Gin-03 Cancer de Endometrio_v1-14

GUÍA DE PRÁCTICA CLÍNICA
Gin-03
Cáncer de Endometrio
Año 2014 - Revisión: 1
Dra. Candela Jordana
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Conceptos Generales
Se describen aproximadamente 40 mil casos anuales de cáncer de endometrio (CE), con
una incidencia global de 15 casos por cada 100 mil mujeres/año. Las cifras varían con la
edad (4 casos por cada 100 mil personas/año a los 40 años, contra 50 casos por cada
100 mil personas/año a los 70 años).
En frecuencia, es el cuarto cáncer en la mujer y el segundo de origen ginecológico. El
diagnóstico precoz lleva a una alta tasa de curación; sin embargo, existen 6500 muertes
anuales reportadas en Estados Unidos. Este tumor se detecta habitualmente en estadios
iniciales, razón de su alto porcentaje de curación. No obstante, si se evalúa el índice de
curación por estadios, no se observa variación en relación con otros tumores
ginecológicos
Estadio Casos (%) Supervivencia (%)
I
75
72
II
14
56
III
6
31
IV
3
10
Para detectar el CE, es necesario utilizar una técnica que obtenga una muestra de tejido
directamente del endometrio. Por esta causa, el Papanicolau (PAP) no es una prueba
confiable. El tipo tumoral, el grado de diferenciación y la profundidad de invasión tumoral
juegan un papel vital en la historia natural de la enfermedad y la selección de
tratamientos. Se ha encontrado que la exposición prolongada a estrógenos sin oposición
aumenta la incidencia de CE. En contraste, la terapia de progesterona y estrógeno
combinados evita que aumente el riesgo de la enfermedad que se describe con el uso de
estrógenos sin oposición. En algunas pacientes se puede mostrar antecedentes de
hiperplasia compleja con atipia. Se ha observado también incremento en la incidencia de
CE concomitante al tratamiento de tamoxifeno para el cáncer de la mama, aumento que
podría estar relacionado con el efecto estrogénico del fármaco en el endometrio. Por este
motivo, la mujer que recibe tamoxifeno debe someterse a exámenes pélvicos de
seguimiento y, después de cualquier sangrado uterino anormal, a evaluación médica.
Copia N° :
Nombre
Representante de la Dirección:
Revisó
Dr. Leonardo Gilardi
Fecha:
Aprobó
Dra. Patricia Giráldez
Firma
Fecha
29/07
13/08
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Cáncer de Endometrio
Revisión: 1 – Año 2013
Dra. C. Jordana
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Epidemiología
Es un tumor frecuente en la posmenopausia. El 75% de los casos se dan en esta etapa y
sólo el 5% en mujeres menores de 40 años. La incidencia máxima corresponde al grupo
etario entre 55 y 65 años. Se advierte relación con la estimulación con estrógenos.
Los tumores de endometrio se pueden clasificar por su epidemiologia en 2 tipos:
Hormono-dependientes: se producirían por mayor exposición a los estrógenos sin
oposición. Estos tumores tienen la particularidad al depender de los estrógenos, presentar
enfermedades precursoras (hiperplasias endometriales) y diagnosticarse en general en
estadios iniciales, con un tipo tumoral endometroide y mayor grado de diferenciación.
 Anovulación (síndrome de ovarios poliquísticos)
 Menarca precoz / menopausia tardía
 Nuliparidad
 Terapia de reemplazo hormonal (TRH): existe asociación entre la terapia estrogénica y
el subsecuente desarrollo de CE o sus lesiones precursoras, como la hiperplasia
atípica. Por lo que la evidencia demuestra, toda paciente no histerectomizada bajo
TRH debe recibir un progestágeno como protector del endometrio (evidencia clase A).
 Obesidad: un factor principal, no sólo por la conversión periférica de androstenediona
a estrona, sino también por el mayor nivel sérico de estrógenos libres no ligados, ya
que los niveles de proteína transportadora de esteroides sexuales (SHBG) están
disminuidos. Así, la biodisponibilidad aumentada de estrógenos corre paralela al grado
de obesidad. A su vez, otros trastornos concomitantes (diabetes, hipertensión), si bien
no tienen un efecto causal concluyente per se, hacen más difícil la planificación del
tratamiento para estas pacientes. Por otro lado, la lactancia y la actividad física han
sido asociadas con disminución de dicho riesgo (evidencia clase C).
 Tamoxifeno (riesgo-beneficio): especialmente en aquellas bajo terapia hormonal por
más de 5 años, quienes presentan un riesgo mayor (evidencia clase A). La causa
estaría dada en su acción estrogénica a nivel uterino
No Hormono-Dependientes: son aquellos que se presentan en mujeres delgadas, con
un tipo tumoral no endometroides y sobre un endometrio atrófico. Estos tumores en
general son de mal pronóstico y tienden a diagnosticarse en estadios avanzados, con su
consecuente peor evolución.
En mujeres con antecedentes oncológicos (síndrome de Lynch), se verifica que cualquier
tumor primario o metastásico en el ovario puede estimular el estroma para producir
hormonas, lo que llevaría a hiperplasias endometriales sincrónicas que podrían culminar,
según la exposición, en CE.
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¿Existe el Screening?
El objetivo de cualquier screening de cáncer es la detección de la enfermedad en estadios
iniciales para reducir la mortalidad. La evidencia existente es insuficiente para establecer
si existe disminución de la mortalidad en aquellos CE detectados por screening, ya sea
por muestreo endometrial o ecografía transvaginal ([ETV], evidencia clase C). Los riesgos
asociados con la biopsia endometrial no se informan sistemáticamente, pero incluyen
discomfort, sangrado, infección y perforación uterina, en raras ocasiones. Los riesgos de
resultados falsos positivos incluyen ansiedad y estudios diagnósticos adicionales, incluso
cirugía. A su vez, el diagnóstico de CE puede ser omitido en el muestreo endometrial o la
ecografía.
