Potencial de Placa Motora

Excitación del músculo esquelético:
Transmisión neuromuscular
Acoplamiento excitación-contracción
Lic. Alejandra Terevinto
Curso Fisiología/Fisiología Animal
2010
Inervación del músculo esquelético
Unidad Motora
Def: todas las fibras musculares
inervadas por una sola neurona
motora.
Su actividad se rige por el
mecanismo del “todo o nada”, es
decir, en respuesta a un estímulo
nervioso, las fibras musculares se
contraen totalmente o no se
contraen.
Ejemplos:
-En músculos pequeños
de la mano se inervan
100-300
-En músculos grandes de
piernas y brazos se
inervan 600-1700.
Placa Motora
Región especializada de la fibra muscular que queda por debajo de la terminal
axonal, y que contiene gran cantidad de núcleos y mitocondrias.
Transmisión neuromuscular
Acetilcolina (ACh)
Neurotransmisor de sinapsis colinérgicas
Éster de ácido acético y colina, con cierta polaridad lo que le facilita la
interacción con su rec y enz que la degrada (acetilcolinesterasa)
Se sintetiza a partir de acetil CoA y colina en reacción catalizada por
enz colina-acetil-transferasa, dentro de term nerv.
Luego de su liberación a la hendidura sináptica, se hidroliza por acción
de acetilcolinesterasa en colina y acetato.
Formación de acetilcolina:
1) En el Ap de Golgi del cuerpo celular de la motoneurona se forman
pequeñas vesículas, que son transportadas por el axón hasta las terminales
axonales.
2) La ACh se sintetiza en el citosol de las terminales axonales a partir de
acetil-CoA y colina gracias a la acción de la enz colin-acetil-transferasa
que se sintetiza en el cuerpo de la neurona. El acetil-CoA proviene del
piruvato o de la síntesis por la acetil-CoA sintetasa, y la colina es
sintetizada por el hígado y transportada via sanguínea.
3) La ACh es transportada al interior de las vesículas.
4) Cuando llega un PA a la terminal axonal aumenta la tasa de fusión de
vesículas con la membrana terminal.
5) Se libera la ACh a la hendidura sináptica, y luego de su acción es
escindida por la acetilcolinesterasa en ion acetato y colina. La colina es
reabsorbida de forma activa a la terminal axonal para formar más ACh.
Formación de acetilcolina:
Liberación de acetilcolina (ACh):
A ambos lados de las barras densas
lineales hay canales de Ca volt dep
insertados en la membrana.
Cuando el PA se extiende por la
terminal axonal, estos canales se
abren e ingresan grandes cantidades
de Ca que movilizan las vesículas
hacia la membrana cerca de las barras
densas para que liberen su ACh a la
hendidura sináptica por exocitosis.
El estímulo efectivo que causa la
liberación de ACh es la entrada de Ca.
Importancia del Ca
Se requieren 4 Ca para arrastrar una
vesícula a la membrana de la terminal axonal
Se precisa una conc de Ca extracel mín de
10-4 M para que se libere la ACh.
Permite la contracción muscular
Destrucción de ACh:
La mayoría de la acetilcolina es destruída por la acetilcolinesterasa
unida a la lámina basal.
Esta enz es una glucoproteína globular
La ACh permanece unos pocos ms en la hendidura sináptica pero
alcanza para excitar a la fibra muscular.
La rápida eliminación de la ACh evita que el músculo se excite
nuevamente después de que la fibra se recupere del primer PA.
Limita la duración de la respuesta al nt.
Receptores de ACh:
Se ubican cerca de la abertura
de los pliegues subneurales y
atraviesan toda la membrana.
Son canales iónicos
compuestos por 5
subunidades proteicas
similares.
Permanecen cerrados hasta
que se une la ACh y se abren
pasando cationes como el Na+,
K+ y Ca+2
No pueden pasar iones
negativos por la fuerte carga
negativa que hay en la entrada
del canal.
Potencial de Placa Motora
• El Na+ entra a la fibra muscular por el pot
fuertemente negativo en su interior (-80 a -90mV)
• Se despolariza la membrana generando un cambio
de pot local llamado pot de placa motora (+50 a
+75mV).
• Éste puede generar un PA que se propaga por el
sarcolema.
Ejemplos:
3 tipos de pot de placa motora
distintos:
- A y C - son muy débiles para
desencadenar un PA.
- A – curare
- C - toxina botulínica
- B - es mucho más fuerte y
hace que los canales de Na+
se abran y se genere un PA.
Toxina botulínica
Neurotoxina elaborada por una bacteria llamada
Clostridium botulinum que disminuye la liberación de
ACh por las terminales axonales.
Se puede encontrar en los alimentos y producir
botulismo (diarreas, vómitos, parálisis musc, muerte).
Se usa para el tratamiento de enf neurológicas de
hiperactividad musc (síndrome de Tourette)
Se usa para tratamientos estéticos (botox).
