BEVACIZUMAB en cáncer de mama metastásico

BEVACIZUMAB
en cáncer de mama metastásico
(Informe para la Comisión de Farmacia y Terapéutica
del Hospital Clínico Universitario de Valladolid)
Fecha 29/Abril/2009
1.- IDENTIFICACIÓN DEL FÁRMACO Y AUTORES DEL INFORME
Fármaco: Bevacizumab
Indicación clínica solicitada: Tratamiento de primera línea del cáncer de mama metastático,
en combinación con paclitaxel.
Autores / Revisores: Amparo Salvador
2.- SOLICITUD Y DATOS DEL PROCESO DE EVALUACIÓN
Servicio: solicitud a propuesta del Servicio de Farmacia
Justificación de la solicitud: evaluación del hueco terapéutico del bevacizumab en cáncer de
mama a raíz de la solicitud en Julio de 2008 de la Dirección Técnica de Farmacia de
información sobre el puesta en marcha del Programa de Costes Compartidos de Avastin® en
Cáncer de Mama (AVACO) presentado por parte el laboratorio Roche, y creciente demanda del
medicamento en esta indicación.
3.- AREA DESCRIPTIVA DEL MEDICAMENTO1
Nombre genérico: Bevacizumab
Nombre comercial: Avastin®
Laboratorio: Roche Farma
Grupo terapéutico: Otros Citostáticos: Anticuerpos monoclonales
Código ATC: L01XC
Vía de administración: intravenosa.
Tipo de dispensación: uso hospitalario
Vía de registro: centralizada
Presentaciones y precio
Forma farmacéutica y dosis
Unidades/envase Código
Coste por unidad PVL
con IVA
Vial 400 mg/16 ml
1
650603
1323,80 €
Vial 100 mg/4ml
1
650602
355,37 €
4.- AREA DE ACCIÓN FARMACOLÓGICA1
4.1 Mecanismo de acción.
Bevacizumab, es un anticuerpo monoclonal que se une al factor de crecimiento endotelial
vascular (VEGF), inhibiendo así la unión de éste a sus receptores (VEGFR-1) y (VEGFR-2),
situados en la superficie de las células endoteliales. Al neutralizar la actividad biológica del
VEGF se reduce la vascularización de los tumores y, por tanto, se inhibe el crecimiento del
tumor.
4.2 Indicaciones clínicas formalmente aprobadas y fecha de aprobación2,3
EMEA y FDA:
1




