FARMACOS ANTIVIRALES

FARMACOS ANTIVIRALES
Dpto. Farmacología. UAM.
Dpto. Farmacología. UAM.
El 14 de mayo de 1796 extrajo pus
de una pústula de la mano de Sarah
Nelmes, una ordeñadora que había
“VIRUELA
VIRUELA
contraído
la
VACUNA”
VACUNA” (Cow Pox) e inoculó a
James Phipps, un niño sano de 8
años, mediante dos incisiones
superficiales. El niño desarrolló
una
leve
enfermedad
que
desapareció sin complicación.
El 1º de julio, se inoculó al
niño con la Viruela mediante varios
pinchazos e incisiones leves.
NO DESARROLLÓ
DESARROLLÓ LA ENFERMEDAD.
Dpto. Farmacología. UAM.
Dr. P. Guerra.
Abril 2012
Gripe Española (1918-1919).
La Gripe española
fue una inusualmente
grave epidemia de gripe
de elevada mortalidad que
mató entre 25 y 40
millones de personas en
todo el mundo entre 1918
y 1919.
Dpto. Farmacología. UAM.
Country (2003-9)
Cases Deaths
Azerbaijan
Bangladesh
Cambodia
Gripe Aviar Asia
Datos OMS, 23 Abril 2009
China
Djibouti
Egypt
Indonesia
Iraq
Laos
Myanmar
Nigeria
Pakistan
Thailand
Turkey
Viet Nam
Total
8
1
8
38
1
67
141
3
2
1
1
3
25
12
110
421
5
0
7
25
0
23
115
2
2
0
1
1
17
4
55
257
%
62.50
87.50
65.79
34.33
81.56
66.67
100.00
100.00
33.33
68.00
33.33
50.00
61.05
Dpto. Farmacología. UAM.
FARMACOS ANTIVIRALES
Principios de Terapéutica y Quimioprofilaxis antiviral
Los Fármacos Antivirales deben poseer un elevado grado de
Selectividad.
Su evaluación farmacodinámica “in vitro” o sobre modelos
experimentales es compleja.
La información sobre sus características farmacocinéticas es a
menudo escasa.
Su eficacia (y a veces su toxicidad) están relacionadas con la
competencia inmunológica del paciente.
Su actividad es restringida al actuar sobre un “órgano diana” muy
específico.
Desarrollo de Resistencias.
La mayoría solo son eficaces durante la fase de Replicación viral y no
sobre los virus Latentes.
La utilización óptima de los antivirales precisa de la realización de un
diagnóstico clínico correcto.
Dpto. Farmacología. UAM.
Ciclo de replicación de un DNA virus
Dpto. Farmacología. UAM.
Goodman-Gilman 9th edition
DNA VIRUS
POXVIRUS
Viruela
HERPESVIRUS
Varicela-Zoster
Herpes Tipo I y II
ADENOVIRUS
Conjuntivitis
Faringitis
HEPADNAVIRUS
Hepatitis B
PAPILOMAVIRUS
Verrugas
Papiloma
Dpto. Farmacología. UAM.
Ciclo de replicación de un RNA virus
oseltamivir
zamanivir
oseltamivir,
zanmivir,
Dpto. Farmacología. UAM.
Goodman-Gilman 9th edition
RNA VIRUS
RABDOVIRUS
Rabia
PARAMIXOVIRUS
Sarampión
PICORNAVIRUS
Polio
Meningitis
ARENAVIRUS
Meningitis
Fiebre de Lhasa
ARBOVIRUS
Fiebre Amarilla
Encefalitis-Meningitis
ORTOMIXOVIRUS
Influenza
FILOVIRUS
Ebola
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Mecanismos de Acción de los Fármacos Antivirales
Fase de Replicación Viral
Mecanismo de Acción Selectivo
Entrada en la Célula
 Anclaje
 Internalización
Anticuerpos Antireceptor,Señuelos de Receptores.
 Liberación de Genoma
Viral
Bloqueantes de canales Iónicos, Estabilizadores de la Cápside,
Inhibidores de las Proteinas de Fusión.
Decapsidación
Transcripción del Genoma Viral
 Transcripción del mRNA
Viral
Inhibidores de DNA Polimerasa, de RNA Polimerasa,
Transcriptasa Inversa, Helicasa, Primasa, Integrasa.
