Mecanismos de la formación de regiones en el cerebro anterior

G. ÁLVAREZ-BOLADO
REVISIONES EN NEUROCIENCIA. EDITOR: J.V. SÁNCHEZ-ANDRÉS
Mecanismos de la formación de regiones
en el cerebro anterior
G. Álvarez-Bolado
FOREBRAIN REGIONALIZATION MECHANISMS
Summary. Where do the regions of the forebrain come from? The paradigm that has come to light in the last ten years is that of
a neural plate subdivided by soluble factors which (through the formation of gradients or of a molecular framework) transmits
positional information to the neural stem cells. Some of those soluble factors are Fgf8, Sonic hedgehog and proteins of the BMP
family. The neural stem cells interpret positional information in terms of the expression of combinations of certain transcription
factors. Such combinations would finally be responsible for the formation of specific neural lineages (cortical, thalamic, etc.) from
specific neuroepitelial regions. In addition, this ‘primary’ positional information can make certain regions of the neural primordium (secondary organizers) secrete new soluble factors. These would in turn give rise to new positional information, spatially
more restricted, so that the whole process would repeat itself to confer ‘detail’ to a certain area. This wealth of new knowledge
is already helping us to understand the cause of some brain malformations, and maybe we will soon be able to apply it to the early
diagnosis and the prevention of such conditions. [REV NEUROL 2002; 34: 490-5]
Key words. Ciclopia. Forebrain. Holoprosencephaly. Organizer. Patterning. Regionalization. Stem cell.
INTRODUCCIÓN
El cerebro anterior (forebrain) está formado por el telencéfalo
(bulbo olfatorio, corteza, ganglios basales) y el diencéfalo (epitálamo, tálamo e hipotálamo). En los últimos 10 años, se han
hecho grandes progresos en la búsqueda de la respuesta a la pregunta: ¿de dónde vienen las regiones del cerebro anterior?, dándonos una cantidad de información al respecto antes insospechada por su cantidad y calidad. Las primeras aplicaciones prácticas
(por ejemplo en términos de la comprensión del mecanismo de
malformaciones cerebrales) están empezando a aparecer.
Una influyente revisión del desarrollo del cerebro [1] representaba este proceso dividido en siete etapas: 1 .Proliferación
celular; 2 . Migración; 3 . Formación de núcleos; 4 .Diferenciación neuronal; 5 . Extensión de axones; 6 .M uerte celular, y 7.
Relación entre el sistema nervioso central y el periférico. Esa
clasificación sobrevive y suele ser la base para la división por
capítulos de los textos sobre la materia. Sin embargo, hoy añadimos dos etapas más, que son previas. La primera es la inducción de la placa neural (un tema que Cowan no trató en 1978 por
encontrarlo ‘todavía bastante opaco’). La segunda, que se desgaja de la ‘proliferación celular’ de Cowan, es la regionalización del primordio neural. Intentaré resumir aquí la visión que
se tiene actualmente de la regionalización, subrayando los conceptos más que los detalles.
Qué es la regionalización
La regionalización o especificación regional(regionalization,
patterning) del primordio neural (es decir, de la placa neural y
más tarde del tubo neural) es el proceso mediante el cual las
células madre neurales se comprometen a dar lugar a determi-
Recibido: 22.02.02. Aceptado tras revisión externa sin modificaciones:26.02.02.
Max-Planck-Institut für experimentelle Endokrinologie. Hannover, Alemania.
Correspondencia: Dr. Gonzalo Álvarez-Bolado. Max-Planck-Institut für
experimentelle Endokrinologie. Feodor-Lynen-Stra§e 7. D-30625 Hannover, Alemania. Fax: +49 511 5359 186. E-mail: gonzalo.alvarez-bolado@
mpihan.mpg.de.
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nados tipos de neuronas dependiendo de su posición dentro del
primordio (p. ej.,las células de una parcela determinada darán
lugar a neuronas de la corteza, las de otra más caudal y medial
darán lugar a neuronas de la retina, etc.).Es decir, mediante la
regionalización, el primordio neural queda dividido en regiones, que se corresponden con las regiones que tendrá el cerebro
adulto.
PRIMERA FASE: INDUCCIÓN NEURAL
Tras la implantación del ovocito fecundado el embrión comienza
la fase de gastrulación. Durante ésta se establece el plan básico del
cuerpo (eje anteroposterior, eje transversal) y aparecen los tres
tejidos primordiales (ectodermo, endodermo y mesodermo).