Por esta razón, en la actualidad no hay evidencia de la existencia de un método de
screening satisfactorio, aunque existen grupos de mayor riesgo de desarrollar la
enfermedad. En la mayoría de los casos, el CE es detectado en estadios tempranos y
tiene buen pronóstico.
El riesgo de CE en pacientes no usuarias de TRH con metrorragia de la posmenopausia y
en aquellas usuarias de TRH con sangrado uterino anormal es suficiente para
recomendar su investigación. Por otro lado, la costo-efectividad (rentabilidad) del
screening del CE o de sus precursores en pacientes asintomáticas (incluso con factores
de riesgo) es muy baja y, por lo tanto, está desaconsejado (nivel de evidencia 4).
Metodología Diagnóstica
Examen Físico
Se debe realizar examen clínico pelviano y abdominal con colposcopio para descartar
otras causas de ginecorragia (vaginal o cervical) y así confirmar o descartar la presencia
de metrorragia en todas las mujeres posmenopáusicas (MPM) sintomáticas o pacientes
premenopáusicas con trastornos del ciclo menstrual, con metrorragias intensas e
irregulares. Este último grupo etario no debe ser conducido a la manipulación hormonal
sin una toma apropiada de una muestra endometrial.
Debe realizarse una inspección cuidadosa de la bóveda vaginal y examen rectovaginal
para evaluar parametrios, recto y fondo de saco de Douglas (especialmente ante la
sospecha de estadios II, III o IV). También debe incluirse una evaluación cuidadosa de los
ganglios axilares, supraclaviculares e inguinales.
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Papanicolaou
La detección de células endometriales en un PAP puede representar un 6% de riesgo de
tener un CE y un 13% de tener hiperplasia. El 50% de las mujeres con CE confirmado
presentan un PAP alterado. Sin embargo, no es un método efectivo de screening (nivel de
evidencia 4)
ETV
La ETV es un método apropiado como primera línea de diagnóstico para identificar
aquellas mujeres con metrorragia de la posmenopausia que se encuentran con riesgo
aumentado de CE (evidencia clase B). Según diferentes autores, la línea de corte de
grosor endometrial para el hallazgo de patología está dada en más de 4 mm, con una
sensibilidad de 97% (intervalo de confianza [IC] del 95%: 85% a 100%) y una
especificidad de 47% (IC 95%: 42% a 52%).
Ecografía Abdominal
Se recomienda sólo en aquellos casos donde el tamaño uterino se encuentra
significativamente aumentado o se requiere una exploración mayor de la pelvis o
abdomen (evidencia clase D). También se propone en aquellas mujeres donde la ETV sea
técnicamente imposible de realizar.
Citología Endometrial – Biopsia de Endometrio
Son métodos menos agresivos que el legrado endometrial, con menor incidencia de
complicaciones. Sin embargo, tiene un alto índice de falsos negativos (20%), la mayoría
debido a material insuficiente. Presentan una sensibilidad de 25% a 56%. A pesar de
estos datos, se caracterizan por ventajas como la sencillez de uso en consultorio, sin
necesidad de anestesia, y son muy bien tolerados.
Como desventajas se enumeran:
 la falta de detección de miomas o pólipos
 pueden no diagnosticar CE en etapas iniciales
 el 4% a 10% de las mujeres presentan orificio cervical externo (OCE) estenótico
 finalmente, un hallazgo negativo con repetición del episodio de metrorragia obliga a la
realización de un método más invasivo, como el raspado biópsico fraccionado o la
histeroscopia (HSC)
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Legrado Biópsico Fraccionado
Se utiliza como método diagnóstico del CE y para su estadificación, detectando presencia
o ausencia de compromiso del canal endocervical. Sin embargo, un curetaje minucioso
puede no abarcar toda la cavidad intrauterina en el 50% al 60% de las pacientes.
HSC
Es un método más costoso y agresivo para ser utilizado como screening. Sin embargo,
acompañado por la biopsia endometrial, es el gold standard diagnóstico en MPM con
sintomatología (evidencia clase B).
Como desventajas presenta mayor costo y menor accesibilidad. Sin embargo, entre sus
ventajas se detalla una especificidad del 100%. Es un procedimiento ambulatorio, bien
tolerado, que permite el diagnóstico de toda la cavidad con evaluación sistemática del
canal endocervical para estadificación.
Mujeres que Utilizan Tamoxifeno
El riesgo relativo de CE en pacientes con tamoxifeno es 2 a 3 veces que el de la
población general. Este riesgo es dependiente de la duración del tratamiento y de la dosis
acumulativa. A pesar de ello, no se recomienda el screening en estas pacientes, dado que
no ha demostrado un aumento de la detección en estadios más tempranos y puede elevar
la tasa de estudios invasivos y costosos (nivel de evidencia 4).
La investigación endometrial de MPM bajo tratamiento con tamoxifeno sólo debe
realizarse en aquellas con sintomatología, es decir, metrorragia (evidencia clase C). En
estos casos, se prefiere como primera línea de investigación la HSC con biopsia
endometrial (evidencia clase D).
Otros Exámenes Complementarios
Incluyen tomografía computada de pelvis y abdomen, cistoscopia y rectosigmoideoscopia,
estudios necesarios ante la sospecha de estadios avanzados.