 Replicación del Genoma
Viral
Oligonucleótidos Sin Sentido, Ribozimas
Traducción de Proteínas Virales
 Proteínas Reguladoras
 Proteínas Estructurales
Inhibidores de Proteínas Reguladoras.
Interferones, Ribozimas, Oligonucleótidos Sin Sentido.
Modificaciones Post-Traducción
 Escisión, Proteolisis,
Glicosidación
Ensamblaje del Virión
Liberación del Virus
 Liberación
 Citolisis
Inhibidores de Proteasas
Interferones, Inhibidores de Proteínas de Ensamblaje.
Anticuerpos Antivirales, Linfocitos Citotóxicos.
Goodman & Gilman´s. The Pharmacological basis of Therapeutics 9th
edition.
Dpto. Farmacología. UAM.
Clasificación por la Estructura Química
Análogos de Nucleósidos.
Aciclovir-Valaciclovir
Penciclofir-Famciclovir
Ganciclovir-Valganciclovir
Ribavirina
Lamivudina
Interferones

Peginterferón
Análogos de Nucleótios.
Cidofovir
Adefovir
Análogos de los Pirofosfatos.
Foscarnet.
Aminas Tricíclicas.
Amantadina
Rimantadina
Análogos del Acido Siálico.
Zanamivir- Oseltamivir
Dpto. Farmacología. UAM.
Balfour HH. N.E.J.Med. 340(16):1255-68.1999.
Estructura Química de 11 Fármacos Antivirales
Dpto. Farmacología. UAM.
Balfour HH. N.E.J.Med. 340(16):1255-68.1999.
Mecanismo de Acción del Aciclovir
Dpto. Farmacología. UAM.
Balfour HH. N.E.J.Med. 340(16):1255-68.1999.
Agentes Antiherpesvirus
ACICLOVIR
Nucleósido, análogo de la Guanosina.
Necesita la fosforilación intracelular (TimidinKinasa viral) para Activarse.
Inhibidor Selectivo de la DNA-Polimerasa viral.
 Finalizador de cadena.
Resistencias:
Mutación en la Timidin-Kinasa.
Déficit de Timidin-Kinasa.
Alteraciones de la DNA-Polimerasa.
Dpto. Farmacología. UAM.
Agentes Antiherpesvirus
ACICLOVIR
 Farmacocinética
 Biodisponibilidad oral 10-30%.
 Vida media plasmática 2.5 horas (1.5-6 h)
 Eliminación renal 60-90%.
 Acontecimientos Adversos
 Nefrotoxicidad (5%)
 Neurotoxicidad (1-4%)
 Trombopenia
 Alt Digestivas
 Indicaciones
 Infecciones por HVs
Dpto. Farmacología. UAM.
Antiherpesvirus
FAMCICLOVIR y PENCICLOVIR
 Famciclovir es el diacetil ester de Penciclovir.
 Son inhibidores de la síntesis de DNA Viral.
 Menos potentes que Aciclovir (no es finalizador de cadena).
 Farmacocinética
Vida media intracelular muy prolongada.
Alcanza mayores concentraciones intracelulares.
 Efectos Adversos: Similares a Aciclovir.
Cancerogénico en animales.
Mutagénico en animales.
 Indicaciones:
Herpes Zoster
Neuralgia postherpética.
Hepatitis B. ¿?
Dpto. Farmacología. UAM.
Antiherpesvirus
GANCICLOVIR / Valganciclovir
Análogo Nucleósido, especialmente activo frente a CMV.
Fosforilación por Fosfotransferasas (Gen UL97 CMV).
Fosforilación por Timidin-kinasa (VHs, VVZ)
Farmacocinética.
Concentración Intracelular 10 > Aciclovir.
Vida Media Intracelular > 24 horas.
Efectos Adversos.
Toxicidad en Médula Osea a Concentraciones Terapéuticas.
Resistencias
Mutaciones del Gen UL97.
Alteraciones de la DNA Polimerasa.
Indicaciones
Tratamiento y Profilaxis de las Infecciones por CMV
(Retinitis, Colitis (VIH), Transplante Renal y de M.O.)
Dpto. Farmacología. UAM.
Antiherpesvirus
IDOXURIDINA
Análogo Timidínico yodado.
Bloquea la síntesis de DNA viral por un mecanismo indirecto.
NO ES SELECTIVO. Afecta al DNA Celular
Indicaciones.
Unica Indicación en USA, QUERATITIS HERPETICA, en
administración Tópica.
