Guıa de pra´ ctica clınica para el tratamiento del sındrome de Hunter

Documento descargado de http://www.elsevier.es el 18/11/2016. Copia para uso personal, se prohíbe la transmisión de este documento por cualquier medio o formato. Med Clin (Barc). 2013;141(10):453.e1–453.e13 www.elsevier.es/medicinaclinica Conferencia de consenso Guı́a de práctica clı́nica para el tratamiento del sı́ndrome de Hunter§ Encarna Guillén-Navarro a,b,*, Antonio Javier Blasco c, Luis G. Gutierrez-Solana b,d, Marı́a Luz Couce b,e, Ramón Cancho-Candela b,f y Pablo Lázaro c, en representación del grupo de trabajo Hunter España^ a Unidad de Genética Médica, Servicio de Pediatrıá, Hospital Clıńico Universitario Virgen de la Arrixaca, Murcia, España Grupo Español Hunter , España Técnicas Avanzadas de Investigación en Servicios de Salud (TAISS), Madrid, España d Servicio de Neuropediatrıá, Hospital Infantil Universitario del Niño Jesús, Madrid, España e Unidad de Diagnóstico y Tratamiento de Enfermedades Metabólicas, Hospital Clı́nico Universitario de Santiago, Santiago de Compostela, La Coruña, España f Servicio de Pediatrıá, Hospital Universitario Rıó Hortega, Valladolid, España b c I N F O R M A C I Ó N D E L A R T Í C U L O R E S U M E N Historia del artıćulo: Recibido el 22 de mayo de 2013 Aceptado el 15 de julio de 2013 On-line el 21 de septiembre de 2013 El sı́ndrome de Hunter (SH), o mucopolisacaridosis tipo II, es una enfermedad producida por la deficiencia o ausencia de la enzima iduronato-2-sulfatasa (I2S) debida a mutaciones en el gen IDS. La deficiencia de la I2S ocasiona un bloqueo en el proceso de degradación de glucosaminoglucanos (GAG) en los lisosomas citoplasmáticos, lo que da lugar a su acumulación en las células. Esto provoca una alteración celular generalizada, y una eliminación aumentada de estos GAG en orina. El SH es una enfermedad hereditaria recesiva ligada al cromosoma X, que afecta a uno de cada 49.000-526.000 recién nacidos vivos varones. Su carácter multisistémico y progresivo hace que en algún momento de la evolución sea necesario el abordaje por distintas especialidades médicas. Recientemente se dispone de tratamiento de sustitución enzimática con I2S recombinante que mejora y ralentiza la evolución de la enfermedad, por lo que resulta clave el diagnóstico y tratamiento precoz. Por estas razones, se ha elaborado esta guı́a de práctica clı́nica (GPC), que pretende ayudar a los diferentes especialistas que están en contacto con pacientes que padecen el SH en la detección precoz, y en el seguimiento y tratamiento. La guı́a ha sido elaborada por un grupo de trabajo constituido por el Grupo Español de Hunter (equipo multidisciplinar formado por médicos especialistas expertos en el diagnóstico y tratamiento del SH) e investigadores con experiencia metodológica en el desarrollo de GPC. Las recomendaciones se basan en la sı́ntesis de la evidencia cientı́fica disponible y en la experiencia de los expertos. ß 2013 Elsevier España, S.L. Todos los derechos reservados. Palabras clave: Sı́ndrome de Hunter Mucopolisacaridosis Tratamiento enzimático sustitutivo Clinical practice guideline for the management of Hunter syndrome A B S T R A C T Keywords: Hunter syndrome Mucopolysaccharidosis Enzyme replacement therapy The Hunter syndrome (HS), or mucopolysaccharidosis type II, is a disease caused by a deficiency or absence of the enzyme iduronate-2-sulfatase (I2S) due to mutations in the IDS gene. I2S deficiency causes a block in the degradation of glycosaminoglycans (GAG) in cytoplasmic lysosomes which leads to their accumulation in cells. This causes a generalized cellular disorder and increased elimination of these GAG in urine. The HS is an inherited X-linked recessive disease, which affects one in 49,000 to 526,000 male live births. The HS progressive and multisystem involvement usually causes the need of various medical specialties for managing the disease. Recently a new enzyme replacement therapy with recombinant I2S is available, which improves and slows the disease progression. Thus, early diagnosis and treatment are key factors for managing HS. For these reasons, this clinical practice guideline (CPG) has been developed. This CPG aims to help the different specialists who manage patients with SH in the early detection, follow-up and treatment. This guide has been developed by a working group set § Esta guı́a ha sido elaborada con el aval cientı́fico de la Sociedad Española de Genética Clı́nica y Dismorfologı́a (SEGCD). * Autor para correspondencia. Correo electrónico: [email protected] (E. Guillén-Navarro). ^ Más información sobre los componentes del grupo de trabajo Hunter España está disponible en el Anexo 1. 0025-7753/$ – see front matter ß 2013 Elsevier España, S.L. Todos los derechos reservados. http://dx.doi.org/10.1016/j.medcli.2013.07.010 Documento descargado de http://www.elsevier.es el 18/11/2016. Copia para uso personal, se prohíbe la transmisión de este documento por cualquier medio o formato. 453.e2 E. Guillén-Navarro et al / Med Clin (Barc). 