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Precursores del CE
Con frecuencia se descubren diversas distorsiones de la arquitectura y proliferaciones
epiteliales, así como estratificación del endometrio (hiperplasias endometriales) cuando se
evalúan pacientes por CE. Si bien nunca se ha probado que sean premalignas, estas
lesiones podrían evolucionar hasta un cáncer. En el estudio de Kurman y col., se
evidenció un 1.6% de carcinomas en aquellas hiperplasias endometrioles que carecían de
atipia, mientras que un 23% de las que tenían atipias desarrollaron CE. Estos datos
confirman la importancia de la atipia citológica como primer factor a tomar en cuenta
cuando se hace una elección terapéutica. Así, por ejemplo, en una mujer con hiperplasia
compleja y atipia citológica, la histerectomía es el tratamiento de elección, no sólo por la
elevada probabilidad de que estas lesiones progresen a pesar del tratamiento hormonal,
sino también porque el riesgo de un carcinoma verdadero oculto puede ser de hasta el
10% a 15% en estas pacientes. Las mujeres con hiperplasia simple documentada con
atipia o sin ella, así como aquellas con hiperplasia compleja sin atipia, pueden ser
consideradas candidatas para la hormonoterapia.
Clasificación Celular
El tipo más común de CE es el adenocarcinoma endometrioide, compuesto de elementos
epiteliales glandulares malignos; la mezcla de metaplasias escamosas es común. Los
tumores adenoescamosos contienen elementos malignos de epitelio glandular y
escamoso. El carcinoma de células claras y el carcinoma seroso papilar del endometrio
son tumores de histología similar a los observados en el ovario y en la trompa de Falopio;
el pronóstico es peor para estas neoplasias. Raras veces se encuentran tumores
mucinosos, escamosos e indiferenciados. En relación con la frecuencia con que se
manifiestan los tipos celulares de CE se verifica:
1. Endometrioide (75%-80%)
a. Adenocarcinoma ciliado
b. Adenocarcinoma secretorio
c. Papilar
d. Adenocarcinoma con diferenciación escamosa
e. Adenoacantoma
f. Adenoescamoso
2. Seroso papilar uterino (<10%)
3. Mucinoso (1%)
4. Células claras (4%)
5. Células escamosas (< 1%)
6. Mixtos (10%)
7. Indiferenciado
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Estadificación
La estadificación es quirúrgica: se requiere una histerectomía para determinar el grado de
invasión del miometrio y debe realizarse citología peritoneal previa a cualquier maniobra
quirúrgica. La clasificación quirúrgica ha sido adoptada por la International Federation of
Gynecology and Obstetrics (FIGO, 2009) y el American Joint Committee on Cancer
(AJCC). Sin embargo, la estadificación clínica empleada desde 1976 todavía debe
utilizarse cuando las pacientes son inoperables o cuando no es posible completar toda la
estadificación quirúrgica. Si se sospecha un estadio III o IV clínico, puede decidirse utilizar
el sistema clínico para iniciar la radioterapia antes de cualquier intervención quirúrgica. Se
excluyen de esta nueva clasificación los sarcomas uterinos.
I
IA
IB
II
III
III A
III B
III C
III C1
III C2
IV
IV A
IV B
El tumor se encuentra confinado al cuerpo del útero.
Nula o menos de la mitad de invasión al miometrio.
La invasión es igual o mayor que la mitad del miometrio.
El tumor invade el estroma del cuello uterino pero no se extiende más allá del
útero.
Diseminación local o regional del tumor.
El tumor invade la serosa del cuerpo uterino o anexos.
Compromiso vaginal o del parametrio.
Metástasis a ganglios linfáticos de la pelvis o paraórticos.
Nódulos pélvicos positivos.
Ganglios linfáticos paraórticos positivos con ganglios linfáticos pélvicos
positivos o sin ellos.
El tumor invade la vejiga o la mucosa intestinal o hay metástasis a distancia.
El tumor invade la vejiga o la mucosa intestinal.
Metástasis a distancia, incluyendo intrabdominales o a ganglios linfáticos
inguinales.
En la adaptación del FIGO Committee on Gynecologic Oncology, el compromiso glandular
endouterino siempre se debe considerar como estadio l y no como estadio ll. El informe
sobre la citología positiva debe hacerse por separado, sin cambiar el estadio. El CE puede
agruparse, con respecto al grado de diferenciación del adenocarcinoma, de la siguiente
manera:
 G1: 5% o menos tienen características de crecimiento sólido no escamoso o no
morular
 G2: 6% a 50% tienen características de crecimiento sólido no escamoso o no morular
 G3: más del 50% tienen características de crecimiento sólido no escamoso o no
morular
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Clasificación de la FIGO para el CE
Estadio IA G123: tumor limitado al endometrio.
Estadio IB G123: invasión a menos de la mitad del miometrio.
Estadio IC G123: invasión a más de la mitad del miometrio.
Estadio IIA G123: complicación glandular endocervical solamente.
Estadio IIB G123: invasión del estroma cervical.
Estadio IIIA G123: el tumor invade la serosa y/o anexos, y/o citología peritoneal positiva.
Estadio IIIB G123: metástasis vaginales.
Estadio IIIC G123: metástasis a ganglios linfáticos pélvicos y/o paraaórticos.
Estadio IVA G123: invasión tumoral de la mucosa vesical, intestinal o ambas.
Estadio IVB: metástasis a distancia incluso ganglios linfáticos intraabdominales, inguinales o
ambos.
Factores Pronósticos y Vías de Diseminación
Los factores pronósticos y de estadificación determinados por la estadificación quirúrgica
en el CE incluyen:
 Grado histológico del tumor
 Estirpe histológica del tumor.