Después, una amplia región del ectodermo recibe la información
de que va a transformarse en el sistema nervioso central. El proceso mediante el cual esa parcela ectodérmica se transforma en el
primordio del sistema nervioso (ectodermo neural o placa neural)
se llama ‘inducción neural’.
El primordio neural es inducido
y recibe información ‘rostral’
Basándose en los resultados de sus experimentos con embriones
de anfibios, Nieuwkoop propuso hace ya medio siglo que la
placa neural anterior recibe en el momento de la inducción la
información de que su posición es rostral. El resto de la placa
neural recibiría instrucciones para ser ‘posterior’ más tarde [2].
Hoy sabemos que, en primer lugar, una pequeña parte del endodermo informa a la región más anterior del ectodermo suprayacente de dos cosas: que va a ser parte del sistema nervioso (inducción neural), y que va a ser la parte anterior (regionalización)
[3,4]. La señal enviada por el ectodermo es, al menos en el caso
del embrión de rana (Xenopus laevis), una proteína segregada
que recibe el nombre de cerberus [5,6]. Otras proteínas solubles
implicadas en el proceso son folistatin, noggin y chordin [7]. Al
final de la inducción, el primordio neural se convierte en una
gran parcela de epitelio no estratificado. Algunas de sus células
(tal vez todas [8]) son ahora las células madre neurales (CMN)
(neural stem cells).
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REGIONES DEL CEREBRO ANTERIOR
Células madre neurales regionalizadas
B. Factores solubles
Anterior
SEP
Gradientes
Mesencéfalo
Entramado molecular
Figura. Cómo surgen las regiones del cerebro anterior. A) Inducción neural. Parte del ectodermo
recibe la instrucción de convertirse en primordio neural; al mismo tiempo recibe ‘orientación’
anteroposterior. B) Más tarde, distintos grupos celulares segregan factores solubles (proteínas
segregadas solubles) que imparten información posicional, tal vez mediante gradiente de concentración (B1), tal vez mediante ‘entramados moleculares’ (B2), o una combinación de ambos
mecanismos. B1) Grupos celulares fuera del primordio neural o formando parte de éste (organizadores) segregan factores solubles que se difunden por el ectodermo neural en concentraciones
decrecientes. El número ‘1’ (patrón de líneas horizontales) representa el gradiente de concentración del Fgf8 segregado por el organizador del reborde neural anterior. El número ‘2’ (patrón gris)
representa el gradiente de concentración del Fgf8 segregado por el organizador ístmico. El número
‘3’ (patrón de líneas verticales) representa el gradiente de concentración de proteínas BMP segregadas por células ectodérmicas laterales al primordio neural. El número ‘4’ (patrón de puntos)
representa el gradiente de concentración de la proteína Sonic hedgehog segregada por la notocorda y la placa precordal. En cada caso, las flechas indican la dirección del posible gradiente (mayor
a menor concentración). B2) L os distintos f actores solubles podrían difundir en el primordio neural
dando lugar a zonas ‘bañadas’ por un factor u otro. Las células recibirían información posicional
codificada en las combinaciones de factores que se cruzan en una cierta zona. Un ejemplo de este
mecanismo está señalado por el número ‘5’, que representa la zona donde se forman las células
dopaminérgicas del mesencéfalo, en el lugar en que Sonic hedgehog (zona anteroposterior, gris
claro) y Fgf8 (zona transversal, gris oscuro) se cruzan [32]. C) Tras interpretar la información
posicional recibida en B, las células madre se regionalizan y comienzan a dar lugar a los linajes
correspondientes a las distintas regiones del cerebro anterior (representadas aquí como ilustración hipotética, y no de manera dogmática). Los números ‘6’ y ‘7’ representan dos posibles
ejemplos de grupos de células del primordio neural que se diferencian formando nuevos organizadores (organizadores secundarios) y segregan factores solubles que añaden detalle a la regionalización de ciertas partes del primordio. El número ‘6’ representa el organizador secundario de
la placa del techo telencefálico [33]. El número ‘7’ representa el organizador secundario de la zona
limitante [30]. Las flechas representan factores solubles segregados por estos nuevos organizadores. Abreviaturas: AMI: amígdala; CTX: corteza cerebral (córtex); HIP: hipocampo; PR: pálido;
SEP: septum; SR: estriado; TÁLAMO-D: tálamo dorsal; TÁLAMO-V: tálamo ventral.