2013;141(10):453.e1–453.e13 up by the Spanish Hunter Group (multidisciplinary team of physician specialists in the diagnosis and management of HS) and researchers with methodological experience in developing GPC. The recommendations are based on the synthesis of the best available scientific evidence and the experience of experts. ß 2013 Elsevier España, S.L. All rights reserved. Introducción El sı́ndrome de Hunter (SH), o mucopolisacaridosis tipo II (MPS II; OMIM 309900), es una enfermedad lisosomal producida por la deficiencia o ausencia de la enzima iduronato-2-sulfatasa (I2S) debida a mutaciones en el gen IDS. La deficiencia de la I2S ocasiona un bloqueo en el proceso de degradación de los mucopolisacáridos o glucosaminoglucanos (GAG) dermatán-sulfato y heparánsulfato en los lisosomas citoplasmáticos, lo que da lugar a su acumulación en las células de diferentes tejidos. Esto provoca una alteración celular funcional y orgánica generalizada, y una eliminación aumentada de estos GAG en orina1. El gen IDS se encuentra localizado en el cromosoma X (locus Xq28) y consta de 9 exones. Hasta la fecha se han descrito más de 300 mutaciones diferentes, siendo la mayorı́a privadas, es decir, únicas en cada familia investigada2,3. El SH es una enfermedad hereditaria recesiva ligada al cromosoma X, y clásicamente se ha considerado transmitida por mujeres portadoras asintomáticas y padecida por varones hemicigóticos. Sin embargo, se han descrito casos en mujeres, asociados a anomalı́as estructurales o a inactivación selectiva del cromosoma X no mutado4–6. Es una enfermedad infrecuente, con incidencia variable según el origen geográfico y étnico. Su incidencia estimada oscila entre un caso por cada 49.000-526.000 recién nacidos vivos varones, y en Europa entre un caso por cada 72.000-77.000 recién nacidos vivos varones7–9. Se trata de una enfermedad de carácter multisistémico y progresivo, asociándose con un amplio espectro de afectación clı́nica como consecuencia del depósito de GAG en diferentes órganos. Los sı́ntomas más comunes incluyen: facies tosca, deformidades esqueléticas progresivas, hepatoesplenomegalia, anomalı́as respiratorias de tipo obstructivo (infiltración del tejido adenoide que origina hipertrofia amigdalar, rinitis y otitis) y de tipo restrictivo (por disfunción torácica debida a deformaciones costales y vertebrales), afectación cardiaca (afectación valvular e hipertrofia miocárdica), y complicaciones neurológicas (sordera, hidrocefalia comunicante, compresión medular y sı́ndrome del túnel carpiano)5,10,11. Aunque tradicionalmente se ha clasificado a los pacientes con SH en los subtipos «leve/atenuado» o «grave», en función de la esperanza de vida y la presencia o ausencia de afectación del sistema nervioso central (SNC), la enfermedad debe considerarse como un espectro continuo de fenotipos entre los 2 extremos (forma grave y forma atenuada), siendo mayor la gravedad cuanto más precoz es la presentación de manifestaciones clı́nicas3,12. Los pacientes habitualmente presentan un aspecto normal al nacer. En aquellos con forma grave el diagnóstico se realiza entre los 18 meses y los 4 años de edad, y la afectación del SNC produce deterioro cognitivo y retraso mental profundo. Sin embargo, en la mayorı́a de los pacientes con forma atenuada el diagnóstico se realiza entre los 4 y 8 años, y cursa sin retraso mental5,12,13. La esperanza de vida depende de la gravedad de la enfermedad. Los pacientes con fenotipos leves pueden sobrevivir hasta la quinta o sexta década de la vida, aunque lo más común es que la muerte se produzca en la segunda o tercera década, principalmente por complicaciones respiratorias o cardiacas. Los pacientes con fenotipos graves suelen morir antes de la segunda década, habitualmente como consecuencia de la combinación de deterioro neurológico y fallo cardiorrespiratorio12,14,15. Dado que se trata de una enfermedad crónica y de alcance multisistémico, diferentes especialistas pueden participar en el diagnóstico y tratamiento de pacientes con SH, como pediatras, médicos genetistas, neuropediatras, otorrinolaringólogos, médicos de familia, reumatólogos, oftalmólogos, dermatólogos, cirujanos, especialistas ortopédicos, neumólogos y cardiólogos, entre otros12. Sin embargo, como consecuencia de la falta de conocimiento sobre el SH, los médicos no especialistas en el tratamiento de estos pacientes pueden no sospechar su presencia, a pesar de la aparición de signos y sı́ntomas caracterı́sticos de la enfermedad, lo que implica un importante retraso en el diagnóstico desde la aparición de las primeras manifestaciones clı́nicas5,16,17. Por otra parte, hasta hace unos años, la única medida terapéutica era el tratamiento sintomático de las complicaciones. Sin embargo, desde el año 2007 en Europa se dispone de tratamiento de sustitución enzimática (TSE) con I2S recombinante (idursulfasa)18, que mejora y ralentiza la evolución de la enfermedad19, razón por la cual el diagnóstico y tratamiento precoz es clave en el abordaje de los pacientes que la padecen. Por estas razones, se ha elaborado esta guı́a de práctica clı́nica (GPC) para el tratamiento del SH, que pretende ayudar a los diferentes especialistas que están en contacto con estos pacientes en la detección precoz, y establecer criterios de seguimiento y tratamiento que garanticen un adecuado abordaje de los pacientes. Esta guı́a describe las recomendaciones desarrolladas por el equipo multidisciplinar que compone el Grupo Español de Hunter, formado por médicos especialistas expertos en el diagnóstico, abordaje y tratamiento del SH. Objetivos Objetivo general Esta guı́a ha sido elaborada para proporcionar a los médicos (pediatras, neuropediatras, médicos de familia, etc.) una herramienta que les ayude a realizar el diagnóstico precoz del SH, y a tratar a los pacientes de forma consistente con la mejor evidencia cientı́fica disponible. Objetivos especı´ficos 1) Orientar a los médicos en el diagnóstico del SH; 2) establecer criterios de instauración de TSE en pacientes diagnosticados