Potencial de placa motora en miniatura
Aparece en la fibra muscular (0.4mV) cuando en
condiciones de reposo, alguna vesícula se fusiona con
la membrana de la terminal nerviosa y libera su ACh a
la hendidura sináptica.
Se miden con microelectrodos
Ejemplos:
Un descenso marcado en la
frecuencia y amplitud de los
mEPP se observó durante la
aplicación de α-bungarotoxina
(BTX) en la unión neuromuscular
de rana.
BTX es una toxina de serpiente
La BTX se une casi
irreversiblemente a los
receptores de ACh impidiendo su
acción.
Luego del lavado de la droga (a
los 30min) no se vio
recuperación de la amplitud pero
si de la frecuencia que fue
reversible.
(Bukharaeva et al, 2000)
Factor de seguridad y fatiga:
La unión neuromuscular tiene un factor de seguridad elevado
porque cada impulso que llega a la unión causa 3 veces más
potenciales de placa motora que los requeridos para
estimular la fibra muscular.
Pero la estimulación artificial de la fibra nerviosa a
frecuencias superiores a 100 veces/segundo, durante varios
min, a menudo disminuye el número de vesículas de ACh
liberadas con cada impulso, de forma que los impulsos dejan
de propagarse a la fibra musc.
Esto se llama fatiga de la unión neuromuscular, y es análoga
a la fatiga de la sinapsis en el SNC.
La fatiga de la unión es poco frecuente, y es más común que
se dé en condiciones extenuantes de actividad muscular.
Fármacos que estimulan la fibra muscular por
acción análoga a la de la ACh:
Metacolina
Carbacol
Nicotina
Se unen a los receptores de ACh cumpliendo
una acción similar.
Son hidrolizados por la colinesterasa pero más
lentamente (tiempo de acción de min a horas)
Causan espasmos musculares
Disminuyen la frec de pot miniatura en UN de
rana
Carbacol
Metacolina
Nicotina
Carbacol: agonista colinérgico del tipo éster de
colina. Se usa en oftalmología para el tratamiento
de glaucoma. Es metabolizado por la enzima
colinesterasa por lo tanto su permanencia es
corta. Estimula receptores muscarínicos y
nicotínicos.
Metacolina: agonista colinérgico sintético. Usos:
agente broncoconstrictor, diagnóstico de
hiperactividad bronquial (pacientes con asma).
Efectos cardíacos adversos.
Nicotina: alcaloide de la planta del tabaco, es un
potente veneno, se usa en insecticidas, crea
adicción, provoca efecto estimulante en SNC
Fármacos que bloquean la transmisión neuromuscular:
•
•
•
Interrumpen la transmisión de los impulsos nerviosos motores en la UN.
Basándose en diferencias electrofisiológicas de su mecanismo de acción, se
clasifican como agentes depolarizantes (producen depolarización en la placa
terminal) o como no depolarizantes (compiten con ACh, ej: pancuronio).
Hay varios compuestos esteroides muy potentes:
(Dubey et al, 2005)
Fármacos que bloquean la transmisión neuromuscular:
Sustancias curariformes:
- Compiten con ACh por sus sitios de unión a los receptores
- La ACh generada por la placa motora no puede aumentar la
permeabilidad de los canales lo suficiente como para
iniciar un PA.
- Causan parálisis progresiva y luego un colapso cardíaco
- Impide que el músc diafragma se contraiga y muere por
asfixia
- Usos: anestésicos (se usan formas sintéticas más seguras
como el vecuronio, atracurio y rocuronio), tratamiento de
convulsiones y espasmos musculares.
El curare se
extrae de plantas
del Amazonas:
Bloqueo neuromuscular
La generación del bloqueo NM depende de la presencia en el receptor
nicotínico postsináptico de suficientes moléculas de una droga bloquedora
de la UN. (Puura, 1998)
Las drogas bloqueadoras de la UN tienen el potencial de producir efectos
adversos en receptores muscarínicos y nicotínicos resultando en un
aumento (vagolítico) o descenso (vagal) en el ritmo cardíaco. (Moore &
Hunter, 2001)
La administración de una droga a un paciente via intravenosa puede
producir la liberación de sustancias vasoactivas como histamina,
eicosanoides y citoquinas de células inflamatorias, trayendo como
consecuencia una respuesta inflamatoria inmediata y sistémica. (Moore &
Hunter, 2001)
Fármacos que estimulan la unión neuromuscular
inactivando la colinesterasa:
Neostigmina
-Inhibidores de acetilcolinesterasa.
Fisostigmina
-Se acumula ACh que estimula
repetidamente la fibra musc y se genera
espasmo muscular.
Diisopropil
fluorofosfato
(gas nervioso)
-La neostigmina y la fisostigmina se utilizan
para el tratamiento de la miastenia grave, y
se combinan con la colinesterasa
inactivándola durante varias horas.