En combinación con quimioterapia basada en fluoropirimidinas para el tratamiento de
pacientes con carcinoma metastásico de colon o recto.
En combinación con paclitaxel para el tratamiento en primera línea de pacientes con
cáncer de mama metastático. (EMEA Marzo 2007 y FDA Febrero 2008)
Asociado a quimioterapia basada en platino para el tratamiento en primera línea de
pacientes con cáncer de pulmón no microcítico avanzado no resecable, metastásico o
recidivante, salvo los que tengan un tipo histológico con predominio de células escamosas.
(EMEA Agosto 2007 y FDA Julio 2007).
En combinación con interferón alfa-2a para el tratamiento en primera línea de pacientes
con cáncer de células renales avanzado y/o metastásico. (EMEA Noviembre 2007).
4.3 Posología, forma de preparación y administración en la indicación valorada.
La dosis es 10 mg/kg/14 días ó de 15 mg/kg/21 días administrados como perfusión intravenosa
diluido en 100 ml de suero fisiológico.
La dosis inicial debe administrarse durante 90 min. Si se tolera bien la primera perfusión, la
segunda puede administrase durante 60 min. y si se tolera bien, todas las perfusiones
siguientes se pueden administrar durante 30 min.
4.4 Farmacocinética.
El volumen de distribución es de 3 L y es mayor en hombres que en mujeres.
El aclaramiento de bevacizumab es de 0,231 l/día y la vida media terminal de alrededor de 20
días. En pacientes con albúmina baja y fosfatasa alcalina alta el aclaramiento fue
aproximadamente un 20% mayor que en pacientes con valores de laboratorio dentro de la
media habitual.
4.5 Características comparadas con otros medicamentos con la misma indicación
disponibles en el Hospital.
La quimioterapia es el tratamiento de elección para la enfermedad metastásica en mujeres que
no son candidatas a tratamiento hormonal.
En pacientes que no sobreexpresan Her2 no existe un tratamiento de elección, y la variedad de
citostáticos activos utilizados secuencialmente o en combinación es muy amplia, incluyendo
antraciclinas, taxanos, agentes alquilantes, alcaloides de la vinca y antimetabolitos.
El objetivo en esta fase de la enfermedad no es la curación sino prolongar la supervivencia y
aumentar la calidad de vida, por lo que a la hora de decidir el tratamiento debe valorarse aun
mas que en otras fases de la enfermedad, la toxicidad frente al beneficio que va a obtenerse.
Características comparadas con otros medicamentos similares
Nombre
Posología
Duración del ciclo
BVC + T
Bevacizumab 10
mg/Kg días 1 y 15
Paclitaxel 90 mg/m2
días 1 , 8 y 15
21 días
Aumenta la
supervivencia libre de
progresión.
GT
Gemcitabina 2.000
mg/m2 días 1 y 15
Paclitaxel 150 mg/m2
día 1 y 15
28 días
Aumenta la
supervivencia global
XT
Capecitabina 1.250
mg/m2 c/12 h d 1 a 14
Docetaxel 75 mg/m2
día 1
21 días
Aumenta la
supervivencia global
5.- EVALUACIÓN DE LA EFICACIA.
5.1 Ensayos clínicos disponibles para la indicación clínica evaluada 2,3
Se dispone de los informes EPAR de la EMEA y CDER de la FDA, donde se describe el
ensayo pivotal E2100 y el ensayo AVF2119g.
Tabla 1. Ensayo E2100 . Miller, M.D and cols. Paclitaxel plus Bevacizumab versus Paclitaxel Alone for
Metastatic Breast Cancer. N Engl J Med 2007;357:2666-76.4
-Nº de pacientes: 722
-Diseño: Fase III, abierto, randomizado, frente a comparador activo. Estratificación por subgrupos: intervalo libre
de enfermedad, nº sitios de metástasis, quimioterapia adyuvante previa y estado de los receptores hormonales
-Tratamiento grupo activo: Bevacizumab 10 mg/Kg días 1 y 15 + Paclitaxel 90 mg/m2 días 1, 8 y 15. (BVZ +T)
Ciclos de 28 días. Hasta progresión o toxicidad; si toxicidad con paclitaxel se permite continuar con
bevacizumab hasta progresión.
-Tratamiento grupo control: Paclitaxel 90 mg/m2 días 1,8 y y 15. (T). Ciclos de 28 días. Hasta progresión o
2
toxicidad
-Criterios de inclusión: cáncer de mama metastático sin quimioterapia previa para la enfermedad metastásica,
HER2 (-) o HER2 (+) sin respuesta a Trastuzumab en adyuvancia, ECOG 0-1 y funciones hematológica, renal y
hepática adecuadas.
-Criterios de exclusión: Tto. previo para la enfermedad metastásica. Metástasis del SNC. Tto. con
anticoagulantes, AINEs o mas de 325 mg/día de aspirina
- Variable principal: supervivencia libre de progresión.
- Variables secundarias: tasa de respuesta objetiva, duración de la respuesta y supervivencia global; toxicidad
del paclitaxel en combinación con bevacizumab y calidad de vida.
-Tipo de análisis: análisis de eficacia en pacientes elegibles.
Resultados eficacia
BVZ+T
T
Variable evaluada en el estudio
HR (IC 95%)
P
N (347)
N (326)
Supervivencia libre progresión (mediana en meses)
27-49 años (N = 220)
50- 64 años (N = 305)
65-85 años (N = 148)
11,8
5,9
0,6 (0,51-0,70)
< 0,001
12,5
11,3
148
5,5
6,7
7,9
0,5 (0,38-0,67)
0,56 (0,44-0,72)
0,77(0,54-1,09)
36,9
26,7
11,3
21,2
25,2
9
-0,88
--
< 0,001
0,16
0,519
BVZ+T
N (365)
T (control)
N (346)
RAR (IC 95%)
P
23,6
14,8
9,3
8,5
3,5
2,2
1,9
17,6
0,0
2,9
4,9
0,0
0,0
0,0
Variables secundarias
Tasa de Respuestas objetivas (%)
Supervivencia global (meses)
Duración de la respuesta (meses)
Resultados de seguridad
Variable evaluada en el estudio
Toxicidad grado 3-4 (%)
Neuropatía sensorial
Hipertensión
Infección
Fatiga
Proteinuria
Dolor de cabeza
Isquemia cerebrovascular
0,03
<0,001
<0,001
0,04
<0,001
0,008
0,02
La adición de bevacizumab a paclitaxel produce un aumento en la supervivencia libre de
progresión de 5,9 meses sin una mejora en la supervivencia global estadísticamente
significativa, ni diferencias en calidad de vida. La tasa de respuestas parciales en pacientes con
enfermedad medible fue mayor con la combinación y no se observaron respuestas completas.
La mejora en la supervivencia libre de progresión se mantiene por subgrupos excepto en el de
edad > 65 años y pacientes solo con enfermedad ósea donde no hay diferencias
estadísticamente significativas. Los resultados mejores se obtienen en pacientes con menos de
50 años de edad.
La mediana de duración del tratamiento con paclitaxel fue 5,1 meses en pacientes tratados solo