de SH; 3) establecer la actuación ante la presencia de posibles efectos adversos de TSE, y 4) establecer las pautas del seguimiento de pacientes con SH. Metodologı́a La guı́a ha sido elaborada por un grupo de trabajo constituido por el Grupo Español de Hunter(equipo multidisciplinar formado por médicos especialistas expertos en el diagnóstico y tratamiento del SH) e investigadores con experiencia metodológica en el desarrollo de GPC. Las recomendaciones se han basado en la sı́ntesis de la evidencia de la literatura cientı́fica disponible y en la experiencia de los expertos. Descripción del grupo de trabajo El grupo de trabajo ha estado integrado por un equipo de investigadores asesorado y supervisado por un grupo de expertos Documento descargado de http://www.elsevier.es el 18/11/2016. Copia para uso personal, se prohíbe la transmisión de este documento por cualquier medio o formato. E. Guillén-Navarro et al / Med Clin (Barc). 2013;141(10):453.e1–453.e13 en SH. El equipo de investigadores está constituido por 3 metodólogos y un documentalista de Técnicas Avanzadas de Investigación en Servicios de Salud (TAISS), y el grupo de expertos en SH por 8 neuropediatras, 3 pediatras, 3 genetistas y 3 expertos en enfermedades metabólicas. Contenido y estructura de la guıá El contenido y la estructura de la guı́a se centra en los siguientes aspectos: signos y sı́ntomas de sospecha de SH, criterios de derivación a especialista en SH, diagnóstico, tratamiento sintomático, tratamiento especı́fico (trasplante de progenitores hematopoyéticos [TPH] y TSE), seguimiento del paciente y asesoramiento genético (diagnóstico prenatal y diagnóstico genético preimplantatorio [DGP]). 453.e3 Intercollegiate Guidelines Network (SIGN) y GuiaSalud. No se encontró ninguna GPC en estas fuentes. Proceso de selección de documentos Se incluyeron documentos que tratan sobre los siguientes aspectos del SH: 1) incidencia de SH; 2) prevalencia de signos y sı́ntomas en el SH; 3) criterios de derivación al especialista; 4) diagnóstico y diagnóstico diferencial; 5) tratamiento especı́fico (TPH y TSE); 6) seguimiento del paciente con SH, incluyendo la valoración de este en el momento del diagnóstico y en los perı́odos de seguimiento, y 7) asesoramiento genético (diagnóstico prenatal y preimplantatorio). En una primera fase se realizó la lectura de tı́tulos. Si con la lectura del tı́tulo el documento no pudo ser excluido, se leyó el abstract, y si tras su lectura no fue excluido, se leyó el documento en texto completo. Sıńtesis de la evidencia Búsqueda de evidencia cientı´fica Se realizó una búsqueda de la evidencia cientı́fica en las bases de datos MEDLINE, EMBASE, Índice Médico Español (IME), MEDicina en Español (MEDES) y la Biblioteca Cochrane Plus. Se acotó la búsqueda a documentos publicados desde 2000, en castellano o inglés. La estrategia de búsqueda utilizada en MEDLINE fue: «Mucopolysaccharidosis II» [Field: MeSH Terms] OR («Hunter syndrome» OR «Hunter disease» [Field: Title/Abstract]). Limits Activated: Humans, English, Spanish, Publication date from 2000/01/01. Se recuperaron 304 referencias (5 de julio de 2011). La estrategia de búsqueda utilizada en EMBASE fue: «Mucopolysaccharidosis type II»:ab,ti OR «Hunter syndrome»:ab,ti OR «Hunter disease»:ab,ti AND ([english]/lim OR [spanish]/lim) AND [embase]/lim AND [2000–2011]/py. Se recuperaron 194 referencias (5 de julio de 2011). La estrategia de búsqueda utilizada en IME fue: «Mucopolisacaridosis tipo II» OR «Hunter». Lı́mites: Año publicación igual a 2000:2011. Campo: Tı́tulo en español. Se recuperaron 3 referencias (6 de julio de 2011). La estrategia de búsqueda utilizada en MEDES fue: «Mucopolisacaridosis tipo II» OR «Hunter». Lı́mites: Campo Tı́tulo, Resumen y Palabras clave. Se recuperaron 3 referencias (6 de julio de 2011). La estrategia de búsqueda utilizada en La Biblioteca Cochrane Plus fue: ((mucopolysaccharidosis II) OR (hunter syndrome) OR (hunter disease)): TA. Lı́mites: Perı́odo de fechas 2000-2011. En: Tı́tulo y Resumen (TA). Se recuperaron 11 referencias (6 de julio de 2011). Para no perder ningún artı́culo español que pudiera haber sido publicado en alguna revista española, no indexada en IME o MEDES, se utilizó el buscador de Internet Google. En este caso, las estrategias han sido más especı́ficas para evitar ası́ el «ruido» informativo. Con la combinación de las palabras clave mucopolysaccharidosis type II Y guideline se obtuvieron 38.100 resultados, y con la combinación lysosomal storage disorders Y guideline se obtuvieron 52.900 resultados. Se revisaron los 100 primeros resultados de ambas búsquedas (6 de julio de 2011) y se consideraron de interés como soporte para la elaboración de la GPC 8 documentos. Los hallazgos obtenidos al aplicar las distintas estrategias de búsqueda fueron importados desde el programa Reference Manager, con el que una vez eliminadas las referencias duplicadas, quedaron 358 referencias a considerar. También se realizó una búsqueda de GPC en Guidelines International Network, Institute for Clinical Systems Improvement, National Institute for Health and Clinical Excellence, New Zealand Guidelines Group, National Guideline Clearinghouse, Scottish Resultados del proceso de selección de documentos Se eliminaron 110 de las 358 referencias tras la lectura del tı́tulo, por lo que 248 referencias pasaron a la fase de lectura de abstract. Tras la lectura de este se rechazaron 130 artı́culos, por lo que se ha leı́do el texto completo de 118 artı́culos. Tras la lectura del texto se incluyeron 