de angiotensina II se desarrollaron varios años más tarde, con el objetivo de producir fármacos que ocasionaron un bloqueo más completo en la producción de angiotensina, y con menos efectos adversos. 16-12-02-AF 24 www.ampmd.com La angiotensina II, y los efectos por ella producidos, ejercen normalmente un retrocontrol negativo sobre el funcionamiento del sistema. Este retrocontrol se altera como consecuencia de la inhibición de la ECA, por lo que suelen aumentar los niveles de renina y de angiotensina I; el aumento de estos sustratos, puede tener repercusiones significativas a largo plazo con el uso de estas drogas, sobretodo si se recuerda que la inhibición es de tipo competitiva y depende, por lo tanto, de las concentraciones del fármaco y de su sustrato natural. Existen algunas diferencias entre los distintos fármacos de este grupo, en cuanto a la interacción droga-receptor AT1. Con losartán se ha evidenciado que el antagonismo sobre el receptor es de tipo competitivo, lo que implica que su efecto bloqueador puede ser superado con concentraciones altas de angiotensina II. Por el contrario, irbesartán, valsartán, candesartán, el metabolito activo del losartán, llamado E3174 y algunos otros, ejercen un potente tipo de bloqueo que ha sido llamado insuperable; en este tipo de antagonismo la droga se liga al receptor de una manera tan intensa que no puede ser fácilmente desplazada, aun en presencia de concentraciones elevadas del agonista y, por lo tanto, no puede conseguirse la respuesta máxima. Debe tenerse presente que existen otras vías alternativas, independientes de la ECA, a través de las cuales puede también sintetizarse a la angiotensina II (Figura 1); como es lógico suponer, estas otras vías metabólicas no son bloqueadas por los fármacos inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina. Como era de esperarse, la actividad de renina plasmática y los niveles de angiotensina II aumentan durante la terapia con estos fármacos, en relación directa con la dosis; en apariencia, el aumento en los niveles plasmáticos de angiotensina II puede ser inhibido con bloqueadores beta-adrenérgicos. Otro aspecto importante de la acción farmacológica de los inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina, es que la ECA es la misma quininasa II, responsable de la degradación de las bradiquininas, por lo que estas últimas sustancias se acumulan al estar inhibida la enzima (Figura 1). Como se sabe, las bradiquininas poseen efecto vasodilatador y estimulante de la liberación de prostaglandinas. Un concepto reciente, es que se han identificado receptores AT1 para angiotensina II localizados a nivel presináptico en las terminaciones nerviosas simpáticas; el estímulo de esos receptores aumenta la liberación de norepinefrina. Esta acción de la angiotensina II es bloqueada por eprosartán, pero no por losartán, valsartán ni irbesartán. En el glomérulo, estos fármacos dilatan la arteriola eferente, con la consiguiente disminución de la presión intraglomerular, lo que reduce la proteinuria. Los antagonistas del receptor de angiotensina no aumentan los niveles de bradiquininas, pues no interfieren con su degradación. Finalmente, se ha postulado que la presencia de un grupo sulfidrilo en la molécula de captopril, puede tener acciones neutralizadoras de radicales libres. La excreción urinaria de ácido úrico aumenta con dosis usuales de losartán; esta propiedad, que no comparten los otros antagonistas del receptor de angiotensina, ocurre aparentemente por un efecto inhibitorio del compuesto padre sobre el transportador de aniones en el túbulo contorneado proximal. b. Antagonistas del receptor de angiotensina II: Estas drogas antagonizan las respuestas que produce angiotensina II, pues bloquean con gran afinidad el receptor AT1 (Figura 2). 16-12-02-AF 25 www.ampmd.com A partir de su farmacodinamia, pueden deducirse varias de las diferencias con los inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (Cuadro 1). Sin embargo, para poder entender completamente las implicaciones que ejercen los distintos tipos de bloqueos, es necesario que se termine de definir la función que cumplen algunos componentes del eje, tales como los efectos completos del estímulo de los receptores AT2, la posible existencia de otros subtipos de receptores, la magnitud de la acción vasodilatadora de la angiotensina 1-7, las acciones de otros péptidos involucrados en el sistema, etc. El losartán tiene un elevado índice de extracción en el hígado (aproximadamente 68%), por lo que su aclaramiento hepático es flujo-dependiente. Tasosartán, también requiere biotransformación hepática para ejercer acción bloqueadora sobre el receptor de angiotensina a través de su metabolito activo enoltasosartán. Estas drogas se ligan extensamente a las proteínas del plasma. En su clase, irbesartán tiene el volumen de distribución mayor y con la excepción del metabolito activo de tasosartán, tiene también la vida media más larga. Farmacocinética La vía hepática es la principal forma de eliminación de estos compuestos. Sólo el E-3174 y el irbesartán tienen una eliminación renal significativa. a. Inhibidores de la ECA: Existen algunas diferencias, mencionadas en el Cuadro 2, entre los distintos inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina. Sin