Herpes labial, genital y Zoster (siempre Tópico)
Toxicidad
Fundamentalmente LOCAL.
Dpto. Farmacología. UAM.
Antiherpesvirus
SORIVUDINA
Análogo del Nucleósido de PIRIMIDINA.
Inhibidor potente y SELECTIVO de la síntesis de DNA viral del
VHZ.
Necesita concentraciones 1000<Aciclovir.
Actúa también frente al VEB.
MECANISMO DE ACCION
 1ª Fosforilación Inicial por TMQ viral.
 2ª Fosforilación por Timidilatoquinasa viral.
 Fármaco activo: SORIVUDINTRIFOSFATO
 No es terminador de la cadena de DNA viral.
Resistencias: MUTACIONES DE LA TMQ viral.
INDICACIONES: Herpes Zoster?
Dpto. Farmacología. UAM.
Antiherpesvirus
SORIVUDINA
FARMACOCINETICA
Buena absorción oral.
T1/2: 5-7 horas. Aumenta un 50% en Ancianos.
Unión a Proteínas: 98%.
Metabolismo hepático 5%.
BROMOVINILURIDINA
INTERACTUA CON 5FU:
Toxicidad Grave
Deshidrogenasa.
Dpto. Farmacología. UAM.
por inhibición de
la
Dihidropirimidin
Antiherpesvirus
TRIFLURIDINA
Nucleósido Pirimidínico Fluorado.
Activo frente a HV tipo 1 y 2, CMV, algunos Adenovirus.
Mecanismo de Acción:
Trifluridin monofosfato: Bloqueo de Timidilato Sintetasa.
Trifluridintrifosfato: Bloquea DNA Polimerasa.
INDICACIONES:
Queratoconjuntivitis
Primaria y Recurrente
En pacientes inmunodeprimidos
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Antiherpesvirus
VIDARABINA
Análogo de la Adenosina.
Activo frente a HV tipo 1 y 2, Poxvirus, Rabdovirus,
Hepadnavirus y algunos virus tumorales.
Mecanismo de Acción:
Bloquea la DNA Polimerasa Viral, tas su fosforilación.
Inhibe la Ribonucleíco Reductasa.
Inhibe la S- Adenosil Homocisteín Hidrolasa.
Efectos Adversos
Toxicidad GI. Dosis Dependiente.
SSIADH.
Neurotoxicidad.
INDICACIONES:
Encefalitis HV.
Herpes Neonatal.
Dpto. Farmacología. UAM.
FOSCARNET
Pirofosfato Inorgánico (Fosfomonofosfato Trisódico).
Inhibidor muy selectivo de la síntesis de Ácidos Nucleicos
Virales (1/100).
Inhibidor No Competitivo de la DNAasa viral en los Herpesvirus
y de la Transcriptasa Inversa en el VIH.
Farmacocinética.
Escasa Biodisponibilidad Oral.
Vida Media Plasmática 4-8 horas.
Escasa Unión a Proteínas.
Acumulación en Hueso.
Indicaciones.
Infecciones por CMV (coriorretinitis) y HVs.
Toxicidad
Fundamentalmente Renal.
Anemia, Fiebre, Nauseas, Alt. Hepáticas, Alt. Metab. Ca.
Dpto. Farmacología. UAM.
Cidofovir
Análogo acíclico fosforilado de Citosina (Nucleótido).
Amplio espectro de actividad frente a Herpesvirus.
Fosforilación por Fosfoquinasas CELULARES, Inhibidor
competitivo de la DNA polimerasa viral.
Farmacocinética.
No se absorbe por vía oral.
Administración IV o Intravitrea.
Vida media 20-30 h.
Eliminación renal inalterada en el 80%.
Efectos Adversos.
Toxicidad RENAL.
Neutropenia, fiebre, acidosis.
Indicaciones
Retinitis por CMV en pacientes VIH.
Dpto. Farmacología. UAM.
Adefovir
Análogo de la Adenina.
Amplio espectro de actividad frente a VHB, VIH y HVs.
Fosforilación por Fosfoquinasas CELULARES, Inhibidor
competitivo de la DNA polimerasa viral.
Farmacocinética.
No se absorbe por vía oral. Adefovir Pivoxil (profármaco)
Biodisponibilidad 40%.
Vida media 16-18 h.
Eliminación renal inalterada en el 80%.
Efectos Adversos.