-El diisopropil fluorofosfato la inactiva
durante semanas (veneno letal)
Fisostigmina: compuesto natural extraído de una planta. Se
une con más fuerza a la enzima que la ACh porque forma un
enlace carbamato que cuesta más de hidrolizar. Su
intoxicación causa crisis colinérgica (asfixia, convulsiones,
etc) y muerte. Se usa para el tratamiento de miastenia gravis
y se ha investigado para el Alzheimer ya que es una
enfermedad donde hay un déficit colinérgico del SNC (baja
conc de ACh)
Neostigmina: también forma enlace carbamato
Miastenia grave
Enfermedad autoinmune de la unión NM crónica.
Se desarrollan anticuerpos contra los receptores de ACh.
El nº de rec disminuye en un 70-90%.
Es poco común (1/20000).
Es más común en mujeres y luego de los 20 años.
Síntomas:
- caída de párpados, visión doble
- marcha inestable e irregular, debilidad en brazos y piernas
- dificultad para deglutir, respirar y hablar
- debilidad y fatiga muscular tras la actividad física, pero es reversible
con reposo.
- parálisis muscular porque no se transmiten señales desde las fibras
nerviosas a las musculares.
Miastenia grave
Crisis miasténica: insuficiencia respiratoria por debilidad de los músculos
respiratorios. Debe ser atendida
Diagnóstico: recuento de Ac anti-ACh, estudio electrofisiológico y electromiografía
de fibra aislada.
Tratamientos: - Uso de fármacos que bloquean la degradación de la ACh por la
acetilcolinesterasa (ej: neostigmina, fisostigmina, piridostigmina).
- Plasmaféresis-recambio de plasma quitando los Ac patógenos
para disminuir la cantidad de Ac (medida temporal para casos
graves).
- Administración de Ig intravenosa para aumentar el nº de Ac
teniendo efecto supresor gral del sist inmune.
- Fármacos inmunosupresores.
- Extirpación del timo.
Expectativa de vida: normal si no hay crisis respiratoria fatal.
Acoplamiento
excitación-contracción
Secuencia de acontecimientos eléctricos y químicos que
conducen a la activación de la contracción muscular.
Se inicia en la unión neuromuscular mediante la
generación de un PA que se propaga por el sarcolema y
por la membrana de los túbulos T hasta el interior de la
fibra muscular.
Se libera Ca rápidamente desde el RS hacia el
sarcoplasma y se une a la troponona-C iniciando el
mecanismo de la contracción muscular.
Distribución entre el RS y las miofibrillas en el músculo
esquelético de anfibios:
•RS compuesto por túbulos
longitudinales y cisternas
terminales (contienen Ca y
calsecuestrina)
•Los túbulos T son
invaginaciones del sarcolema
que penetran en toda la fibra
y se disponen de forma
transversal a la miofibrilla. Se
localizan en el disco Z.
• Tríada: cisternas terminales
y túbulo T.
Distribución entre el RS y las miofibrillas en el
músculo esquelético de mamíferos:
En mamíferos los
túbulos T se localizan en
la unión de la banda A
con la I.
Pies de unión
Los túbulos T y las cisternas adyacentes parecen estar
comunicadas por unas estructuras denominadas pies de
unión, proteínas de arco o complejos de canal de la unión,
que se disponen en la sup de la cisterna formando 2 o 3 filas
paralelas al eje longitudinal del túbulo T.
Hay 2 proteínas relacionadas implicadas en la transducción
de la señal en esa unión:
1) rayanodina – canales por los cuales se libera el Ca del RS
2) dihidropiridina – canales de Ca voltaje dependientes
(Banniester, 2007)
Liberación de Ca por el RS y bomba del Ca:
Una bomba de Ca
ATP-dependiente
continuamente
activa situada en
las paredes del RS,
bombea Ca hacia el
interior de los
túbulos
sarcoplásmicos.
Pulso excitador de iones Ca:
La concentración normal de Ca en citosol de miofibrillas
(<10-7M) es demasiado baja como para desencadenar la
contracción
La excitación del sistema de túbulos T-RS causa liberación
de Ca suficiente como para aumentar la concentración en el
líquido miofibrilar a 2x10-4M, 10 veces el nivel requerido para
causar una contracción muscular máx (2x10-5M). Luego la
bomba de Ca vuelve a retirar el Ca.
La duración total de este pulso de Ca en la fibra muscular
esquelética es de 1/20s.
Durante este pulso de Ca ocurre la contracción muscular.
BIBLIOGRAFÍA
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in skeletal muscle excitation-contraction coupling. J Muscle Res Cell Motil,
28: 275-283.
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Bukharaeva, E., Ipatova, T., Nikolsky, E. E., & Vyskocil, F. (2000). The effect
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Dubey, S., Jindal, D. P., Piplani, P., Young, L. C., Fathi, B., & Harvey, A. L.
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Moore, E. W., & Hunter, J. M. (2001). The new neuromuscular blocking
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912-925.
Puura, A. I. E., Rorarius, M. G. F., Laippala, P., & Baer, G. A. (1998). Does
abstinence from smoking or a transdermal nicotine system influence
atracurium-induced neuromuscular block?. Anaesth Analg, 87: 430-433.
FIN