con paclitaxel frente a 7,1 meses en los pacientes tratados con la combinación. De los
pacientes en el grupo BVZ +T el 21,3% continuaron con monoterapia 3,7 meses después de
retirar el paclitaxel.
Aunque no figura en el ensayo como variable evaluada, de la curva de supervivencia libre de
progresión se obtiene una tasa de supervivencia libre de progresión al año de 72,7% en el
grupo con bevacizumab vs 51,9% sin bevacizumab lo que supone una NNT de 5.
Tabla 2. Ensayo AVF2119g Miller K y cols. Randomized phase III trial of Capecitabine compared with
Bevacizumab plus Capecitabine in patients with previously treated metastatic breast cancer. J Clin Oncol 2005.
23:792-95
-Nº de pacientes: 462
-Diseño: Fase III, multicéntrico, aleatorizado, frente a comparador activo, abierto con valoración ciega.
-Tratamiento grupo activo: Bevacizumab 15 mg/Kg c/3 sem + Capecitabina 1.250 mg/m2 c/12h días 1 a 14 (BVZ+X).
Ciclos de 21 días.
-Tratamiento grupo control: Capecitabina 1.250 mg/m2 c/12h días 1 a 14 (X). Ciclos de 21 días.
- Duración del tratamiento: hasta progresión, toxicidad o un máximo de 2 años.
-Criterios de inclusión: cáncer de mama metastásico, tratadas con antraciclinas y taxanos y progresión tras 1 ó 2 líneas de
tratamiento para la enfermedad metastásica, o tras tratamiento adyuvante (15%) en recaida antes de 12 meses, ECOG 0
ó 1. Cualquier status ER/PR y HER2, enfermedad medible y adecuadas funciones renal, hepática y hematológica.
-Criterios de exclusión: metástasis en SNC.
- Variable principal: supervivencia libre de progresión.
- Variables secundarias: supervivencia libre de progresión mediante seguimiento no ciego, tasa de respuesta objetiva,
duración de la respuesta, calidad de vida y supervivencia global.
3
-Pérdidas: No disponible
- Análisis: por ITT
Resultados eficacia
Variables evaluada en el estudio
Supervivencia libre progresión (mediana en meses)
BVZ+X
N (232)
X
N (230)
HR (IC 95%)
P
4,9
4,2
0,98 (0,77 – 1,25)
0,857
19,8
5,0
15,1
9,1
7,6
14,5
--1,08
0,001
n.s.
0,16
RAR (IC 95%)
P
Variables secundarias
Tasa de Respuestas objetivas (%)
Duración de la respuesta (mediana en meses)
Supervivencia global (meses)
Resultados de seguridad (efectos secundarios asociados a bevacizumab)
Variable evaluada en el estudio
BVZ+X
X (control)
N (229)
N (215)
Toxicidad grado 3-4 (%)
Hipertensión
17,9
0,5
Proteinuria
0,9
0
ICC o cardiomiopatía
3,0
1,0
----
No hay diferencias estadísticamente significativas en la supervivencia libre de progresión ni en
supervivencia global. Las únicas diferencias significativas estuvieron en la tasa de respuesta
pero no en la duración de la misma, con tendencia a ser mayor en el grupo control.
En cuanto a la toxicidad, la hipertensión requirió inicio o ajuste de la terapia antihipertensiva en
18% de los pacientes y la proteinuria se produjo en el 22% de los pacientes con la
combinación. El incremento aparente de la insuficiencia cardiaca y la cardiomiopatía fue mas
frecuente en la combinación pero debido al bajo número de casos la asociación es incierta;
todos los pacientes habían recibido previamente antraciclinas, algunos también radioterapia y/o
FEVI < 50% al inicio del estudio.
Estos resultados han llevado a la FDA a incluir en el etiquetado del Avastin®, que no está
indicado en pacientes con cáncer metastático de mama que han progresado después de
quimioterapia basada en antraciclinas o taxanos para la enfermedad metastásica.
Tabla 3. Miles y cols. Randomized, double-blind, placebo-controlled, phase III study of bevacizumab with
docetaxel or docetaxel with placebo as first-line therapy for patients with locally recurrent or metastatic breast
cancer (mBC): AVADO. J Clin Oncol 26: 2008 May 20 suppl; abstr LBA1011.6
-Nº de pacientes: 736
-Diseño: Fase III, doble ciego, randomizado, multicéntrico, frente a placebo.
-Tratamiento grupo activo: Docetaxel 100 mg/m2 + Bevacizumab 7,5 mg/Kg (BVZ 7,5 + D) o Bevacizumab
15 mg/Kg (BVZ 15 + D). Ciclos de 21 días.
-Tratamiento grupo control: Docetaxel 100 mg/m2 + Placebo. (D + PL). Ciclos de 21 días.
-Duración del tratamiento: Docetaxel hasta 9 ciclos y bevacizumab o placebo hasta progresión o toxicidad
inaceptable.
-Criterios de inclusión: cáncer de mama metastático sin quimioterapia previa para la enfermedad metastásica,
HER2 (-) inoperable localmente, ECOG 0-1, no metastasis cerebrales y adecuado FEVI.
- Variable principal: supervivencia libre de progresión.
- Variables secundarias: mejor respuesta global, tiempo hasta fallo del tratamiento, duración de la respuesta,
supervivencia global y seguridad.
Resultados eficacia (a los 11 meses de seguimiento)
Variable evaluada en el estudio
BVZ 7,5 + D
BVZ 15 + D
D + PL
N (248)
N (247)
N (241)
Supervivencia libre progresión (mediana en meses)
HR sin estratificar, vs D+PL (IC 95%)
p
HR estratificado (sin datos de pacientes con
antineoplásicos adicionales con inicio previo a
progresión) vs D+PL (IC 95%)
p
8,7
0,79 (0,63-0,98)
0,0318
8,8
0,72 (0,57-0,90)
0,0099
0,69 (0,54-0,89)
0,61 (0,48-0,78)
0,0035
0,0001
55,2
63,1
44,4
0,0295
0,0001
--
Tasa de Respuesta en pacientes con enfermedad
medible (RC + RP) %
p vs D+PL
4
8,0
Resultados de seguridad
Variable evaluada en el estudio
Toxicidad grado > 3 (%):
Hipertensión
Tromboembolismo arterial
Perforación gastrointestinal
ICC
Neutropenia febril
Episodio adverso grado 5 (hasta 21 días despuésde
la última dosis) %
BVZ 7,5 + D
N (250)
74,8
0,4
0,4
0,8
15,2
BVZ 15 + D
N (247)
74,1
3,2
0,4
16,6
D + PL
N (233)
67
1,3
0,4
0,9
12,0
1,6
1,6
2,6
Los autores concluyen que las dos combinaciones mejoran la supervivencia libre de progresión
y la tasa de respuesta respecto al docetaxel, con un incremento de toxicidad limitada. No hay
datos aún de supervivencia global.
En este momento, sin los resultados de supervivencia global, lo único que podemos decir es
que las combinaciones con bevacizumab incrementan la mediana de supervivencia libre de
progresión en aproximadamente 22 días y disminuyen el riesgo de progresión de la
enfermedad un 31-39% (en función de la dosis) respecto a docetaxel.
5.4 Evaluación de fuentes secundarias