63 artı́culos (fig. 1). También se han considerado otros documentos publicados con anterioridad al año 2000 o posteriores a la fecha de realización de la búsqueda bibliográfica, que los expertos consideraron importantes. Evaluación de calidad de la evidencia Los investigadores realizaron la extracción de la información relevante de cada artı́culo seleccionado. La calidad de la evidencia cientı́fica se evaluó para los artı́culos sobre tratamiento especı́fico aplicando la metodologı́a de lectura crı́tica desarrollada por la SIGN20, que es la recomendada por el Ministerio de Sanidad español21. La escala de SIGN utiliza 2 atributos para evaluar la calidad de la evidencia cientı́fica (nivel de evidencia): el diseño del estudio y el riesgo de sesgo (tabla 1). Cada estudio fue evaluado de forma independiente por 2 investigadores y, en caso de discrepancia, el aspecto controvertido fue discutido con un tercer investigador. Fuerza de las recomendaciones El grado de recomendación se estableció de acuerdo con el sistema SIGN (tabla 2)20. Además de la calidad de la evidencia cientı́fica, se tuvieron en cuenta otros factores para formular y graduar la fuerza de las recomendaciones, mediante el proceso denominado «Evaluación formal» o «Juicio razonado»21. Los aspectos clave que se han valorado son: 1) cantidad, calidad y consistencia de la evidencia cientı́fica; 2) generalización de los resultados; 3) aplicabilidad, y 4) impacto clı́nico. Signos y sı́ntomas El SH es una enfermedad multisistémica y progresiva en la que los signos y sı́ntomas pueden variar ampliamente entre los pacientes en función de la edad y la gravedad de la enfermedad. La evidencia cientı́fica disponible sobre los signos y sı́ntomas que presentan los pacientes con SH5,11,12,14,16,17,19,22–36 puede consultarse en la página: http://taiss.net/arti/gpc-hunter-anexos.pdf. Los signos y sı́ntomas más prevalentes de aparición más precoz (entre 2 y 5 años) son: - Sı́ntomas otorrinolaringológicos (ORL): otitis recurrentes, pérdida de audición, hipertrofia de amı́gdalas y adenoides, apneas del sueño y obstrucción nasal. Documento descargado de http://www.elsevier.es el 18/11/2016. Copia para uso personal, se prohíbe la transmisión de este documento por cualquier medio o formato. E. Guillén-Navarro et al / Med Clin (Barc). 2013;141(10):453.e1–453.e13 453.e4 Artículos recuperados en la búsqueda: 523 MEDLINE: 304 EMBASE: 194 IME: 3 MEDES: 3 Cochrane plus: 11 Google: 8 Artículos repetidos: 165 Artículos a evaluar: 358 Excluidos por título: 110 Lectura de abstract: 248 Excluidos por abstract: 130 Lectura de texto completo: 148 Excluidos por texto completo: 55 Artículos incluidos 63 Figura 1. Diagrama de selección de documentos. Tabla 1 Niveles de evidencia cientı́fica del Scottish Intercollegiate Guidelines Network Niveles de evidencia cientı́fica 1++ 1+ 1 2++ 2+ 2 3 4 Metaanálisis de alta calidad, revisiones sistemáticas de ensayos clı́nicos o ensayos clı́nicos de alta calidad con muy poco riesgo de sesgo Metaanálisis bien realizados, revisiones sistemáticas de ensayos clı́nicos o ensayos clı́nicos bien realizados con poco riesgo de sesgo Metaanálisis, revisiones sistemáticas de ensayos clı́nicos o ensayos clı́nicos con alto riesgo de sesgo Revisiones sistemáticas de alta calidad de estudios de cohortes o de casos y controles. Estudios de cohortes o de casos y controles con riesgo muy bajo de sesgo y con alta probabilidad de establecer una relación causal Estudios de cohortes o de casos y controles bien realizados con bajo riesgo de sesgo y con una moderada probabilidad de establecer una relación causal Estudios de cohortes o de casos y controles con alto riesgo de sesgo y riesgo significativo de que la relación no sea causal Estudios no analı́ticos, como informes de casos y series de casos Opinión de expertos Fuente: Scottish Intercollegiate Guidelines Network20. Tabla 2 Grados de recomendación del Scottish Intercollegiate Guidelines Network Grados de recomendación A D Al menos un metaanálisis, revisión sistemática o ensayo clı́nico clasificado como 1++ y directamente aplicable a la población diana de la guı́a, o un volumen de evidencia cientı́fica compuesto por estudios clasificados como 1+ y con gran consistencia entre ellos Un volumen de evidencia cientı́fica compuesta por estudios clasificados como 2++, directamente aplicable a la población diana de la guı́a y que demuestran gran consistencia entre ellos, o evidencia cientı́fica extrapolada desde estudios clasificados como 1++ o 1+ Un volumen de evidencia cientı́fica compuesta por estudios clasificados como 2+ directamente aplicables a la población diana de la guı́a y que demuestran gran consistencia entre ellos, o evidencia cientı́fica extrapolada desde estudios clasificados como 2++ Evidencia cientı́fica de nivel 3 o 4, o evidencia cientı́fica extrapolada desde estudios clasificados como 2+ H Práctica recomendada, basada en la experiencia clı́nica y el consenso del equipo redactor B C Buena práctica clı́nica Fuente: Scottish Intercollegiate Guidelines Network20. - Rasgos faciales: facies tosca (nariz ancha con engrosamiento de las alas nasales, labios gruesos, apariencia pletórica con mejillas sonrosadas, cejas muy pobladas que se juntan en la lı́nea media (sinofridia), hipertricosis con pelo recio y áspero, hipertrofia gingival) y macroglosia. - Macrocefalia. Hepatoesplenomegalia. Hernias: umbilical e inguinal. Sı́ntomas neurológicos: estancamiento y/o regresión de capacidades cognitivas, alteraciones de conducta (hiperactividad, Documento descargado de http://www.elsevier.es el 18/11/2016. Copia para uso personal, se prohíbe la transmisión de este documento por cualquier medio o formato. E. Guillén-Navarro et al / Med Clin (Barc). 