 Profundidad de la invasión miometrial
 Invasión linfovascular
 Número de mitosis por campo de 10X
 Estado de los ganglios pelvianos y paraaórticos
 Presencia de células malignas en los lavados peritoneales
 Invasión cervical
 Extensión a los anexos
 Enfermedad intraperitoneal
 Receptores de estrógenos y progesterona
El CE se disemina a través de 3 vías linfáticas separadas: los linfáticos paracervicales y
parametriales, los linfáticos ováricos y los linfáticos del ligamento redondo. Si bien el
drenaje linfático del fondo uterino y del cérvix dirige la mayoría de las metástasis hasta los
ganglios pelvianos, los ganglios paraaórticos también se encuentran en la vía de la
diseminación a través de los vasos linfáticos ováricos (ligamento infundibulopélvico).
Como la vena ovárica izquierda drena en la vena renal izquierda, es comprensible que
puedan aparecer metástasis a distancia directamente en el abdomen superior. Los vasos
linfáticos adyacentes al ligamento redondo brindan una explicación anatómica para la
aparición poco común de compromiso tumoral de los ganglios ilíacos externos y
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femorales. El hígado puede resultar afectado, ya sea por intercambio de los linfáticos
paraaórticos y de la vena porta o más directamente por diseminación hematógena.
Las características de propagación de la enfermedad dependen, en parte, del grado de
diferenciación celular. Los tumores bien diferenciados tienden a limitar su propagación a
la superficie del endometrio; la diseminación al miometrio es menos común. En pacientes
con tumores poco diferenciados, la invasión del miometrio ocurre con mayor frecuencia. A
menudo, esta invasión es un marcador de compromiso de los ganglios linfáticos y de
metástasis distales y, por lo general, es independiente del grado de diferenciación.
La propagación metastática se manifiesta con características definidas. Es común la
invasión de ganglios pélvicos y paraaórticos. Puede invadir órganos distales, afectando
más comúnmente pulmones, ganglios inguinales y supraclaviculares, hígado, esqueleto,
cerebro y vagina. Otro factor en estudio que se podría correlacionar con la propagación
tumoral extrauterina y ganglionar es el compromiso del espacio linfático-capilar
descubierto en el examen histopatológico.
Mediante la clasificación quirúrgica detallada, es posible categorizar la enfermedad en
estadio I en 3 grupos de pronóstico. La paciente con tumor de grado 1, compromiso sólo
del endometrio y sin evidencia de enfermedad intraperitoneal (es decir, propagación a
anexos o lavados positivos) corre poco riesgo (< 5%) de compromiso ganglionar. En la
paciente con tumor de grado 2 ó 3, invasión de menos de la mitad del miometrio y sin
enfermedad intraperitoneal, la incidencia de compromiso de los ganglios pélvicos es de
5% a 9% y la de tener ganglios paraaórticos positivos es de 4%. Hay una gran
probabilidad de que la paciente con invasión muscular profunda, tumor de grado alto y
enfermedad intraperitoneal, o sin ella, experimente propagación a ganglios pélvicos (20%
a 60%) y paraaórticos (10% a 30%).
En un estudio orientado específicamente a los carcinomas en estadio I, de grado 1 y tipo
histológico favorable, se identificaron 4 factores pronósticos adversos de significación
estadística: invasión miometrial, invasión vascular, 8 mitosis o más por 10 campos de alta
energía y ausencia de receptores de progesterona. Para la paciente que no presenta
propagación extrauterina, los principales determinantes de recidiva fueron la histología de
grado 3 y la invasión profunda del miometrio. En este estudio, la frecuencia de recidiva se
incrementó mucho con ganglios pélvicos positivos, metástasis a los anexos, citología
peritoneal positiva, complicación del espacio capilar, complicación del istmo o del cuello
uterino y, en particular, ganglios paraaórticos positivos (incluye todos los grados y toda
profundidad de invasión). El 98% de los casos con metástasis ganglionares aórticas se
observaron en pacientes con ganglios pélvicos positivos, metástasis intraabdominal o
invasión tumoral del tercio exterior del miometrio.
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Cuando la única evidencia de propagación extrauterina es la citología peritoneal positiva,
no se conoce con certeza cómo influirá en el resultado. El valor de la terapia dirigida hacia
este hallazgo citológico no está bien fundamentado. La preponderancia de la evidencia,
sin embargo, indicaría que la presencia de otra enfermedad extrauterina es necesaria
antes de que se considere la posibilidad de administrar terapia postoperatoria adicional.
Un informe encontró que el nivel de los receptores de progesterona es el indicador
pronóstico de más importancia, por sí solo, de la supervivencia de 3 años en el CE en
etapas clínicas I y II. El 93% de las pacientes con niveles de receptores de progesterona
mayor de 100 sobrevivieron 3 años sin enfermedad, en comparación con el 36% de
aquellas con nivel menor. Sólo la complicación cervical y la citología peritoneal resultaron
ser factores pronósticos significativos tras el ajuste por el nivel de esos receptores. Otros
informes confirman la importancia del estado de los receptores hormonales como factor
independiente de pronóstico.
Asimismo, la coloración inmunohistoquímica del tejido preparado en parafina para los
receptores de estrógenos y progesterona se correlaciona con el grado de la clasificación
de la FIGO y con la tasa de supervivencia. Por lo tanto, se recomienda incluir la
determinación de los receptores de ambas hormonas en la evaluación de las pacientes en
estadios I y II. También la expresión la ploidía del ADN, la fracción de células en fase S y
la expresión en exceso del oncogén HER son marcadores pronósticos.