Nacional Comprehensive Cancer Network (NCCN) Guidelines: “El tratamiento sistémico del
cáncer de mama estadio IV prolonga la supervivencia y aumenta la calidad de vida. Por
tanto son preferidos los tratamientos asociados con toxicidad mínima…La quimioterapia de
combinación generalmente proporciona mayores tasas de respuesta objetiva y mayor
tiempo a la progresión, asociada con un incremento en la toxicidad y un pequeño beneficio
en la supervivencia respecto a la monoterapia. Además administrar secuencialmente
agentes en monoterapia disminuye la probabilidad de tener que reducir dosis. Por tanto, hay
poca evidencia convincente de que la quimioterapia de combinación sea superior a la
terapia secuencial…La quimioterapia preferida incluye por tanto agentes únicos
secuenciales o quimioterapia en combinación..” 7

National Institute for Clinical Excellence (NICE): En la Evaluación de bevacizumab para el
tratamiento de primera línea del cáncer de mama metastático de Junio de 2008, “NICE no
5


pued recomendar el uso en combinación de bevacizumab con paclitaxel debido a que
Roche no ha aportado el análisis fármacoeconómico… alegando que es muy improbable
que el bevacizumab mas paclitaxel resulte costoefectivo en comparación con el paclitaxel en
monoterapia”.8
En la Guía del cáncer de mama avanzado: tratamiento y diagnóstico, de Febrero de 2009
NICE recomienda: “…En las pacientes con cáncer de mama avanzado en las que no pueda
utilizarse las antraciclinas debería utilizarse la siguiente secuencia de quimioterapia: primero
docetaxel, luego vinorelbina o capecitabina y en tercera línea capecitabina o vinorelbina.
Aunque hay evidencias para sugerir que la terapia de combinación puede producir aumento
en la supervivencia, esto puede asociarse con un inaceptable perfil de efectos secundarios.
Sin embargo los expertos consideran que habrá circunstancias en las que la terapia de
combinación pueda ser apropiada y costoefectiva. Por ejemplo pacientes que consideren
que una mayor probabilidad de respuesta es importante para ellos y habiendo sido
totalmente informados del perfil de efectos adversos sean capaces de tolerar esta toxicidad
adicional… La combinación de gemcitabina y paclitaxel es solo recomendada como una
opción si la monoterapia con docetaxel o la combinación de docetaxel y capecitabina peden
ser también apropiadas…” 9
Revista Prescrire: “…ante el aumento de efectos indeseables graves sin un beneficio en
términos de supervivencia global, y la disponibilidad de numerosos protocolos de
tratamiento alternativos, no existe ninguna razón para la autorización del uso de
bevacizumab en el tratamiento de primera línea del cáncer de mama metastasico.” 10
Informe de Bevacizumab en cáncer de mama metastático del Comité de Actualización de la
Guía Farmacoterapéutica de Hospitales de Andalucía: “El medicamento es de una eficacia y
seguridad comparable a las alternativas existentes para las indicaciones propuestas.
Además, no aporta ninguna mejora en el perfil de coste-efectividad, ni en la organización o
gestión de los servicios.”
6. EVALUACIÓN DE LA SEGURIDAD.
6.1. Descripción de los efectos adversos más significativos (por su frecuencia o
gravedad)2,3
El perfil de seguridad global de bevacizumab está basado en los datos de más de 3.500
pacientes con varios tipos de cáncer, tratados en su mayoría en combinación con quimioterapia
en ensayos clínicos.
Las reacciones adversas observadas globalmente con mayor frecuencia en pacientes tratados
con bevacizumab fueron hipertensión, fatiga o astenia, diarrea y dolor abdominal.
Las reacciones adversas más graves fueron: perforaciones gastrointestinales, fístulas,
hemorragia, incluyendo hemorragia pulmonar/hemoptisis, retarso en la cicatrización de heridas
y tromboembolismo arterial.
 Perforaciones gastrointestinales: la incidencia notificada en los ensayos clínicos ha sido de
menos del 1% en pacientes con cáncer de mama metastásico o cáncer de pulmón no
microcítico, y de hasta un 2% en pacientes con cáncer colorrectal metastático, con
desenlace mortal en aproximadamente un tercio de los casos graves de perforaciones
gastrointestinales, lo que representa entre el 0,2% y el 1% de todos los pacientes tratados.
 Fístulas: el uso de bevacizumab se ha asociado con casos graves de fístulas incluyendo
desenlace mortal. Se han notificado fístulas gastrointestinales en ensayos clínicos con una
incidencia de hasta el 2% en pacientes con cáncer colorrectal metastásico, y con menos
frecuencia en pacientes con otros tipos de cáncer. También se han observado casos poco
frecuentes (≥ 0,1% y < 1%) de otros tipos de fístulas en partes del organismo diferentes del
tracto gastrointestinal (p. ej. fístulas broncopleurales, urogenitales y biliares).
 Cicatrización de heridas: En los ensayos clínicos de carcinoma metastásico de colon o
recto, los pacientes que habían sido sometidos a cirugía mayor entre los 28 y los 60 días
antes de iniciar la terapia no presentaron un aumento del riesgo de hemorragia
postoperatoria ni se observaron complicaciones en la cicatrización de heridas. Se observó
que si los pacientes estaban siendo tratados con bevacizumab en el momento de la cirugía,
presentaban un aumento del riesgo de hemorragia postoperatoria o complicaciones en la
cicatrización de heridas en los 60 días siguientes a la cirugía mayor. La incidencia osciló
entre el 10% y el 20%. En el cáncer de mama localmente recidivante y metastásico se
observaron complicaciones en la cicatrización de heridas de grado 3-5 en el 1,1% de los
6