2013;141(10):453.e1–453.e13 agresividad), pérdida de la motricidad fina y alteraciones de la marcha. - Crecimiento acelerado hasta los 4 años. - Manifestaciones osteoarticulares: disóstosis múltiple que puede ocasionar, entre otras manifestaciones, rigidez articular, manos en garra y cifoescoliosis. Otros signos y sı́ntomas frecuentes (> 30%) generalmente aparecen a partir de los 5 años: - Manifestaciones neurológicas: sı́ndrome del túnel carpiano, disfagia. - Afectación cardiaca: soplos por engrosamiento y endurecimiento de las válvulas que llevan a insuficiencia y/o estenosis mitral y aórtica. - Se acentúa la sordera de conducción y neurosensorial. - Crecimiento enlentecido, con talla baja. - Nictalopı́a por disfunción retiniana y papiledema crónico. - Insuficiencia ventilatoria por disfunción torácica producida por deformaciones costales y vertebrales. Algunos pacientes presentan otros signos y sı́ntomas menos frecuentes (< 30%), que generalmente aparecen a partir de los 5 años: - Diarrea crónica, sobre todo si hay afectación neurológica. - Erupción papular (pápulas de 2 a 10 mm de diámetro) de color marfil, que inicialmente se observa alrededor de la escápula, y puede extenderse a muslos y parte superior de tronco. - Leucocoria u opacidad corneal leve. - Manifestaciones cardiológicas: miocardiopatı́a con arritmias. En edades más avanzadas pueden presentar hipertensión arterial. - Manifestaciones neurológicas: hidrocefalia, convulsiones, sı́ndrome de compresión medular cervical. 453.e5 Tabla 3 Criterios de derivación a médicos especialistas en el sı́ndrome de Hunter Criterios mayores Facies tosca Macrocefalia Hipertricosis Rigidez progresiva de las articulaciones en las extremidades inferiores y/o superiores Anomalı́as esqueléticas: disóstosis múltiple Erupción papular nacarada en hombros Hepatomegalia y/o esplenomegalia Hernia umbilical/inguinal recidivante Sı́ndrome del túnel carpiano bilateral Criterios menores* Valvulopatı́a mitroaórtica, miocardiopatı́a Mielopatı́a cervical Hipoacusia progresiva Hernia umbilical y/o inguinal Opacidad corneal o leucocoria Apneas del sueño Otitis recurrentes Disfunción cognitiva: retraso madurativo, retraso mental, trastornos de conducta *Principalmente se presentan en las formas más atenuadas en pacientes mayores de 5 años. La presencia de un criterio mayor o de dos criterios menores es motivo de derivación. progresiva de la movilidad de los miembros; hepatomegalia o esplenomegalia; fallo de medro; desarrollo psicomotor. Exploración Las manifestaciones clı́nicas pueden variar entre los pacientes en función de la edad y la gravedad de la enfermedad. La exploración debe estar dirigida a la búsqueda de signos y sı́ntomas que presentan los pacientes con SH (ver el apartado Signos y sı́ntomas). Criterios de derivación Exámenes complementarios Para poder realizar un diagnóstico precoz del SH, los médicos deben permanecer alerta a la presencia de signos y sı́ntomas caracterı́sticos de la enfermedad. Se debe derivar a médicos especialistas en SH a todos los pacientes que presenten un criterio mayor o 2 criterios menores (tabla 3), quienes realizarán los exámenes complementarios necesarios y el diagnóstico diferencial que confirmarán o descartarán la presencia de la enfermedad. Diagnóstico Para poder realizar un diagnóstico adecuado del SH hay que tener en cuenta la historia clı́nica, exploración, exámenes complementarios y diagnóstico diferencial. En la página http://taiss.net/arti/gpc-hunter-anexos.pdf se muestran los métodos diagnósticos descritos y recomendados para el SH con la evidencia cientı́fica disponible2,3,10,12,15,37,38. En la figura 2 se presenta un algoritmo para realizar el diagnóstico de SH. Historia clıńica En la historia clı́nica se deben recoger aspectos sobre: - Antecedentes familiares: árbol genealógico hasta 3 generaciones con especial atención a los varones por vı́a materna. - Antecedentes personales: infecciones respiratorias recidivantes, especialmente ruidos respiratorios frecuentes, bronquitis repetidas u otitis repetidas; hernia umbilical o inguinal; disminución Una vez detectada la presencia de signos y sı́ntomas presentes en el SH, la sospecha debe ser confirmada por análisis bioquı́micos y/o genéticos. El examen complementario más sencillo es la investigación de valores aumentados de GAG en orina. Existen tests cualitativos (test de Berry o de azul de toluidina) y semicuantitativos (azul de dimetileno) que pueden utilizarse como cribado inicial, pero pueden dar lugar a falsos positivos y falsos negativos2,37. Por ello, se recomienda realizar análisis cuantitativo de los GAG y ensayo de identificación del patrón de excreción por cromatografı́a de capa fina para detectar el aumento de heparán y dermatán-sulfato, aunque este patrón también se observa en la MPS I y la MPS VII2,3,12,37,38. Por tanto, los valores aumentados de GAG en orina ayudan a establecer que el paciente presenta MPS, pero no confirma el diagnóstico especı́fico de SH. El diagnóstico de SH debe ser confirmado a través de un análisis enzimático que documente la deficiencia de la actividad enzimática de la I2S en cultivo de fibroblastos, leucocitos aislados o plasma2,3,10,12,15,37,38. También puede utilizarse como método de cribado la determinación en gotas de sangre secas recogidas en papel de filtro. Este método presenta la ventaja de que las gotas de sangre secas son estables durante varios dı́as a temperatura ambiente, el transporte de las muestras es sencillo, y se puede realizar en zonas alejadas de los centros de diagnóstico. Sin embargo, cuando la deficiencia de la actividad de I2S es detectada en sangre recogida en papel de filtro, debe confirmarse por determinación en leucocitos o fibroblastos3,15,37. El análisis enzimático debe realizarse en centros de referencia especializados y con experiencia contrastada10, Documento descargado de http://www.elsevier.es el 18/11/2016. Copia para uso personal, se prohíbe la transmisión de este documento por cualquier medio o formato. E. Guillén-Navarro et al / Med Clin (Barc). 