1
Hoy se piensa que las células madre son responsables del crecimiento de los
tejidos, de la homeostasis tisular (algunas células mueren y se ven sustituidas
por otras nuevas del mismo tipo) y de la reparación tisular, y que llevan a cabo
estas funciones en mayor o menor grado también en el adulto.
Las células madre dan lugar tal vez a otras células indiferenciadas, llamadas
células progenitoras, cuya capacidad para producir distintos tipos de neurona estaría ya más restringida. La nomenclatura no está completamente clara
ahora mismo, y hay cierta confusión en la literatura sobre qué tipos de célula
deben recibir el nombre de ‘progenitoras’ o de ‘madre’ (compárense por
ejemplo [8] con [9]). Por eso voy a evitar usar la denominación ‘células
progenitoras’ en esta revisión.
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C. Regiones
Posterior
Veamos algunas consecuencias prácticas
del hecho de que las células madre se regionalicen. Tanto las células madre embrionarias del blastocisto como las que se
encuentran más tarde en el embrión y en el
adulto pueden en principio ser cultivadas in vitro al objeto de
obtener sus preciados productos (las células diferenciadas) para
usarlos en el tratamiento de enfermedades [10]. Por ejemplo, la
sintomatología de la enfermedad de Parkinson se ve muy aliviada
2
PR SR C
T
AMI X
HIP
Tálam
oV
Tálamo D
Hipotálamo
Células madre neurales
Las células madre (stem cells) son células
indiferenciadas que pueden dividirse para
dar lugar a otras células semejantes (es decir,
tienen la propiedad de la regeneración o
self-renewal) o bien dar lugar a un linaje
celular diferenciado. Estas células pueden
encontrarse en tejidos y órganos embrionarios y también en el adulto. Su origen
naturalmente está en las células que forman la masa celular interna (inner cell mass)
del blastocisto, es decir, las células madre
embrionarias (embryonic stem cells).Éstas forman las tres capas germinales del
embrión (ectodermo, mesodermo y endodermo), y los linajes celulares a que dan
lugar van comprometiéndose (committing)
con destinos de diferenciación cada vez más
concretos (células madre de un cierto órgano, células madre de un cierto tejido dentro
de ese órgano)1 . En el caso concreto de la
placa neural, distinguimos dos tipos de proliferación: horizontal y vertical. Las CMN
pueden dividirse para dar lugar a otras células similares o a determinados tipos de
células diferenciadas [9]. Cuando las CMN
se dividen para dar lugar a más CMN, decimos que se dividen ‘horizontalmente’.
Es decir, las dos células resultantes de la
división permanecen en el epitelio monocapa del ectodermo neural de manera que
éste crece en superficie, pero no en grosor2.
Más tarde, como veremos, a este proceso
se suma el de división celular ‘vertical’,
mediante el cual se forman las llamadas
‘neuronas jóvenes’, que ya no son capaces
de mitosis; abandonan el epitelio monocapa e incrementan con ello el grosor del primordio neural.
tras el trasplante de células dopaminérgicas embrionarias humanas, pero harían falta las neuronas dopaminérgicas de dos fetos
humanos (es decir, dos abortos) por cada paciente. Si se pudieran
cultivar CMN humanas en condiciones tales que su descendencia
estuviera formada sobre todo por neuronas dopaminérgicas, tendríamos a nuestro alcance un suministro inagotable de estas neuronas, y una terapia para el Parkinson (un razonamiento similar
puede aplicarse a las células beta del páncreas y la diabetes, por
ejemplo). El estudio de la regionalización ofrece, en primer lugar,
pistas sobre las condiciones en las que hay que cultivar las CMN
para que den lugar a neuronas dopaminérgicas. Otra enseñanzaque
podemos sacar es que, dado que las CMN se regionalizan progresivamente, el obtener in vitro un cierto tipo de neuronas se hace
menos complicado cuando se parte de CMN de la región que
normalmente da lugar al tipo de neurona deseado.
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SEGUNDA FASE: INFORMACIÓN POSICIONAL
El siguiente paso es la subdivisión del primordio en las zonas que,
por división celular, generarán las distintas regiones del cerebro
(corteza, ganglios basales, etc.). Ahora entran en juego procesos
que informarán a las células madre de la placa neural (que mientras tanto siguen dividiéndose) acerca de su posición mediolateral
y de su posición anteroposterior.