embargo, de acuerdo con las evidencias actualmente disponibles, el hecho de ser prodrogas o fármacos activos, la variación en su solubilidad o la presencia del grupo sulfidrilo, no parecen tener relevancia en cuanto a su eficacia como antihipertensivos. Indicaciones y dosificación El bloqueo farmacológico de las acciones de la angiotensina II, se ha convertido en un objetivo terapéutico importante en varias circunstancias clínicas, debido a sus múltiples y variadas implicaciones. b. Antagonistas del receptor de angiotensina II: Está aprobado el uso de los fármacos inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina, para el tratamiento de la hipertensión arterial, de la insuficiencia cardiaca congestiva, de la disfunción sistólica asintomática del ventrículo izquierdo, en la fase aguda y en la recuperación de un infarto agudo de miocardio y para retardar la progresión de la nefropatía diabética, especialmente en los diabéticos tipo I. Recientemente, se ha evaluado su contribución para el mejoramiento de la disfunción endotelial. Estos fármacos se absorben rápidamente por la vía oral, de forma que los niveles máximos de concentración sanguínea se consiguen entre 1 y 3 horas después de su administración. La biodisponibilidad oral es muy variable entre las distintas drogas de esta clase (Cuadro 3). Irbesartán es la mejor en ese aspecto. La biodisponibilidad de losartán es baja, porque sufre un elevado metabolismo de primer paso en el hígado, pero uno de sus metabolitos, E3174, tiene mayor actividad farmacológica que el compuesto original. Se considera que candesartán cilexetil es una prodroga, pues, durante la absorción en el tracto intestinal, es rápida y completamente hidrolizado a candesartán, la parte activa del compuesto; esa es la razón de su baja biodisponibilidad oral. 16-12-02-AF También se han utilizado para el tratamiento de la nefropatía por lupus eritematoso sistémico o por esclerodermia, en el diagnóstico de la estenosis de la arteria renal, en el síndrome de Bartter y en el fenómeno de Raynaud. 26 www.ampmd.com Efectos adversos Por otra parte, se ha demostrado que la eficacia de los antagonistas del receptor de angiotensina II para disminuir las cifras de presión arterial, es similar a la de otros agentes utilizados con tal fin. En la actualidad, se realizan varios ensayos clínicos, con el fin de determinar el impacto que estas drogas tienen sobre las implicaciones a largo plazo de la hipertensión arterial. Además, se ha definido que estos fármacos disminuyen la proteinuria y el deterioro de la función renal en los diabéticos tipo 2. A pesar de los diversos efectos adversos descritos, los inhibidores de la ECA son una de las clases de antihipertensivos mejor toleradas. Tos seca es uno de los efectos secundarios más frecuentes; se calcula que se presenta entre 10 y 15% de los pacientes. Es causada por el acúmulo de bradiquininas y prostaglandinas en el lecho vascular pulmonar. Por estar directamente relacionado con el mecanismo de acción de estos medicamentos, la tos es un efecto secundario común a todos los miembros de esta clase de fármacos; por lo tanto, si un paciente desarrolla tos con un inhibidor de la ECA, también tendrá el mismo problema con otras drogas de esa misma clase. Debido a que la experiencia con su uso a largo plazo es más limitada, en la actualidad estos fármacos son muchas veces catalogados como sustitutos de los inhibidores de la ECA, cuando se requiera inhibir el eje renina-angiotensina y exista una contraindicación para el uso de esas últimas sustancias. Sin embargo, las expectativas a futuro son grandes para estas drogas. La dilatación de la arteriola glomerular eferente, puede ocasionar un marcado descenso de la presión de filtración y un aumento en la creatinina sérica, en los pacientes portadores de estenosis de la arteria renal o de insuficiencia cardiaca severa. Las dosis para algunos de los fármacos de ambos grupos se mencionan en los Cuadros 2 y 3. 16-12-02-AF 27 www.ampmd.com Hiperkalemia es infrecuente, a menos que coexistan otras circunstancias que también eleven el potasio sérico. la ventaja de una mejor tolerabilidad, especialmente en lo que respecta a tos como efecto adverso que obliga a suspender la terapia con inhibidores de la ECA. La experiencia a largo plazo es más limitada con los antagonistas del receptor de angiotensina II. Angioedema es un efecto adverso infrecuente, pero serio, y potencialmente mortal. Algunos efectos adversos, incluyendo neutropenia, proteinuria, trastornos del gusto, brote cutáneo, lesiones bucales, descritos inicialmente con el uso de dosis altas de captopril, son muy raros cuando se usan dosis bajas o se administran otros inhibidores de la ECA. Se cree que el grupo sulfidrilo de captopril puede estar involucrado en esos inconvenientes. Basados en la eficacia demostrada por los inhibidores de la ECA para el tratamiento de diversas patologías, será importante determinar, con ensayos clínicos a largo plazo, si las diferencias farmacodinámicas entre estas dos clases de fármacos se traducen en cambios significativos a nivel práctico. Por ahora, las implicaciones de esas diferencias no pueden establecerse con certeza debido al desconocimiento real de la importancia que tienen varios elementos