2013;141(10):453.e1–453.e13 453.e6 Sospecha MPS II No Historia clínica y exploración sugieren MPS II Considerar otro diagnóstico Si Determinar GAG en orina∗ Niveles aumentados de heparán - sulfato y dermatán - sulfato concluyentes2,3,15. El estudio genético es muy importante para el asesoramiento genético y debe realizarse siempre tras el diagnóstico enzimático. La identificación de la mutación patógena del gen IDS permite el cribado de la enfermedad en otros individuos de la familia en riesgo y el de las portadoras, y posibilita el DGP37. Cuando un varón afectado es el único caso en la familia y la mutación no se detectó en las células somáticas de su madre (leucocitos o fibroblastos) es posible que se trate de una mutación de novo en el paciente o que la madre presente mosaicismo germinal3. Otros exámenes complementarios No Otras pruebas complementarias que deben realizarse son: Si Actividad de I2S en gotas de sangre secas Actividad de I2S reducida∗∗ No Considerar otra MPS o EDL Si Actividad de I2S en Fibroblastos, leucocitos o plasma Actividad de I2S reducida∗∗ No Si Actividad de otras sulfatasas Deficiencia de otra sulfatasa Si Deficiencia múltiple de sulfatasas No MPS II Inicio/final Proceso Análisis genético del gen IDS Decisión Identificación de mutación patógena - Mapa óseo: el estudio óseo está encaminado al diagnóstico del cuadro de disóstosis múltiple. Las alteraciones esqueléticas se presentan casi de forma universal en el SH, pero no son especı́ficas de esta entidad y pueden presentarse en otras MPS y en displasias óseas1. Los estudios recomendados inicialmente son: radiografı́a anteroposterior y lateral de cráneo; radiografı́a de columna anteroposterior y lateral, y columna cervical en flexión/extensión; radiografı́a de pelvis anteroposterior; radiografı́a de manos; radiografı́a de tórax, y radiografı́a de huesos largos. - Ecografıá abdominal: se debe hacer para valorar el aumento de tamaño de hı́gado y bazo, el flujo de la arteria hepática y la hipertensión portal. Se recomienda, si es posible, realizar medición de volúmenes de hı́gado y bazo. En el SH es habitual encontrar una hepatoesplenomegalia homogénea. - Resonancia magnética (RM) craneal y de columna vertebral: las alteraciones que pueden encontrarse son dilatación de los espacios de Virchow-Robin, dilatación de ventrı́culos cerebrales/hidrocefalia obstructiva, y afectación difusa de la sustancia blanca por compresión extrı́nseca de la columna cervical y de las alteraciones vertebrales lumbares. - Frotis de sangre periférica: pueden apreciarse linfocitos vacuolados. - Estudio de médula ósea: se aprecia una infiltración de la médula ósea por células con vacuolas intracitoplasmáticas, fundamentalmente de la serie blanca. Diagnóstico diferencial Debe realizarse diagnóstico diferencial con otras enfermedades de depósito lisosomal, como son: Asesoramiento genético Figura 2. Algoritmo de diagnóstico de sı́ndrome de Hunter.EDL: enfermedad de depósito lisosomal; GAG: glucosaminoglucanos; I2S: iduronato-2-sulfatasa; MPS: mucopolisacaridosis. * Realizar análisis cuantitativo y ensayo de identificación del patrón de excreción por cromatografı́a de capa fina. **Actividad reducida cuando es menor del 10% del valor mı́nimo del intervalo de normalidad del laboratorio que realiza la prueba. considerándose un diagnóstico de SH cuando la actividad enzimática es menor del 10% del valor mı́nimo del intervalo de normalidad del laboratorio que realiza la prueba. Dado que la actividad de la I2S también está disminuida en la deficiencia múltiple de sulfatasas (DMS), en los varones hay que comprobar que la actividad de otras sulfatasas, como arilsulfatasa A y B, sea normal para realizar el diagnóstico diferencial2,3,12,15. El estudio de actividad enzimática no es fiable para identificar mujeres portadoras por el solapamiento de valores con las no portadoras, siendo necesario realizar directamente el análisis genético2,3,12. El análisis genético también se puede utilizar en varones para detectar mutaciones que confirman el SH y es imprescindible en aquellos en los que los estudios enzimáticos son no - MPS I o SH: presenta la misma composición de GAG en la orina. La inexistencia de opacidades corneales es un signo importante en el diagnóstico diferencial de MPS I, donde siempre está presente2,10. - MPS III o sıńdrome de Sanfilippo: presenta diferente composición de GAG en la orina. - Deficiencia múltiple de sulfatasas: los pacientes con DMS presentan disminución de la actividad de las sulfatasas, incluida la I2S. La actividad normal de otras sulfatasas, como arilsulfatasa A y arilsulfatasa B, permite realizar el diagnóstico diferencial2,3,12,15. - Oligosacaridosis, especialmente con la manosidosis y fucosidosis: en estas enfermedades la excreción de GAG en la orina es normal, presentando un aumento de oligosacáridos. El diagnóstico especı́fico depende del patrón de oligosacáridos excretados. También hay que realizar diagnóstico diferencial con displasias óseas que cursen con disóstosis múltiple. No se suelen asociar con hepatoesplenomegalia, y los valores de excreción de GAG son normales. Documento descargado de http://www.elsevier.es el 18/11/2016. Copia para uso personal, se prohíbe la transmisión de este documento por cualquier medio o formato. E. Guillén-Navarro et al / Med Clin (Barc). 