¿Gradiente o entramado?
Así, las CMN dan lugar a determinados tipos de neurona de forma
estereotipada: las CMN de cierta parte de la placa neural dan
siempre lugar a cierto tipo de neurona. Para ello necesitan información acerca de su posición en la placa neural (información
posicional). La información posicional y las distintas formas en
que, en teoría, se puede transmitir tal información empezaron a
discutirse teóricamente ya durante el siglo pasado [11,12].
¿De dónde les viene tal información a las CMN? De señales
externas en forma de factores solubles (a veces llamados morfógenos), generalmente proteínas. Éstas se distribuyen preferentemente a lo largo de dos ejes, el anteroposterior y el transversal,
formando una especie de cuadrícula. Los factores solubles son
segregados por algunos grupos de células. Cuando estos grupos
de células se hallan en el primordio neural, reciben el nombre de
‘organizadores’.
¿Cómo dan lugar los factores solubles a esos ejes de coordenadas? Tradicionalmente se han propuesto dos soluciones:
los gradientes y el entramado molecular (molecular framework)
[13] (Figura). En el caso de los gradientes, los factores solubles
estarían distribuidos en gradiente de concentración a lo largo (o
a lo ancho) de la placa neural; las CMN serían capaces de medir
las concentraciones de al menos dos factores solubles (uno para
cada eje) e interpretar esos valores en términos de situación
(algo similar al modo en que el par de valores ( x, y) determina
la situación de un punto en un sistema de coordenadas cartesianas). La información posicional por medio de gradientes tiene
una larga historia teórica y experimental. Se sabe que los gradientes son muy importantes en el desarrollo de los invertebrados [14], y su funcionamiento en elpatterning del embrión de
Drosophila se ha estudiado teóricamente y por medio de la
genética molecular [15,16]. Un sistema de información posicional por gradientes se observó por primera vez en vertebrados al
estudiar la aparición de patrón en el esbozo de los miembros
[18]. Más tarde han aparecido ejemplos en el sistema nervioso,
donde se han visto, por ejemplo, gradientes de ciertas moléculas
en la retina [19,20]. Ventajas de un sistema de coordenadas
basado en gradientes: con dos moléculas se especifica todo.
Inconvenientes: no está muy claro aún cómo puede una célula
medir el diminuto diferencial de concentración que puede establecerse a lo largo de su soma.
A diferencia de los ejes de coordenadas formados por gradientes, los formados por un entramado molecular necesitan de
muchos más factores solubles. Su funcionamiento teórico, sin
embargo, es más fácil de entender (Figura). Determinados factores solubles estarían distribuidos en bandas estrechas anteroposteriores o transversales. En el punto en que se intersectasen dos de
ellos, las CMN quedarían especificadas en una cierta dirección.
El primordio neural recibe información ‘medial (ventral)’
Sea como sea, el caso es que conocemos ya algunas de las proteínas
(los famosos factores solubles) que proveen la información posicional. Tras la etapa de inducción neural, llega el turno de dos
estructuras del mesodermo subyacente a la placa neural: la notocorda y el proceso cefálico. Ambas segregan la proteína llamada Sonic
hedgehog (Shh) [21], que actúa sobre una región central longitudinal de la placa, llevando la información a las correspondientes
CMN que darán lugar a regiones ventrales del cerebro: estas células
quedan especificadas ventralmente, o ‘ventralizadas’ [22-24]3 .La
secreción de Shh es el primer eslabón de una ‘cadena señalizadora’.
Este proceso de comunicación entre células implica varios pasos
cuidadosamente regulados y culmina cuando el mensaje comunicado es traducido por la célula receptora a expresión específica de
factores de la transcripción. Para reconocer la Shh y escuchar su
mensaje son necesarias dos proteínas de membrana llamadas patched y smoothened [25,26]. Éstas a su vez activan los factores de
la transcripción de la familia Gli (Gli1, 2 y 3), que finalmente entran
en el núcleo celular y activan la expresión de otros factores de la
transcripción como los de la familia Nkx (Nkx2.1, 2.2 y 6.1), entre
otros [27]. La alteración (mediante teratógenos, por ejemplo) de
cualquiera de los pasos de esta cadena señalizadora puede causar
malformaciones cerebrales mayores, como la holoprosencefalia
(ciclopia), de la que hablaremos más adelante.