Aspectos Generales de las Opciones de Tratamiento
Estadio I
Se requiere el diagnóstico histopatológico preoperatorio para diferenciar entre tumores
con bajo y alto riesgo de metástasis ganglionar. Los estudios por imágenes pueden ser
útiles para determinar la profundidad de la extensión y el compromiso cervical, así como
la sospecha de adenopatías positivas (evidencia clase C). Por lo general, la paciente con
CE localizado puede curarse mediante histerectomía extrafascial y salpingooforectomía
bilateral. La linfadenectomía pelviana y paraaórtica es controvertida. Existe poca
evidencia que acepte su beneficio terapéutico, pero puede utilizarse para identificar
mujeres con adenopatías positivas para radioterapia (evidencia clase C). Por lo tanto, la
toma de muestras pelvianas es de dudoso valor como rutina, pero debe realizarse
linfadenectomía completa en mujeres con factores pronóstico de alto riesgo. Las
indicaciones para el muestreo aórtico incluirían adenomegalias sospechosas, anexos
aumentados con sospecha de invasión, tumores de alto grado con invasión de más de la
mitad del miometrio. Las mujeres con ciertos subtipos (células claras, seroso papilar,
carcinosarcoma) también son candidatas al sampling ganglionar.
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En un ensayo aleatorizado sobre el uso de radioterapia adyuvante en pacientes con
enfermedad en estadio I, no fue posible demostrar mejoría alguna de la supervivencia, si
bien se informó incremento significativo de la morbilidad. La enfermedad de bajo riesgo no
requiere radioterapia adyuvante, como se demostró en un estudio de cohortes (tasa de
supervivencia de 96% a 5 años); como contrapartida, en el primer estudio Post Operative
Radiation Therapy in Endometrial Carcinoma (PORTEC) se describió significativa
disminución de la incidencia de recurrencia vaginal a los 5 años luego de la administración
de radioterapia (4%), contra 14% en el grupo de control, sin beneficios en la supervivencia
global.
La braquiterapia del manguito vaginal no aumenta la morbilidad y reduce el riesgo de
recurrencia local, sin modificar la supervivencia; debería reservarse para mujeres con
compromiso cervical.
En conclusión, las pacientes con CE en estadios I de bajo riesgo (tumores G1 o G2 con
invasión miometrial menor al 50%) no requieren radioterapia adyuvante. En mujeres con
tumores de alto riesgo y compromiso extrauterino descartado en la cirugía de
estadificación, el beneficio de la radioterapia tiene valor incierto y debería reservarse para
la recurrencia pelviana. De todos modos, otros expertos recomiendan la terapia radiante
en tumores G3 con compromiso miometrial mayor al 50%. La radioterapia no es efectiva
en pacientes con riesgo bajo o moderado en términos de supervivencia, pero disminuye el
índice de recurrencia pelviana (evidencia clase A).
Debe administrarse irradiación pélvica total (incluidos los ganglios ilíacos comunes) si los
ganglios pélvicos son positivos con ganglios periaórticos negativos. La incidencia de
complicaciones intestinales es de cerca al 4% y puede ser aún más alta si la radiación se
administra después de la linfadenectomía pélvica. En cambio, con ganglios periaórticos
positivos, la paciente podría ser candidata a participar en ensayos clínicos que incluyan
radioterapia, quimioterapia o ambas. Ante contraindicaciones para la cirugía, se indica
radioterapia sola, aunque pueden resultar tasas de curación inferiores.
A partir de la estadificación quirúrgica, el Gynecologic Oncology Group (GOG) agrupa a
los tumores endometroides según el riesgo de progresión:


BAJO RIESGO: estadios IA y IB (G1 - G2): el tratamiento de elección es la
anexohisterectomía total con citología peritoneal y evaluación abdominal. Estos
estadios no deberían recibir radioterapia postoperatoria
RIESGO INTERMEDIO: IA – IB G3; IC – G1, 2,3 y IIA: la recomendación es agregar a
la cirugía una linfadenectomía pelviana y/o paraórtica. La indicación de radioterapia

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postoperatoria depende del hallazgo de ganglios positivos; no hay uniformidad de
criterios cuando los ganglios son negativos.
ALTO RIESGO: corresponde al resto de los estadios. Se indica tratamiento adyuvante
con radioterapia y/o quimioterapia.
Se han evaluado algunos progestágenos como terapia adyuvante en un ensayo clínico
aleatorizado (CE estadio I) y se ha demostrado que no ofrecen ninguna ventaja a la
paciente. No existe información que fundamente su utilización (evidencia clase A). No se
dispone de ensayos clínicos que haya utilizado progestágenos adyuvantes en la
enfermedad más avanzada. Se aconseja determinar el nivel de los receptores de
progesterona del tumor primario y, si están elevados, pensar en la posibilidad de
participación en un ensayo clínico. Asimismo, la información sobre los receptores del
tumor primario puede ser útil para guiar la terapia en caso de que recurra la enfermedad.
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La histerectomía vaginal asistida laparoscópicamente es una opción para cirujanos
experimentados que intervienen a una paciente con CE de bajo riesgo, con probabilidad
de conversión a laparotomía en caso de mayor extensión de la enfermedad. Puede
realizarse, a su vez, linfadenectomía laparoscópica si la estadificación quirúrgica lo
requiere.
Estadio II
Las pacientes con CE en estadio II clínicamente oculto se manejan en general en forma
similar al estadio I. Es decir que la enfermedad en estadio IIA (compromiso glandular
endocervical solamente) se puede tratar de igual forma que la enfermedad en estadio I.
Sin embargo, las mujeres con diagnóstico de CE estadio II, la cirugía de elección es la
histerectomía radical de Wertheim-Meiggs (con linfadenectomía pelviana y sampling
aórtico selectivo).
Si la cirugía no se consideró posible inicialmente, puede realizarse radioterapia externa e
intracavitaria seguida luego de histerectomía radical con linfadenectomía selectiva.