pacientes tratados con bevacizumab + paclitaxel y en ninguno de los pacientes tratados sólo
con paclitaxel.
Hipertensión: la incidencia es de hasta un 34% en los pacientes tratados con bevacizumab
comparado con hasta un 14% en los pacientes tratados con el comparador. La hipertensión
de grado 3 y 4 (requiere medicación antihipertensiva oral) se produjo en 3,0% al 17,9% de
los pacientes y de grado 4 (crisis hipertensiva) en hasta un 1,0% de los pacientes tratados
con bevacizumab. En general, la hipertensión se controló adecuadamente con
antihipertensivos orales (IECAs, diuréticos y bloqueantes de los canales de calcio). Rara vez
fue necesaria la interrupción del tratamiento o la hospitalización. No existe una correlación
entre el riesgo de hipertensión asociada al tratamiento y las características basales de los
pacientes, la enfermedad subyacente o la terapia concomitante.
Se han notificado casos muy raros de encefalopatía hipertensiva, algunos de los cuales
fueron mortales.
Proteinuria: la incidencia es del 0,7% al 38% de los pacientes tratados con bevacizumab. La
gravedad varió desde clínicamente asintomática, hasta síndrome nefrótico, siendo la gran
mayoría de los casos proteinuria de grado 1. Se registró proteinuria de grado 3 en menos
del 3% de los pacientes tratados y de grado 4 (síndrome nefrótico) en el 1,4% de los
pacientes. La proteinuria observada en los ensayos clínicos no se asoció a insuficiencia
renal y rara vez requirió la interrupción permanente del tratamiento.
Hemorragia: en todas las indicaciones, la incidencia global de episodios hemorrágicos de
grado 3-5, osciló de 0,4% a 5% en los pacientes tratados con bevacizumab, comparado con
un 2,9% de los pacientes del grupo de quimioterapia control. Los episodios fueron en su
mayoría hemorragias asociadas al tumor y hemorragias mucocutáneas menores (p.ej,
epistaxis).
En cuanto a las hemorragias asociadas al tumor la hemorragia pulmonar/hemoptisis grave o
masiva se ha observado principalmente en ensayos con pacientes con cáncer de pulmón no
microcítico (CPNM) pudiendo presentarse de forma repentina y hasta dos tercios tuvieron
un desenlace mortal. En pacientes con cáncer colorrectal se han notificado hemorragias
gastrointestinales asociadas al tumor, incluyendo hemorragia rectal y melena. También se
observaron casos raros de hemorragias en otras localizaciones tumorales, incluyendo un
caso de hemorragia en el sistema nervioso central (SNC) en un paciente con hepatoma con
metástasis no detectadas en el SNC y otro paciente que desarrolló una hemorragia
superficial continua a partir de un sarcoma en el muslo con necrosis.
La hemorragia mucocutánea se observó en el 20% - 40% de los pacientes tratados con
bevacizumab. Lo más frecuente fueron casos de epistaxis de grado 1 que duraron menos
de 5 minutos. También con menor frecuencia se produjeron hemorragia gingival o
hemorragia vaginal. Los datos clínicos sugieren que la incidencia de estas hemorragias
mucocutáneas puede ser dependiente de la dosis.
Tromboembolismo arterial: se ha observado un aumento en la incidencia de
acontecimientos tromboembólicos arteriales en los pacientes tratados con bevacizumab,
incluyendo accidentes cerebrovasculares, infartos de miocardio, ataques isquémicos
transitorios y otros acontecimientos tromboembólicos arteriales. La incidencia global fue
3,8% (desenlace mortal 0,8%) en los brazos que incluyeron bebacizumab comparado con
1,7% (desenlace mortal 0,5%) en los brazos de quimioterapia control.
Tromboembolismo venoso (TEV): La incidencia en los ensayos clínicos fue similar en los
pacientes tratados con bevacizumab en combinación con quimioterapia (2,8%-17,3%)
comparado con aquellos que recibieron sólo la quimioterapia control (3,2%-15,6%). Los
acontecimientos tromboembólicos venosos incluyen trombosis venosa profunda, embolismo
pulmonar y tromboflebitis, y son de grado 3-5 en 7,8% de los pacientes tratados con
quimioterapia con bevacizumab en comparación con 4,9% en pacientes tratados con
quimioterapia sola
Un metaanálisis12 de datos procedentes de ensayos clínicos controlados encontró que el
tratamiento de pacientes con cáncer con bevacizumab estuvo asociado con un modesto,
pero
estadísticamente
significativo
incremento
en
el
riesgo
de
TEV.
Se incluyeron 15 ensayos con 7.956 pacientes. La incidencia de todos los grados de TEV en
pacientes tratados con bevacizumab cuando se usó un modelo de efectos aleatorios fue del
11,9% (IC 95%, 6,8% a 19,9%) y para TEV de alto grado 6,3% (IC 95%, 4,8% a 8,3%);
comparado con los controles el RR para los pacientes tratados con bevacizumab se
incrementó un tercio (RR 1,33; IC 95% 1,13 a 1,56; p<0,001). No hubo diferencia en el
riesgo entre dosis de 2,5 mg/kg y 5mg/kg por semana.
7