El primordio neural recibe información ‘lateral (dorsal)’
Las CMN de la placa neural están sometidas también a la acción de
proteínas segregadas desde estructuras laterales, que imparten información sobre destinos laterales/dorsales (recordemos que la parte
lateral de la placa acabará siendo dorsal en el en tubo neural). Parece
lo más probable que algunas de estas proteínas lateralizadoras pertenezcan a la familia de las BMP (Bone Morphogenetic Proteins),
segregadas por células que se hallan en el límite entre el ectodermo
de la placa neural y el ectodermo que no es neural [28].
Un ‘organizador’ genera la información ‘anteroposterior’
Un organizador cuyo funcionamiento se conoce en profundidad
es el organizador ístmico. Éste no se halla en el cerebro anterior,
sino en la zona del istmo, es decir, entre el cerebro medio (mesencéfalo) y el cerebro posterior (romboencéfalo). Tomando este
organizador como ejemplo se ha propuesto que existen al menos
otros dos organizadores: el reborde anterior de la placa neural
(anterior neural ridge) [29] y la zona limitante [30], que se halla
en el diencéfalo, entre el tálamo dorsal y el ventral. La confirmación de ambos como organizadores, y el estudio detallado de su
mecanismo, están aún en mantillas. Lo que sí se sabe es que el
reborde neural anterior es el origen de la señal anteroposterior
más importante que conocemos, la proteína segregada Fgf8(Fibroblast Growth Factor8). Así, las CMN reciben no sólo información sobre su posición mediolateral (Shh y BMP), sino sobre
su posición anteroposterior [29].
TERCERA FASE: CÓMO INTERPRETAR
LA INFORMACIÓN POSICIONAL
Las CMN ‘entienden’ los gradientes o entramados a los que están
sometidas como información sobre su posición en el primordio
3
No olvidemos que, al avanzar el desarrollo, la placa neural se curva formando el tubo neural. El centro de la placa formará entonces la porción ventral
del tubo, y los bordes laterales de la placa, que se fusionan por encima,
formarán la porción dorsal.
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4
El mecanismo por el cual la célula interpreta la información posicional no
se conoce; es lo que se llama ‘el problema de la interpretación’, y sigue
siendo un problema central en biología del desarrollo [12,17,31].
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neural, y traducen tal información posicional al lenguaje de la
expresión genética4 . Digamos aquí que, por supuesto, otra información importante es también el linaje de una CMN en concreto,
es decir, de qué otra CMN procede. La forma en que ambos tipos
de información (linaje y posición) interaccionan, y la importancia
relativa de cada uno no están aún claras. Así, el destino de la CMN
viene dado por su linaje y por su situación en el primordio neural.
Tras interpretar la información recibida, y de acuerdo con
ella, cada CMN expresa una cierta combinación de aquellos genes que codifican proteínas capaces de regular la expresión de
otros genes. Éstas reciben el nombre de factores de la transcripción. Cada combinación específica de factores de la transcripción
determina a su vez lo que va a hacer una CMN: seguir dividiéndose
horizontalmente (dando lugar a otras CMN) o dividirse verticalmente. La división vertical da lugar a las neuronas jóvenes: incapaces ya de dividirse, pero aún no diferenciadas. Las neuronas
jóvenes abandonan el neuroepitelio y migran hacia su posición
final, donde se diferenciarán 5 . De este modo, las combinaciones de
factores de la transcripción en las CMN también determinan (al
menos hasta cierto punto) a qué tipo de neurona van a dar lugar
(por ejemplo, si van a originar neuronas dopaminérgicas).
El entramado molecular de Shh
y Fgf8 especifica células dopaminérgicas
Contamos al menos con un ejemplo de la manera en que un entramado molecular puede especificar los ejes de coordenadas (anteroposterior y lateromedial) que informan a las CMN del linaje al que
van a dar lugar. Las proteínas segregadas Shh y Fgf8 dan lugar a dos
cadenas señalizadoras distintas. Shh es segregada por una larga
estructura mesodérmica (placa precordal más notocorda) orientada
anteroposteriormente y en el centro del embrión. Shh marcaría por
tanto el eje de coordenadas anteroposterior en la placa neural. Fgf8
es segregada por dos organizadores: por el reborde neural anterior
y por el organizador ístmico, ambos son grupos de células de la
placa neural orientados transversalmente (marcarían coordenadas
transversales). En el lugar en que ambos se encuentran, las CMN
dan lugar a neuronas dopaminérgicas. El punto de cruce rostral da
lugar a los progenitores de las células dopaminérgicas del telencéfalo basal; el punto de cruce posterior se halla en la porción rostral
y basal del mesencéfalo, y el núcleo cerebral dopaminérgico al que
da lugar es naturalmente la sustancia negra [32].