del sistema en diversas condiciones clínicas. Con respecto a los antagonistas de los receptores de angiotensina, la baja frecuencia reportada de efectos adversos es uno de sus atractivos. Además, se ha observado que los efectos secundarios no aumentan al elevar la dosis. Los efectos adversos son similares a los descritos con los inhibidores de la ECA, pero la aparición de tos es un hallazgo infrecuente, aún en pacientes que han desarrollado ese problema con dichos fármacos. A pesar de su interferencia con el eje renina-angiotensina, la hiperkalemia también ocurre de manera muy esporádica; es posible que eso se deba a que no afectan a la angiotensina III. Por otro lado, se ha postulado que la terapia combinada con ambos tipos de drogas podría ser beneficiosa, al conseguir un bloqueo más completo del eje y preservando las acciones benéficas de las bradiquininas; no obstante, las evidencias actuales no apoyan esa combinación, especialmente por los inconvenientes detectados en los pacientes con insuficiencia cardiaca que ya estaban recibiendo un bloqueador beta-adrenérgico, por lo que lo que el argumento de terapia combinada con un inhibidor de la ECA y un antagonista del receptor de angiotensina tendrá que ser validado en ensayos clínicos controlados, que demuestren una buena tolerabilidad y una mayor eficacia para prevenir eventos cardiovasculares. Precauciones En algunas situaciones puede ocurrir hipotensión arterial, especialmente en pacientes tratados con diuréticos, con insuficiencia cardiaca congestiva, hiponatremia, hipovolemia o cuando se emplean a dosis altas. Bibliografía complementaria 1. 2. Ninguna de estas clases de fármacos deben usarse durante el embarazo, pues se asocian con un riesgo aumentado de muerte intrauterina y se catalogan como clase D. 3. No deben usarse cuando la creatinina sérica sea mayor de 3.0 mg/dL, o en presencia de estenosis de la arteria renal. 4. 5. Conclusión 6. 7. La manipulación farmacológica del sistema renina-angiotensina ha demostrado ser beneficiosa en diversas condiciones clínicas cardiovasculares. La experiencia con los inhibidores de la ECA es amplia y firme. 8. 9. Los antagonistas del receptor de angiotensina II son una alternativa para conseguir dicho bloqueo, ejerciendo su acción a un nivel diferente de los inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina. En comparación con este último tipo de fármacos, los antagonistas del receptor de angiotensina tienen la limitación de no contar con los efectos vasodilatadores y antiisquémicos derivados del aumento de los niveles de bradiquininas. Por otra parte, estos nuevos medicamentos superan algunos de los inconvenientes de los inhibidores de la ECA, tales como su incapacidad para bloquear las vías alternativas de producción de angiotensina II y la producción de efectos adversos asociados al aumento de bradiquininas, con 16-12-02-AF 10. 11. 12. 13. 14. 15. 28 Gavras HP. Issues in hypertension: drug tolerability and special populations. Am J Hypertens 2001;14(7 Pt 2):231S-236S. Halkin A, Keren G. Potential indications for angiotensin converting enzyme inhibitors in atherosclerotic vascular disease. Am J Med 2002;126-134. Hunt SA, Baker DW, Chin MH, et al. ACC/AHA guidelines for the evaluation and management of chronic heart failure in the adult. J Am Coll Cardiol. 2001;38:2101-2113. 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( ) ) ) ) ) Aumento de la concentración intracelular de calcio Inhibición del sistema de la proteína G Aumento de la concentración de AMP cíclico Todas son correctas Ninguna es correcta 2- Los inhibidores de la ECA: a. ( b. ( c. ( d. ( e. ( ) ) ) ) ) Inhiben de manera completa la conversión de angiotensina I a angiotensina II Producen una inhibición de tipo competitiva sobre la enzima Como consecuencia de su acción, disminuyen los niveles circulantes de angiotensina I Todas son correctas Solo a y b son correctas 3- Como consecuencia de la acción de los antagonistas del receptor de angiotensina: a. ( b. ( c. ( d. ( e. ( ) ) ) ) ) Se inhibe la degradación de bradiquininas endógenas Disminuye el estímulo al receptor AT2 El bloqueo sobre el receptor puede superarse fácilmente al aumentar las concentraciones del Agonista endógeno Solo a y b son correctas Ninguna es correcta 4- Sobre lo usos clínicos de los inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina: a. ( ) Pueden producir hipotensión arterial severa cuando se inician a dosis altas en los pacientes portadores de insuficiencia cardiaca tratados con diuréticos b. ( ) Están indicados para el tratamiento de la disfunción sistólica asintomática del ventrículo izquierdo c. ( ) No deben usarse durante la fase aguda de un infarto del miocardio d. ( ) Todas son correctas e. ( ) Solo a y b son correctas 5- Sobre los usos clínicos de los antagonistas del receptor de angiotensina: a. ( ) Se ha demostrado que son más eficaces que los inhibidores de la ECA en el tratamiento de la insuficiencia cardiaca congestiva b. ( ) Pueden usarse sin problemas durante el embarazo c. ( ) Se ha demostrado que producen algunos beneficios en la función renal de los pacientes diabéticos d. ( ) Todas son correctas e. ( ) Solo b y c son correctas __________________ Respuestas correctas: 12345- a b e e c 16-12-02-AF 29 www.ampmd.com