Insuficiencia Cardiaca Congestiva (ICC): se ha observado ICC en todas las indicaciones de
cáncer estudiadas hasta la fecha, aunque predominantemente en pacientes con cáncer de
mama metastásico. En los dos ensayos fase III (AVF2119g y E2100) se observó un
aumento de ICC de grado 3 o mayor en 3,5% de los pacientes tratados con bevacizumab en
comparación con 0,9% en los brazos control. En la mayoría de los ensayos clínicos, se
excluyeron los pacientes con ICC preexistente por lo tanto, no se dispone de información
relacionada con el riesgo de agravamiento de la ICC en esta población. La exposición previa
a antraciclinas y/o la radiación previa sobre la pared torácica puede ser un posible factor de
riesgo para el desarrollo de ICC.
Experiencia postcomercialización
 Trastornos del sistema nervioso: encefalopatía hipertensiva y síndrome de
leucoencefalopatía posterior reversible
 Trastornos vasculares: microangiopatía trombótica renal, clinicamente manifestada como
proteinuria
 Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos: Perforación del septum nasal,
hipertensión pulmonar y disfonía.
6.2 Fuentes secundarias sobre seguridad3
- La FDA ha introducido una alerta en la ficha técnica de Avastin® en septiembre de 2006
referente a la incidencia del 2,4% de perforación gastrointestinal, complicada con la formación
de abscesos y fístulas intra-abdominales, en distintos ensayos clínicos, y del 1% en
comunicaciones pos comercialización, con una mortalidad del 30%. La mayoría de los casos
comunicados se refiere a pacientes con cáncer colorectal metastásico (CCRM), donde
bevacizumab se utiliza a la mitad de dosis empleada en el cáncer de mama.
- Complicaciones en la cicatrización de heridas (alerta FDA): 15% de los pacientes que
sufrieron una intervención quirúrgica tras recibir bevacizumab para el CCRM sufrieron
problemas de dehiscencia/hemorragia.
- Hemorragias (alerta FDA): incidencia de hemorragia pulmonar (hemoptisis grave ó fatal) del
31% en pacientes con cáncer de pulmón no micricítico de histología escamosa, y del 4% en
pacientes con adenocarcinoma.
6.3. Precauciones de empleo en casos especiales 2
- En pacientes con metástasis del SNC bevacizumab no debe ser utilizado.
- En pacientes con diátesis hemorrágica congénita, coagulopatía adquirida o en aquellos que
estaban recibiendo anticoagulantes antes del inicio de la terapia con bevacizumab no existe
información sobre el perfil de seguridad.
-. No debe iniciarse la terapia con bevacizumab al menos durante los 28 días siguientes a una
intervención de cirugía mayor o hasta que la herida quirúrgica haya cicatrizado completamente.
Se interrumpirá la administración de en aquellos pacientes que presenten complicaciones de la
cicatrización durante el tratamiento, hasta que la herida haya cicatrizado completamente.
Debe aplazarse la terapia cuando se vayan a realizar intervenciones quirúrgicas programadas.
- Pacientes que desarrollen una perforación gastrointestinal, una fístula traqueoesofágica u otro
tipo de fístulas deben interrumpir de forma permanente el tratamiento.
- Controlar adecuadamente la hipertensión preexistente antes de comenzar el tratamiento con
bevacizumab e interrumpirlo de forma permanente si no se puede controlar adecuadamente
con el tratamiento antihipertensivo, o si el paciente desarrolla crisis hipertensivas o
encefalopatía hipertensiva.
- Vigilar la posibilidad de síndrome de leucoencefalopatía posterior reversible (SLPR):
convulsiones, cefalea, estado mental alterado, alteraciones visuales, o ceguera cortical, con o
sin hipertensión asociada.
- Monitorizar la proteinuria e interrumpir de forma permanente el tratamiento en pacientes que
desarrollen proteinuria de grado 4 (síndrome nefrótico).
- Los pacientes con antecedentes de tromboembolismo arterial o mayores de 65 años tienen un
riesgo aumentado de sufrir acontecimientos tromboembólicos arteriales y venosos, incluyendo
embolismo pulmonar.
8
- Existe riesgo aumentado de desarrollo de ICC, especialmente en pacientes que han recibido
previamente tratamiento con antraciclinas, radioterapia sobre la pared torácica izquierda o
tienen otros factores de riesgo para el desarrollo de ICC, p. ej. enfermedad cardiaca coronaria
preexistente o efectos cardiotóxicos de la terapia concomitante.
7. AREA ECONÓMICA
7.1-Coste tratamiento / día y coste del tratamiento completo. Coste incremental.
Comparación con la terapia de referencia o alternativa a dosis usuales.
Comparación de costes del tratamiento evaluado frente a otra/s alternativa/s
Millar et al. (E2100)
Kathy et al.13
Fármacos
Bevacizumab
Paclitaxel
Gemcitabina
Paclitaxel
Docetaxel
+ Paclitaxel
+ Paclitaxel
Posología
B: 10 mg/Kg
G: 1.250 mg
D: 100 mg/ m2
días 1,15
/m2 días 1 y 8
día 1
P: 90 mg/m2 P: 90 mg/m2 P: 175 mg/m2
P: 175 mg/m2
días 1, 8, 15 días 1, 8, 15 día 1
día
Duración del ciclo
28 días
21 días
21 días
Dosis total/ciclo
B: 1.300 mg
G: 4.250 mg
170
mg
65 Kg y 1,7 m2
P: 459 mg
P: 459 mg
P: 297,5 mg
P: 297,5 mg
Coste/ciclo (€)
B: 5.295,2 +
G: 472,88 +
P: 153,8
P: 96
1.255,7
= 5.449
153,8
= 569
96
Mediana de tiempo hasta
11,8
5,9
6,1
4,2
progresión: meses (nº ciclos
(P: 5,5) *
(B: 11,5 +
(8 ciclos)
(6 ciclos)
administrados)
P: 7,6) *
Mediana de supervivencia :
26,7
25,2
18,6
15,8
meses
Coste tratamiento completo (€)
B 60.895 +
4.552
576
P: 1.169
= 62.064
P: 845,9
Coste diferencial respecto a la
61.218
3.976
terapia de referencia (€)
Coste incremental por mes
10.376
2.092
adicional libre de progresión (€)
Coste eficacia incremental (€)
306.090 **
* La mediana de duración del tratamiento con paclitaxel fue de 7,1 meses en la combinación y de 5,1 en monoterapia.
La mediana de duración del tratamiento con bevacizumab tras suspender el paclitaxel fue de 3,7 meses.
** Para NNT = 5
El coste diferencial del tratamiento completo del bevacizumab + paclitaxel respecto a paclitaxel
en monoterapia es de 62.218 € / paciente. Esto supondría 10.376 € por mes adicional libre de
progresión.
Considerando una NNT de 5, el coste para que un paciente permanezca sin progresión al año
es de 306.090 €.
Teniendo en cuenta que en nuestro medio el paclitaxel en monoterapia no sería la alternativa
utilizada para tratar a estas pacientes podría considerarse el coste del tratamiento con
gemcitabina + paclitaxel que es de 4.552 €, con lo que el coste diferencial sería menor, 57.512€
7.2.- Coste eficacia incremental estudios publicados
Se dispone de una evaluación económica que valora el coste-efectividad de la adición de
bevacizumab a paclitaxel basada en los resultados del estudio E2100 y desde la perspectiva
del modelo sanitario suizo14.
Los resultados muestran una ganancia de 0,21 AVACs (2,5 meses de vida ajustados por
calidad) con un coste adicional por paciente de 40.369 €; el ICER (ratio coste-efectividad
incremental) para el bevacizumab + paclitaxel frente a paclitaxel es de 189.427 €/AVAC ganado
lo que supera considerablemente el umbral establecido de eficiencia de 30.000-50.00 €/AVAC.
Debido a los distintos resultados de eficacia en los distintos grupos de edad el ICER disminuye
a 153.000 € en pacientes menores de 50 años y aumenta a 1.200.000 € en mayores de 65
años.
En este estudio los autores comentan la posibilidad de que las pacientes tratadas con
bevacizumab respondan peor a líneas posteriores de tratamiento, de ahí que la supervivencia
global no aumente en las pacientes.
9
7.3. Estimación del número de pacientes/año candidatos al tratamiento en el hospital,
coste estimado anual y unidades de eficacia anuales.
Desde Febrero de 2008 se han tratado 10 pacientes; solo 4 cumplían la indicación de primera
línea; las otras 6 eran segunda línea o posteriores.
Actualmente 3 pacientes han fallecido, 3 han cambiado de tratamiento, 1 está en progresión sin
tratamiento y 3 se mantienen actualmente con bevacizumab tras 9 a 13 meses desde el inicio
(una de ellas en progresión).
No se ha iniciado ningún tratamiento nuevo desde Agosto de 2008.
El coste para el hospital ha supuesto aproximadamente 290.000 €
8.- AREA DE CONCLUSIONES.
8.1 Resumen de los aspectos más significativos y propuesta.