Organizadores secundarios
Además, algunas CMN responden a los factores solubles segregando a su vez más factores solubles que actúan sólo en su vecindad.
Se forman así ‘organizadores secundarios’ que contribuyen a añadir ‘detalle’ a la regionalización de una cierta zona del neuroepitelio. Al menos un ejemplo de organizador secundario se conoce ya.
La placa del techo (roofplate) en el telencéfalo segrega factores del
tipo BMP para regionalizar la futura corteza cerebral [33]. Una vez
más, el mecanismo básico se reproduce: al recibir estas proteínas
BMP, algunas células responden expresando el factor de la transcripción Lhx2, y en consecuencia dando lugar a ciertos tipos de
progenitores corticales y de neuronas de la corteza cerebral [33].
CUARTA FASE: FORMACIÓN DE LAS
REGIONES DEL CEREBRO ANTERIOR
Restricción progresiva y mapa cambiante
Al dividirse horizontalmente, el destino de las CMN se va restringiendo. Es decir, las primeras pueden dar lugar a la mayor parte
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de las neuronas del sistema nervioso, las siguientes sólo a las
neuronas de cierta parte de éste, y así sucesivamente hasta que
todas las CMN están ‘regionalizadas’, es decir, ya ‘saben’ a qué
tipo (o tipos) de neuronas van a dar lugar. Podemos imaginar que,
en este momento, el neuroepitelio contiene un ‘mapa’ de las regiones del cerebro, ‘pintado’ por las combinaciones de factores
de la transcripción que expresan distintas CMN. De cada una de
las regiones de dicho mapa surgirán las neuronas de tal región
cerebral del adulto.No olvidemos, sin embargo, que tales regiones o parcelas tienen bordes dinámicos, con algunas zonas de
solapamiento y sin fronteras nítidas o permanentes [34]. Además,
la restricción progresiva de la capacidad diferenciadora de las
células proliferantes hace que el mapa cambie y se subdivida a su
vez rápidamente, produciendo nuevas combinaciones de factores
de la transcripción en áreas cada vez más pequeñas. Este fenómeno puede observarse cuando se traza con precisión el mapa de
varios factores de la transcripción a lo largo de todas las etapas del
desarrollo [35].
Regionalización definitiva
Probablemente, la regionalización del primordio neural no es
definitiva, es decir, las neuronas jóvenes (recién acabada la última mitosis) no contienen toda la información acerca de su diferenciación final (es decir, ‘no saben’ hasta el último detalle qué
genes habrán de expresar para diferenciarse). Es probable que, en
la mayor parte de las estructuras cerebrales, la información final
sobre conectividad, etc., sea recibida por la célula solamente
cuando ésta llega a su destino en el cerebro. La contribución
relativa de la información que ya traen las neuronas jóvenes (linaje) y de la información que reciben al llegar ha de ser determinada
experimentalmente para cada caso concreto.
Parcelas marcadas y corrientes migratorias marcadas
Probablemente como reflejo de la información que las neuronas jóvenes llevan ‘de casa’, es decir, de la región neuroepitelial de la que proceden, en algunos casos dichas neuronas jóvenes expresan uno o varios de los factores de la transcripción que
caracterizan a la parcela de neuroepitelio que las ha generado.