2013;141(10):453.e1–453.e13 Para las formas clı́nicas de caracterı́sticas oligosintomáticas, como sı́ndrome del túnel carpiano, miocardiopatı́a o valvulopatı́a mitroaórtica, puede ser necesario establecer otro tipo de diagnóstico diferencial reumatológico o cardiológico10. Tratamiento Los avances conseguidos en el tratamiento de las enfermedades lisosomales han supuesto un cambio importante en su pronóstico y en la calidad de vida de los pacientes. Clásicamente, el manejo de los trastornos del metabolismo lisosomal se limitaba al tratamiento sintomático de las complicaciones desde un abordaje multidisciplinar. Sin embargo, desde hace unas décadas existe la posibilidad de reponer la actividad enzimática por distintas vı́as o disminuir la carga de sustrato acumulable, y en breve nuevos tratamientos especı́ficos con diferentes abordajes fisiopatológicos estarán en disposición de ser ensayados en pacientes15. Tratamiento sintomático A pesar de los avances terapéuticos realizados en el SH, el tratamiento multidisciplinar de soporte sigue siendo muy importante para asegurar al paciente la mejor calidad de vida posible. Estas medidas deben abordar las necesidades generales para la integración en la vida diaria. Aunque no es objetivo de esta guı́a realizar una revisión completa sobre el tratamiento sintomático, se considera relevante presentar los aspectos clave. - Los problemas óseos requieren de la participación de ortopedas, traumatólogos y rehabilitadores para la prevención y corrección de las lesiones óseas y de las deformidades secundarias. La fisioterapia ayuda a mejorar tanto la resistencia como la flexibilidad de algunas articulaciones, y debe realizarse una o 2 veces por semana como mı́nimo. Pueden ser necesarias intervenciones para la fijación de la columna, liberación de tendones en las manos y, en ocasiones, cirugı́a de la cadera. Estas medidas deben completarse con las medidas encaminadas a conseguir una adecuada mineralización ósea: ejercicio fı́sico, actividades al sol y vitamina D o bisfosfonatos cuando sean necesarios. - Las alteraciones cardiacas requieren seguimiento por el Servicio de Cardiologı́a para tratamiento médico, por ejemplo de las arritmias o de la insuficiencia cardiaca, y puede ser necesaria la intervención quirúrgica para reemplazo valvular. Debe realizarse profilaxis de endocarditis bacteriana ante situaciones de riesgo en pacientes intervenidos. - Los problemas de la vı́a aérea superior, que con frecuencia comportan apneas obstructivas, requieren amigdalectomı́a y adenoidectomı́a en la mayorı́a de los pacientes, y colocación de drenajes transtimpánicos. En ocasiones puede ser necesaria más de una intervención. En cuanto a los problemas respiratorios, además del tratamiento antibiótico y broncodilatador de las infecciones de repetición, en fases avanzadas los pacientes pueden requerir oxigenoterapia y soporte ventilatorio, generalmente con sistemas no invasivos (bipresión positiva en la vı́a aérea o continuous positive airway pressure [CPAP, «presión positiva continua en la vı́a aérea»], ya sean nocturnas o diurnas). - El seguimiento neurológico con la participación del neurocirujano es imprescindible para la detección y el tratamiento de las complicaciones neurológicas tratables. Estas complicaciones incluyen: hidrocefalia, compromiso medular, sı́ndrome del túnel carpiano y crisis epilépticas. Las intervenciones para colocación de drenaje ventriculoperitoneal, descompresión de la médula o fijación de la columna cervical, y el tratamiento médico con antiepilépticos y antipsicóticos forman parte de la terapia habitual, especialmente en pacientes con mayor esperanza de vida. 453.e7 - Los problemas oftalmológicos (glaucoma, alteraciones retinianas y alteraciones del nervio óptico) requieren un seguimiento periódico y el tratamiento de la hipertensión ocular cuando se detecta. - Desde el punto de vista de la audición, además de las intervenciones para facilitar el drenaje de la vı́a aérea y el oı́do medio, es necesario en muchos casos la colocación de audı́fonos. El diagnóstico debe ser realizado de forma precoz para no comprometer el desarrollo del lenguaje en estos pacientes y evitar favorecer el retraso en las adquisiciones. - La intervención quirúrgica para reparar hernias suele ser común en los pacientes con SH. Hay que tener en cuenta las dificultades para la cicatrización y cierre de la pared abdominal, y la posibilidad de recurrencia de la lesión. - El soporte nutricional adecuado es imprescindible para todos los pacientes en cualquier estadio de su enfermedad. Esto incluye la planificación de una dieta adecuada para cubrir las necesidades calóricas, vitamı́nicas y minerales, y la instauración de vı́as de alimentación como la sonda nasogástrica o la gastrostomı́a en el caso de trastornos de la deglución. Debe tenerse en cuenta en la dieta la tendencia al estreñimiento, que puede alternarse con episodios de diarrea de causa no aclarada, probablemente por disfunción intestinal secundaria al depósito de GAG. - Debido a las frecuentes