Estadio III
En general, estas pacientes se tratan con cirugía y radioterapia. Pueden ser inoperables si
el tumor se extiende a la pared pélvica; en ese caso, deben tratarse con radioterapia; el
abordaje usual es la combinación de radioterapia de haz externo e intracavitaria. Las
mujeres que no son candidatas a cirugía o terapia radiantes se pueden tratar con
progestágenos. La radioterapia postoperatoria se indica en pacientes que se creía que
tenían enfermedad más localizada (estadio clínico I o II), pero en las que se encuentran
ganglios linfáticos o anexos positivos durante la histerectomía.
El estadio III, dado el compromiso anexial, se trata con cirugía sin radioterapia
preoperatoria. En algunos casos, hasta puede observarse un cáncer de ovario
concomitante que remeda metástasis de un CE.
En algunos estudios se ha observado una alta tasa de metástasis a sitios abdominales
superiores y extraabdominales. Por este motivo, las pacientes en estadio III pueden ser
aptas para participar en ensayos clínicos experimentales.
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Estadio IV
El tratamiento del CE en estadio IV se determina según el sitio de la enfermedad
metastática y sus síntomas relacionados. En mujeres con enfermedad pélvica voluminosa,
se indica combinación de radioterapia de haz externo e intracavitaria. Cuando hay
metástasis distantes, en especial pulmonares, se indica y es útil la terapia hormonal. El
tratamiento hormonal más común ha sido el uso de progestágenos, que produce
respuesta antitumoral favorable hasta en 15% a 30% de las pacientes. Estas respuestas
se asocian con mejora significativa de la supervivencia. Se ha identificado receptores de
progesterona y estrógeno en el CE; la respuesta a las hormonas se correlaciona con su
presencia y nivel, así como con el grado de diferenciación tumoral. Los progestágenos
estándar son hidroxiprogesterona, medroxiprogesterona y megestrol.
Opciones de Tratamiento bajo Evaluación Clínica
No existe una quimioterapia estándar para las mujeres con CE metastático, a pesar de
que la doxorubicina parece activa. Ninguna comparación prospectiva de la
monoquimioterapia con la quimioterapia combinada ha mostrado la superioridad de la
asociación de fármacos. El paclitaxel ha mostrado actividad y está en evaluación.
Debe considerarse que todas las pacientes con enfermedad avanzada son aptas para
participar en ensayos clínicos que evalúan la terapia con un solo agente o una
combinación.
CE Recurrente
Los factores que influyen sobre la recidiva son la extensión de la enfermedad en el
momento del tratamiento inicial, el grado de diferenciación del tumor, si el tratamiento
primario ha sido adecuado, la respuesta individual de la paciente y la presencia de otros
factores de alto riesgo, incluso la edad. Más de dos tercios de todos los CE recidivantes
se desarrollan dentro de los 2 años del tratamiento inicial. Para mujeres sin propagación
extrauterina, los principales determinantes de recidiva son la histología de grado 3 y la
invasión profunda del miometrio.
En caso de recidiva localizada (ganglios linfáticos pélvicos y periaórticos) o metástasis
distales en sitios determinados, la irradiación puede ser una terapia paliativa eficaz. En
casos aislados, la irradiación pélvica puede ser curativa en la recurrencia puramente
vaginal cuando no se ha usado radiación antes. Las pacientes con receptores de
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hormonales positivos son las que mejor responden a la terapia de progestágenos. Entre
115 pacientes con CE avanzado tratadas con estos fármacos, la respuesta al tratamiento
fue del 75% en aquellas con receptores para progesterona, comparada con sólo 7% en
mujeres con receptores no detectables. La baja densidad de receptores predice tanto
respuesta desfavorable a los progestágenos como mejor respuesta a la quimioterapia. El
tamoxifeno (20 mg dos veces al día) produce una tasa de respuesta de 20% en quienes
no responden a la terapia estándar de progesterona. Se recomienda la participación en
ensayos clínicos para las mujeres con recurrencia (metástasis distantes) sin respuesta a
la terapia hormonal. La doxorrubicina es el agente antitumoral más activo; hasta un tercio
de las pacientes con enfermedad metastática responden bien, pero temporalmente. El
paclitaxel también manifiesta actividad significativa.
Pronóstico y Supervivencia
Estadio I
72.3%
Estadio II
56.4%
Estadio III
31.5%
Estadio IV
10.5%
Sin embargo, la tasa de supervivencia varía dependiendo no sólo del estadio, sino
también del grado de diferenciación y del compromiso miometrial; se han observado tasas
de supervivencia a 5 años del 77.7% para CE estadio I, que descendieron a 58.5% para
igual estadio en tumores poco diferenciados. En otra serie se observó un resultado similar
en cuanto al compromiso miometrial, ya que una supervivencia del 82.4% disminuyó al
66.8% para un compromiso mayor al 50%.
Por otro lado, se ha informado una supervivencia del 81% en el CE estadio I sin
compromiso ganglionar, mientras que otros casos con estadio clínico I con CE
comprobado en ganglios regionales tuvieron un índice de 36.4%. De todos estos datos
surge la importancia de la estadificación quirúrgica. Mediante el análisis de datos de la
FIGO, se puede demostrar que una paciente con un tumor bien diferenciado en estadio
quirúrgico presenta una posibilidad superior al 95% de sobrevivir a su enfermedad,
mientras que, ante una lesión poco diferenciada con invasión profunda, el índice es
inferior al 65% a los 5 años.
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Seguimiento




Anamnesis y examen físico, incluyendo examen pelviano, frotis de PAP del manguito y
examen rectal, cada 3 meses durante 2 años, luego cada 6 meses durante 3 años y
después anualmente de por vida.
Radiografía de tórax: cada 6 meses durante 5 años y luego anualmente.
Ecografía y tomografía computada: sólo si está indicado clínicamente.