Así se forman ‘corrientes migratorias’ de neuronas marcadas,
que proceden de parcelas neuroepiteliales igualmente marcadas. Este fenómeno se observa particularmente en regiones
como el hipotálamo o los ganglios basales, que son grandes y
complejas pero carecen de estructura en capas. Este bagaje
informativo podría permitirles identificar las pistas moleculares necesarias para migrar correctamente a través de la compleja capa del manto en desarrollo. Los factores de la trascripción
de la familia POU-III son esenciales para conferir a las células
del ectodermo neural sus características de CMN [36]. Muchas
regiones del neuroepitelio expresan combinaciones características de uno o varios de los cuatro miembros de esta familia
(Brain1, Brain2, Brain4 y Testes1). En algunos casos al menos,
de las parcelas neuroepiteliales así definidas surgen más tarde
grupos de neuronas jóvenes que expresan la misma combinación de genes POU-III mientras migran hacia su lugar de dife5
La capa de células así formada, que aumenta el grosor del tubo neural,
recibe el nombre de ‘capa del manto’ (mantle layer), y en el adulto resulta ser
el parénquima cerebral. Las etapas de división horizontal y vertical coinciden al principio en el tiempo. Más tarde el número de CMN ya no aumenta
más (o muy poco), y todas las CMN que se dividen lo hacen para dar lugar
a neuronas o células gliales. Al acercarse el fin de la gestación, también este
tipo de división disminuye mucho.
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G. ÁLVAREZ-BOLADO
renciación [35]. La coexpresión de marcadores por una parcela
de neuroepitelio y por las neuronas allí generadas refleja el
hecho de que tales neuronas han sido especificadas regionalmente en el neuroepitelio, es decir, llevan consigo una cierta
combinación de determinantes moleculares (que incluye algunos factores POU-III) que codifica información acerca del tipo
de neurona en el que se han de convertir. En el caso de Brain2
esto se ha podido confirmar experimentalmente. En embriones
de ratón con una mutación inducida del factor de la transcripción Brain2, las neuronas jóvenes que proceden de la parcela
neuroepitelial que expresaría Brain2 se originan y migran de
modo en apariencia normal; más tarde, sin embargo, no pueden
diferenciarse correctamente [37].
Un caso similar es el de Foxb1, factor de la transcripción
expresado en una cierta parcela neuroepitelial así como en las
neuronas jóvenes que proceden de ella y finalmente en el núcleo
al que dan lugar (núcleo mamilar medial, hipotálamo) [38]. En
embriones de ratón con una mutación inducida del factor de la
transcripción Foxb1 se forma el núcleo mamilar medial, pero no
se diferencia correctamente y acaba desapareciendo [39,40].
Migración transregional
Finalmente, confesemos que hasta aquí hemos expuesto la regionalización de una forma un tanto dogmática y simplificada.
Uno de los fenómenos que complican la cosa es el de la migración ‘transregional’. Resulta que algunas neuronas, tras salir del
neuroepitelio que las ha dado origen, no migran de manera simplemente ‘vertical’ para ir a la región correspondiente, sino que
migran ‘tangencialmente’ para ir a terminar en otras regiones.
Un excelente ejemplo es el de algunas neuronas de la región de
los ganglios basales, que migran para formar parte de la corteza
cerebral [41].
Holoprosencefalia (ciclopia): una alteración
de la regionalización del cerebro anterior
La alteración de los mecanismos de regionalización puede dar
lugar a que una determinada ‘parcela’ (patch) de neuroepitelio no
sea regionalizada correctamente. El resultado final sería una malformación. Un caso bien conocido es el de la holoprosencefalia,
que es la malformación cerebral congénita más frecuente en el ser
humano (la padece 1 de cada 10.000 o 20.000 fetos nacidos vivos
[42]). Esta malformación comprende una vasta gama de alteraciones morfológicas cerebrales, originadas por la deficiencia (o la
ausencia completa) en estructuras mediales ventrales. Los casos
extremos presentan un cerebro formado por una sola vesícula, sin
separación entre hemisferios. La holoprosencefalia se acompaña
de malformaciones faciales. La más extrema de ellas es la ciclopia: el rostro presenta un solo ojo (sin retina neural, situado en
posición central y debajo del apéndice nasal, también muy alterado). ¿Por qué consideramos a la holoprosencefalia como una
alteración de la regionalización cerebral? Una de las regiones
primitivas del neuroepitelio es la región óptica (eyefield). Se trata
de una parcela central y rostral, que se divide en dos (derecha e
izquierda, una para cada ojo) cuando llega la información (ventralizadora que lleva la proteína soluble Shh) [43]. Las alteraciones en la cadena señalizadora de Shh pueden tener como consecuencia que no se especifiquen esas estructuras ventrales, y por
lo tanto que no se divida la región óptica, y por lo tanto que el feto
presente un solo ojo situado centralmente. En animales de experimentación se puede provocar holoprosencefalia dañando quirúrgicamente la placa precordal (estructura mesodérmica que
segrega Shh), o también utilizando cualquiera de una larga serie
de sustancias químicas teratógenas (alcoholes, alcaloides, disolventes, vitamina A). Algunos de estos agentes actúan muy probablemente interfiriendo con el colesterol (para funcionar correctamente, la proteína Shh ha de ser modificada mediante la adición
de colesterol). Naturalmente, la mutación artificial (en ratones) o
natural de los genes que actúan en la cadena señalizadora de Shh
tiene la misma consecuencia [44-47]. Digamos de paso que el ojo
del cíclope holoprosencefálico es ciego, ya que no tiene retina
neural: Shh desempeña probablemente también un papel en la
especificación de las células retinales [45].