El bevacizumab, es un anticuerpo monoclonal indicado en el tratamiento de primera
línea del cáncer de mama metastático, en combinación con paclitaxel.

Los resultados del ensayo pivotal E2100, abierto, en primera línea de tratamiento de
cáncer de mama metastático, demuestran que la adición de bevacizumab a paclitaxel produce
un aumento en la mediana de supervivencia libre de progresión respecto a paclitaxel de 5,9
meses (11,8 vs. 5,9), estadísticamente significativa en todos los subgrupos de pacientes,
excepto en mayores de 65 años y en pacientes que solo presentan enfermedad ósea. No hay
diferencias en la supervivencia global, lo que los autores justifican por el efecto de las líneas
posteriores tras la progresión, o quizás se ha apuntado que los pacientes tratados con
bevacizumab pueden responder menos a segundas líneas de quimioterapia paliativa.
Tampoco hay diferencias en la calidad de vida de los pacientes.

En el ensayo doble ciego AVADO, aún en marcha, los resultados preliminares
demuestran que las combinaciones de docetaxel con bevacizumab a distintas dosis
incrementan significativamente la mediana de supervivencia libre de progresión en
aproximadamente 22 días (8,7-8,8 vs. 8 meses) en primera línea de tratamiento, resultado
muy inferior al del ensayo abierto E2100. No se dispone aún de resultados de supervivencia.

El bevacizumab no ha demostrado eficacia en segunda y tercera línea de cáncer
metastático en pacientes con tratamiento previo con antraciclinas y taxanos (estudio
AVF2119). La FDA incluye en el etiquetado del medicamento que no está indicado en
pacientes con cáncer metastático de mama que han progresado después de quimioterapia
basada en antraciclinas o taxanos para la enfermedad metastásica.

El bevacizumab puede producir reacciones adversas graves como son perforaciones
gastrointestinales,
hemorragia
incluyendo
hemorragia
pulmonar/hemoptisis,
y
tromboembolismo arterial así como retraso en cicatrización de heridas, hipertensión,
proteinuria, fatiga o astenia, diarrea y dolor abdominal.

El objetivo del tratamiento sistémico del cáncer de mama estadio IV es prolongar la
supervivencia y aumentar la calidad de vida por lo que debe valorarse aun mas que en otras
fases de la enfermedad la toxicidad frente al beneficio que va a obtenerse. Hasta este
momento el bevacizumab no ha demostrado aumento en la supervivenvia global ni mejora de
la calidad de vida de los pacientes, aunque hay que destacar que el valor de la mediana de
supervivencia libre de progresión alcanzado en combinación con paclitaxel no se había
conseguido con otros tratamientos.