Examen de detección para cáncer de colon: cada 2 años
Recomendaciones de la American Cancer Society (ACS) para Pacientes de Alto Riesgo
La ACS recomienda el screening anual de CE con biopsia endometrial en mujeres
mayores de 35 años con antecedentes o con riesgo de cáncer hereditario colorrectal no
polipoide. Dichas pacientes deben ser informadas sobre los síntomas, riesgos, beneficios
y limitaciones del screening para la detección temprana del CE. Deben ser informadas
también que estas recomendaciones se basan en opiniones de expertos ya que no existe
evidencia científica al respecto. A aquellas mujeres sin deseos de maternidad que se
someten a cirugía por cáncer colorrectal, se les debe ofrecer la opción de una
histerectomía profiláctica, que pueda reducir el riesgo de CE. También debería ofrecerse
la ooforectomía profiláctica para reducir el riesgo de cáncer de ovario.
En la reunión de 1991 del International Collaborative Group (ICG) se definió que el cáncer
hereditario colorrectal no polipoide incluye:
 Al menos 3 familiares con verificación histológica colorrectal, siendo uno de ellos de
1er grado; debe excluirse la adenomatosis polipoidea familiar.
 Deben ser afectadas 2 generaciones sucesivas.
 Al menos uno de dichos casos debe diagnosticarse antes de los 50 años.
En la reunión de 1996 se agregó:
 Antecedentes de cáncer de colon diagnosticado antes de los 40 años.
 Antecedentes de alta incidencia de tumores asociados con cáncer hereditario
colorrectal no polipoideo.
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Sarcomas
Los sarcomas uterinos comprenden menos del 1% de los cánceres ginecológicos y del
2% a 5% de todas las neoplasias uterinas. Estos tumores surgen principalmente de dos
tejidos distintos:
1. Leiomiosarcoma de músculo miometrial
2. Mesodérmico (mülleriano) y sarcomas estromales del epitelio del endometrio.
El único factor etiológico documentado en 10% a 25% de estos tumores es la radiación
pelviana previa, a menudo administrada en mujeres con hemorragias uterinas benignas
en décadas pasadas.
Los tipos histológicos más comunes de sarcomas uterinos son:
 Carcinosarcoma (sarcomas mesodérmicos mixtos, 50%).
 Homólogos
 Heterólogos
 Leiomiosarcoma (30%).
 Sarcoma estromático del endometrio (15%).
 Otros (hemangiopericitoma, angiosarcoma, etc.)
La nueva clasificación de la International Society of Gynecological Pathologists emplea el
término “carcinosarcoma” para todas las neoplasias uterinas primarias que contienen
elementos malignos de apariencias microscópicas tanto epiteliales como del estroma,
independientemente de la presencia de elementos heterólogos malignos. La clasificación
FIGO con 4 estadios para el CE se ha aplicado al sarcoma uterino.
Diagnóstico
La hemorragia vaginal anómala es el síntoma de presentación más frecuente; puede
variar desde una metrorragia perimenopáusica hasta una menorragia profusa. El dolor
pelviano constituye un síntoma hasta en un tercio de las pacientes, es de tipo cólico y
asociado con la evacuación de coágulos o el prolapso de una masa sarcomatosa a través
de un cuello uterino borrado. Esta tríada (metrorragia de la posmenopausia dolorosa en
una paciente con tejido friable que prolapsa a través del cuello uterino) es sumamente
sugestiva de un sarcoma mesodérmico mixto.
El agrandamiento uterino que se considera compatible con un leiomioma uterino benigno
ocurre en un 17% a un 48% de las pacientes, por lo que un útero que crece durante la
observación es un signo de advertencia clínica. La sospecha se confirma por la toma de
una muestra de endometrio.
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Aspectos Generales de las Opciones de Tratamiento
Las mujeres con diagnóstico preoperatorio de sarcoma uterino se consideran candidatas
para histerectomía abdominal, salpingooforectomía bilateral y linfadenectomía selectiva
pelviana y periaórtica. Se obtienen lavados citológicos de la pelvis y el abdomen y se
realizan exámenes minuciosos del diafragma, omento y región superior del abdomen.
No existe evidencia firme obtenida de un estudio prospectivo que indique que la
quimioterapia adyuvante o la radioterapia sean beneficiosas. Sin embargo, dado el riesgo
elevado de recidiva incluso ante presentaciones localizadas, muchos médicos han
considerado el uso de estas estrategias.
Estadificación de los Sarcomas Uterinos



Ib: tumor limitado al cuerpo uterino.
IAb: invasión al miometrio menor de la mitad, o ausente.
IBb: invasión igual o mayor de la mitad del miometrio.

IIb: el tumor invade el estroma cervical, pero no se disemina más allá del útero.






IIIb: diseminación local o regional del tumor.
IIIAb: el tumor invade la serosa del cuerpo uterino o sus anexos.
IIIBb: compromiso de la vagina o parametrio.
IIICb: metástasis a los ganglios linfáticos pélvicos o paraaórticos.
IIIC1b: ganglios pélvicos positivos.
IIIC2b: ganglios linfáticos paraaórticos positivos con ganglios linfáticos pélvicos
positivos o sin ellos.



IVb: el tumor invade la vejiga, la mucosa intestinal o hace metástasis a distancia.
IVAb: invasión tumoral hasta la vejiga o la mucosa intestinal.
IVBb: metástasis distantes, incluso intraabdominales o a ganglios linfáticos inguinales.
Tratamiento (Estadio I)
Las opciones de tratamiento estándar comprenden
1. Cirugía (histerectomía abdominal total, salpingooforectomía bilateral y linfadenectomía
selectiva pélvica y periaórtica).