Los procesos moleculares y celulares que culminan en la formación de las regiones del cerebro anterior (corteza, ganglios
basales, etc.) han dejado recientemente de ser un completo misterio. La información obtenida hasta ahora permite ya explicar el
mecanismo de algunas de las alteraciones de estos procesos. Es
de esperar que pronto se descubra cómo aplicar estos conocimientos a la prevención y el diagnóstico precoz de las malformaciones consiguientes.
BIBLIOGRAFÍA
1. Cowan WM. Aspects of neural development. Int Rev Physiol 1978;
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MECANISMOS DE LA FORMACIÓN
DE REGIONES EN EL CEREBRO ANTERIOR
Resumen. ¿De dónde vienen las regiones del cerebro anterior? El
paradigma que va saliendo a la luz en los últimos diez años es el de
una placa neural subdivida por factores solubles que (a través de
gradientes o de un entramado molecular) transmiten información
posicional a las células madre neurales. Algunos de esos factores
solubles son Fgf8, Sonic hedgehog y proteínas de la familia BMP.
Las células madre neurales interpretan la información posicional
en términos de expresión de combinaciones de factores de la transcripción. Tales combinaciones serían finalmente responsables de
la formación de linajes neuronales específicos (corticales, talámicos, etc.) a partir de regiones neuroepiteliales específicas. Además,
la información posicional ‘primaria’ puede hacer que determinadas regiones del primordio neural (organizadores secundarios) segreguen nuevos factores solubles. Éstos darían a su vez lugar a
nueva información posicional, de influencia más restringida, y así
se repetiría el proceso localmente, añadiendo ‘detalle’ a una cierta
región. El torrente de nuevos conocimientos adquiridos mediante
genética molecular nos está ayudando a comprender la causa de
algunas malformaciones congénitas cerebrales, y tal vez pronto se
pueda aplicar también a su diagnóstico precoz y a su prevención.
[REV NEUROL 2002; 34: 490-5]
Palabras clave. Células madre. Cerebro anterior. Ciclopia. Especificación. Holoprosencefalia. Organizador. Regionalización.
MECANISMOS DE FORMAÇÃO
DAS REGIÕES DO CÉREBRO ANTERIOR
Resumo. De onde vêm as regiões do cérebro anterior? O paradigma que se vai desvelando nos últimos dez anos é o de uma
placa neural subdividida por factores solúveis que, através de
gradientes e de uma grelha molecular, transmitem informação
posicional às células-mãe neuronais. Alguns desses factores solúveis são Fgf8, Sonic hedgehog e proteínas da família BMP. As
células-mãe neuronais interpretam a informação posicional em
termos de expressão de combinações de factores da transcrição.
Tais combinações seriam finalmente responsáveis pela formação
de linhagens neuronais específicas (corticais, talámicas, etc.) a
partir de regiões neuroepiteliais específicas. Além disso, a informação posicional ‘primária’ pode fazer com que determinadas
regiões do primórdio neural (organizadores secundários) segreguem novos factores solúveis. Estes dariam por sua vez lugar a
uma nova informação posicional, de influência mais restrita, e
assim repetir-se-ia o processo localmente, acrescentando ‘pormenor’ a uma certa região. O fluxo de novos conhecimentos adquiridos por genética molecular está a ajudar-nos a compreender a
causa de algumas malformações cerebrais congénitas, e talvez
cedo se possa aplicar também ao seu diagnóstico precoce e à sua
prevenção. [REV NEUROL 2002; 34: 490-5]
Palavras chave. Células-mãe. Cérebro anterior. Ciclopia. Especificação. Holoprosencefalia. Organizador. Regionalização.
REV NEUROL 2002; 34 (5): 490-495
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