El coste por ciclo con bevacizumab + paclitaxel para una paciente de 65 kg de peso y
1,7 m2 de S.C. supone al Hospital 5.449 €. De acuerdo a los datos del ensayo E2100 el coste
diferencial del tratamiento completo respecto al paclitaxel en monoterapia es de 61.218 € por
paciente.

El ratio coste-efectividad incremental para el bevacizumab + paclitaxel frente a
paclitaxel se ha estimado en 189.427 € /AVAC ganado lo que supera el umbral de eficiencia
establecido de 30.000-50.000 €/AVAC.

Basándose en las distintas Guías Clínicas publicadas en las pacientes con cáncer de
mama avanzado, se aconseja la terapia secuencial mas que la terapia de combinación por los
modestos resultados en supervivencia con un perfil elevado de toxicidad. Cuando no pueda
10
utilizarse las antraciclinas, NICE recomienda la siguiente secuencia de quimioterapia: primero
docetaxel, luego vinorelbina o capecitabina y en tercera línea capecitabina o vinorelbina. En
pacientes que consideren que una mayor probabilidad de respuesta es importante para ellos y
hayan sido totalmente informados del perfil de efectos adversos la combinación de
gemcitabina y paclitaxel o la de docetaxel y capecitabina pueden ser apropiadas.

El bevacizumab asociado a paclitaxel podría tener un hueco en primera línea de
tratamiento de pacientes seleccionadas con cáncer de mama metastático que sean Her2 (-) o
Her2 (+) sin respuesta o con recaída temprana tras trastuzumab en adyuvancia , en las que no
estén indicadas las antraciclinas, con menos de 65 años de edad, con metástasis viscerales
de rápida evolución que siendo informadas del perfil de efectos adversos asuman el riesgo de
combinación.
8.2 Lugar en terapéutica. Condiciones de uso en el hospital. Aplicación de los datos y
conclusiones al hospital.
Propuesta de INCLUSIÓN EN LA GFT de Bevacizumab (Avastin®) en combinación con
paclitaxel para el tratamiento en primera línea de pacientes con cáncer de mama metastático,
en la siguiente situación: pacientes que sean Her2 (-) o Her2 (+) sin respuesta o con recaída
temprana tras trastuzumab en adyuvancia, en las que no estén indicadas las antraciclinas, con
menos de 65 años de edad, con metástasis viscerales de rápida evolución que siendo
informadas del perfil de efectos adversos asuman el riesgo de combinación.
 Servicios donde se aprueba el uso del medicamento: Servicio de Radioterapia/Oncología
 Se requiere en la primera dispensación informe de Uso Restringido que justifique la
adecuación del tratamiento de acuerdo a las condiciones establecidas en este informe.
9.- BIBLIOGRAFÍA.
1. Monografía Avastin®. Bot Plus versión 4.0.0. Actualizado Septiembre 2008
2. Infome EPAR de Avastin. Disponible en: http://www.emea.europa.eu/humandocs
/Humans/EPAR/avastin/avastin.htm. Cosultado: 21/4/2009.
3. New Approval for Bevacizumab (Avastin). Disponible en:
http://www.fda.gov/cder/Offices/OODP/whatsnew/bevacizumab200802.htm.
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4. Miller and cols. Paclitaxel plus Bevacizumab versus Paclitaxel Alone for Metastatic
Breast Cancer. N Engl J Med 2007;357:2666-76.
5. Miller K y cols. Randomized phase III trial of Capecitabine compared with Bevacizumab
plus Capecitabine in patients with previously treated metastatic breast cancer. J Clin
Oncol 2005. 23:792-9
6. Miles and cols. Randomized, double-blind, placebo-controlled, phase III study of
bevacizumab with docetaxel or docetaxel with placebo as first-line therapy for patients
with locally recurrent or metastatic breast cancer (mBC): AVADO. J Clin Oncol 26: 2008
May 20 suppl; abstr LBA1011.
7. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology: Breast Cancer (V1.2009). Disponible en:
http://www.nccn.org/professionals/physician_gls/PDF/breast.pdf. Consultado: 21/4/2009.
8. NICE technology appraisal 147. Bevacizumab for the first-line treatment of metastatic breast
cancer. Junio 08. Disponible en: http://www.nice.org.uk/nicemedia/pdf/TA147Advice.pdf.
Consultado: 21/4/2009
9. NICE clinical guideline 81. Advanced breast cancer Diagnosis and treatment. Febrero 09.
Disponible en: http://www.nice.org.uk/nicemedia/pdf/CG81NICEGuideline.pdf. Consultado:
21/4/2009.
10. Bevacizumab dans le cancer du sein métastasé: trop d’effets indésirables. Rev
Prescrire 2008; 28 (294) : 254.
11. Bautista J. y otros. Bevacizumab en cáncer de mama metatásico. Informe de
Evaluación para el Comité de Actualización de la Guía Farmacoterapéutica de
Hospitales de Andalucía. Junio 08
12. Shobha Rani Nalluri and cols. Risk of Venous Thromboembolism With the
Angiogenesis Inhibitor Bevacizumab in Cancer Patients A Meta-analysis.
JAMA. 2008;300(19):2277-2285.
11
13. Kathy S A and cols. Gemcitabine plus Pacitaxel versus Paclitaxel monotherapy in
patients with metastatic breast cancer and prior anthracycline treatment. J Clin Oncol
2008. 26:3950-3957
14. Dedes KJ et al. Bevacizumab in combination with paclitaxel for HER-2 negative
metastatic breast cancer: An economic evaluation, Eur J Cancer (2009),
doi:10.1016/j.ejca.2008.12.016HER-2.
12