2. Cirugía más irradiación pelviana.
3. Cirugía más quimioterapia adyuvante.
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En un estudio no aleatorizado del GOG, las pacientes con carcinosarcoma en estadios I y
II que tuvieron radiación pelviana, presentaron reducción significativa de las recidivas
dentro del campo irradiado, sin cambios en la supervivencia. En otro estudio no
aleatorizado se demostró mejoría de la supervivencia y de la tasa de fracaso local entre
las pacientes con tumores müllerianos mixtos después de la radioterapia postoperatoria
externa e intracavitaria. Otro estudio no aleatorizado parece haber demostrado beneficios
de la terapia adyuvante con cisplatino y doxorrubicina.
Estadio II
Opciones de tratamiento estándar:
1. Cirugía (histerectomía abdominal total, salpingooforectomía bilateral y linfadenectomía
selectiva pélvica y periaórtica).
2. Cirugía más irradiación pelviana.
3. Cirugía más quimioterapia adyuvante.
Estadio III
Opciones de tratamiento estándar:
1. Cirugía (histerectomía abdominal total, salpingooforectomía bilateral, linfadenectomía
electiva pélvica y periaórtica y resección macroscópica de todo el tumor).
2. Cirugía más irradiación pelviana.
3. Cirugía más quimioterapia adyuvante.
Las pacientes que presentan enfermedad cuantificable han sido tratadas en una serie de
estudios en fase II del GOG. En mujeres sin quimioterapia previa, la ifosfamida tuvo una
tasa de respuesta de 32.2% para tumores mesodérmicos mixtos y una tasa de respuesta
parcial de 17.2% en los leiomiosarcomas. El GOG completó un estudio comparativo
aleatorizado de ifosfamida con o sin cisplatino como terapia de primera línea de pacientes
con carcinosarcoma cuantificable avanzado o recidivante (sarcomas mesodérmicos
mixtos); se demostró una tasa de respuesta más alta y un mayor tiempo de supervivencia
libre de progresión en el grupo que utilizó terapia combinada. Sin embargo, la
supervivencia no mejoró al añadirse cisplatino; los autores concluyeron que la
combinación no se justificaba dado al aumento de los efectos tóxicos (evidencia grado A).
Estadio IV
Actualmente no existe ninguna terapia estándar para estas pacientes, que pueden
participar en ensayos de investigación. La doxorubicina combinada con dacarbazina o
ciclofosfamida no es más activa que la doxorubicina sola para la enfermedad avanzada.
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El cisplatino tiene actividad como terapia de primera línea y mínima acción como
estrategia de segunda línea en pacientes con carcinosarcomas, pero es inactivo como
terapia de primera o segunda línea para leiomiosarcoma.
Pronóstico
El pronóstico para pacientes con sarcoma uterino depende principalmente del grado de la
enfermedad al momento del diagnóstico. Para carcinosarcomas (tumores mesodérmicos
mixtos), la ubicación ístmica o cervical, la invasión del espacio vascular linfático, la
histología de células serosas y claras y carcinomas de grados 2 ó 3 son todos factores
importantes en la predicción de metástasis al momento de la cirugía inicial. Estos factores,
junto con la propagación anexial, metástasis a los ganglios linfáticos, tamaño del tumor,
hallazgos citológicos peritoneales y la profundidad de invasión miometrial se correlacionan
con intervalos libres de progresión.
La presencia o ausencia, así como el tipo de elementos heterólogos estromales, el grado
de los componentes del estroma y la actividad mitótica de sus componentes no tienen
relación con la presencia o ausencia de metástasis en la exploración quirúrgica. Sin
embargo, en un estudio, las mujeres con componente sarcomatoso bien diferenciado o
carcinosarcoma tuvieron intervalos libres de progresión significativamente más largos que
aquéllas con sarcomas que oscilaban entre moderados y precariamente diferenciados,
tanto para tipos homólogos como heterólogos (tasas de recurrencia de 44% y 63%, en
ese orden). El tipo de sarcoma heterólogo no tuvo ningún efecto en el intervalo libre de
progresión.
Para los leiomiosarcomas, algunos autores consideran que el tamaño tumoral es el factor
pronóstico de mayor importancia; las pacientes con tumores mayores de 5 centímetros en
diámetro máximo tienen un pronóstico precario. Sin embargo, en un estudio del Grupo
Oncológico Infantil, el índice mitótico fue el único factor que tuvo una relación importante
con el intervalo libre de progresión. Los leiomiosarcomas que correspondan a otros
factores de pronóstico conocidos pueden ser más agresivos que los carcinosarcomas. La
supervivencia a 5 años para los pacientes con enfermedad en etapa I limitada al cuerpo
es de aproximadamente de 50% versus 0% a 20% para las etapas restantes.
La cirugía sola puede ser curativa si la enfermedad está limitada al útero. El valor de la
radioterapia pelviana no ha sido establecido. Los estudios actuales constan
principalmente de pruebas de quimioterapia en fase II para enfermedad avanzada. No se
ha definido la eficacia de la quimioterapia adyuvante tras la resección completa (etapas I y
II) en modelos aleatorizados. No obstante, otros estudios no aleatorizados han informado
mejoría en la supervivencia después de quimioterapia adyuvante con o sin radioterapia.
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Sarcoma Uterino Recurrente
Al igual que en el estadio IV, actualmente no existe ninguna terapia estándar para estas
pacientes con enfermedad recurrente. En mujeres con carcinosarcoma con recidiva
localizada en la pelvis confirmada por tomografía, la radiación puede ser un procedimiento
paliativo eficaz. Las pruebas clínicas en fases I y II son apropiadas para pacientes que
recaen con metástasis distantes que no responden a pruebas clínicas primarias en fase II.
Las dosis elevadas de progestágenos puede ser de algún beneficio para las pacientes
con sarcoma estromal de grado bajo.
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