Toxicidad RENAL en un 20% de pacientes.
Cefalea, Astenia, Dispepsia.
Indicaciones
Hepatitis B crónica (48 semanas).
Dpto. Farmacología. UAM.
Antiherpesvirus. Farmacocinética
Parámetro
ACICLOVIR
FAMCICLOVIR
GANCICLOVIR
SORIVUDINA
FOSCARNET
Biodisponibilidad
(%)
10 - 20
65 - 77
< 10
60
12 - 22
AUC- Ingesta (%)
18
No
20
No
No
1.5 - 6
2
2–4
5–7
4-8
T1/2 Plasm.(h)
T1/2 Cel. (h)
Ratio CSF/Plasma
Unión Prot.(%)
Metabolismo (%)
1
7 – 20
> 24
¿?
0.5
¿?
0.2 – 0.7
¿?
9 - 33
< 20
1-2
> 95
15
15
10
No
5
No
> 80
Excr. Renal. (%)
60 - 90
90
> 90
65 - 80
Ajuste Dosis sí
<50 (IV)
<60
<70
¿?
CL cr (ml/min)
Goodman & Gilman´s. The Pharmacological basis of Therapeutics 9
edition.
<1.6
(ml/kg/min)
<25 (VO)
Dpto. Farmacología. UAM.
0.7
th
Ribavirina
Análogo Nucleósido de la Guanosina.
Amplio espectro de actividad “in vitro”.
Fosforilación por Fosfoquinasas CELULARES.
Farmacocinética.
Biodisponibilidad oral 50-60%.
Biodisponibilidad Aerosol 60%
Acumulación en HEMATIES.
Eliminación renal inalterada en el 30-40%.
Efectos Adversos.
TERATOGENICA y MUTAGENICA.
Anemia dosis dependiente, reversible.
Nauseas, vómitos, cefaleas, insomnio.
Irritación corneal y bronquial en aerosol.
Indicaciones
Aerosol: Infecciones graves por VRS en niños.
Hepatitis C (junto con interferón).
Fiebre de Lhasa.
Dpto. Farmacología. UAM.
Aminas Tricíclicas
AMANTADINA / Rimantadina
Activos frente al Virus de la GRIPE.
Mecanismo de Acción:
Impide la Decapsidación del virus.
Buena Absorción oral.
Vida media 12-17 horas.
Eliminación renal
INDICACIONES
Prevención y Tratamiento de la infección por virus A de la Gripe
Efectos Adversos
Toxicidad NEUROLOGICA
Diarrea, Exantemas, Retención Urinaria.
Dpto. Farmacología. UAM.
Análogos del Acido Siálico
Zanamivir (Relenza) - Oseltamivir (Tamiflu)
Inhiben las neuraminidasas del virus de
la Gripe.
Activos frente a los virus A y B
Administración por vía inhalatoria
(Zanamivir).
Administración
por
vía
oral
(Oseltamivir).
Biodisponibilidad Sistémica:
15-20% (Zan) 70% (Osel)
Eliminación renal
INDICACIONES
Prevención y Tratamiento de la
infección por virus A y B de la Gripe
Efectos Adversos
Broncoespasmo.
Dpto.
Farmacología.
UAM.
Nauseas
y Vómitos.
Interferones
Grupo de Proteínas Inducibles sintetizadas por
Linfocitos, Fibroblastos, otras Células del organismo y
Biotecnología.
Impiden la síntesis de proteínas virales.
Mecanismo de acción Antiviral INDIRECTO.
Según su origen:
Interferón : Interferón Leucocitario Tipo 1.
24 especies
Interferón : Interferón Fibroblástico Tipo 1.
1 especie
Interferón : Interferón de Linfocitos T y cels NK.
1 especie
Dpto. Farmacología. UAM.
Interferones
Toxicidad.
Síndrome Pseudogripal (75%),
Toxicidad Medular (solos o en asociación con Rivabirina)
Toxicidad Gastrointestinal
Toxicidad en SNC.
Indicaciones:
Hepatitis B y C.
Leucemias y Linfomas.
Infecciones por CMV, HVs.
Farmacocinética:
No se absorben por vía oral.
Administración IV, IM o SC.
Pese a tener vidas medias de eliminación relativamente
breves su actividad antivírica es prolongada.
Dpto. Farmacología. UAM.
Comparación del perfil Pk de Interferon -2A vs
Peginterferón 
Dpto. Farmacología. UAM.