intervenciones quirúrgicas es conveniente hacer constar el hecho de que son pacientes con un riesgo anestésico importante. Entre las dificultades que se pueden presentar se encuentran: problemas para mantener la vı́a aérea permeable en la inducción anestésica, dificultades en la intubación, riesgo de edema, problemas ventilatorios en la extubación y, finalmente, en pacientes con afectación ósea cervical debe tenerse en cuenta la posibilidad de lesión medular con las movilizaciones forzadas. - El apoyo psicológico es necesario tanto para el paciente como para su familia. Ambos deben adaptarse a las diferentes fases del proceso y estar preparados para afrontar la fuerte carga sanitaria, familiar y social que genera esta enfermedad. En las primeras etapas son relevantes las medidas de atención temprana al desarrollo psicomotor para obtener la máxima capacidad de desarrollo del niño. La asistencia debe involucrar a todos los especialistas necesarios para abarcar las posibles facetas de la afectación: ortopedas, traumatólogos, rehabilitadores, fisioterapeutas, neumólogos, cardiólogos, endocrinólogos, neurólogos, oftalmólogos, otorrinolaringólogos y psicólogos. Este seguimiento debe ser coordinado, ya que el gran número de visitas puede interferir de forma relevante en la organización de la vida cotidiana del paciente y sus familiares. Tratamiento especı´fico En la actualidad existen 2 tratamientos especı́ficos para el SH, cuyo objetivo es restituir la actividad de la I2S: TPH) y TSE. En http://taiss.net/arti/gpc-hunter-anexos.pdf se muestra la evidencia cientı́fica disponible sobre la eficacia de los tratamientos especı́ficos para el SH3,12,15,19,32,36,38–66, ası́ como sobre los efectos adversos12,15,19,32,39,41,42,44–47,51–54,56,59,61,63–71. Trasplante de progenitores hematopoyéticos Hay poca experiencia en el uso de TPH en el SH y hasta el momento no se ha realizado ningún ensayo clı́nico controlado para evaluar su eficacia. En la literatura cientı́fica solo existen informes de casos aislados o pequeñas series de casos39,47,49,50,72. A pesar de que en algunos casos se produce mejorı́a de los signos somáticos y los sı́ntomas del SH con TPH de médula ósea y de sangre de cordón umbilical, los resultados de estos estudios no han proporcionado evidencia consistente sobre su beneficio39,50. Por otra parte, su uso Documento descargado de http://www.elsevier.es el 18/11/2016. Copia para uso personal, se prohíbe la transmisión de este documento por cualquier medio o formato. 453.e8 E. Guillén-Navarro et al / Med Clin (Barc). 2013;141(10):453.e1–453.e13 sigue siendo polémico debido a que el riesgo es demasiado alto como consecuencia de la morbimortalidad asociada15,38,47,61. Tratamiento de sustitución enzimática La Food and Drug Administration («Administración de Fármacos y Alimentos») en 2006, y la European Medicines Agency («Agencia Europea de Medicamentos») en 2007, basándose en los resultados obtenidos en un ensayo clı́nico en fase II/III19, aprobaron el uso de la idursulfasa (Elaprase1, Shire Human Genetic Therapies, Cambridge, MA, EE. UU.) para el tratamiento del SH. La idursulfasa es una forma purificada de la enzima I2S producida por tecnologı́a de ADN recombinante en una lı́nea continua de células humanas. Elaprase1 está indicado para el tratamiento a largo plazo de pacientes con SH18. Con el tratamiento con idursulfasa se mejoran diferentes aspectos de la enfermedad somática del SH: disminuyen los valores de GAG en la orina, disminuye el tamaño del hı́gado y el bazo, aumenta la capacidad fı́sica, mejora la función pulmonar, mejora la movilidad articular, reduce la hipertrofia ventricular izquierda, reduce la frecuencia de infecciones respiratorias y reduce la tosquedad de los rasgos faciales19,32,41,45,51–54,56,57,59,63,64,66. Además, la idursulfasa tiene un efecto positivo en la velocidad de crecimiento de pacientes con SH, siendo el efecto mayor en los que inician el tratamiento antes de los 10 años60. Por otra parte, parece proteger contra procesos de daño de ADN, peroxidación lipı́dica y daño de proteı́nas, que se producen en pacientes con SH58,62. Aunque en los ensayos clı́nicos realizados con idursulfasa en pacientes con SH no han participado niños menores de 5 años19,41, diferentes estudios demuestran que el tratamiento en este grupo de pacientes tiene efectos beneficiosos similares a los obtenidos en pacientes mayores32,45,51,54,56. Una limitación del tratamiento en pacientes menores puede ser los problemas técnicos debidos a que suele ser necesario colocar un acceso vascular permanente (portha-cath) para administrar las infusiones, al igual que en pacientes con afectación cognitiva importante. Por otra parte, serı́a muy importante desarrollar biomarcadores adecuados que permitan monitorizar la evolución de la enfermedad y la efectividad del tratamiento, fundamentalmente para poder evaluar a pacientes con afectación grave del SNC o demasiado pequeños para colaborar en las pruebas utilizadas en los ensayos clı́nicos (pruebas de función pulmonar y test de marcha de 6 min [TM6M]), o que aún no muestran sı́ntomas de la enfermedad12,46. El tratamiento con idursulfasa por vı́a intravenosa (iv) no mejora las manifestaciones del SNC en las formas graves de la enfermedad debido a que no atraviesa la barrera hematoencefálica (BHE). Sin embargo, puede mejorar la calidad de vida de los pacientes con formas graves aliviando la obstrucción respiratoria, reduciendo las visceromegalias y el número de infecciones, o incrementando la movilidad articular3,12,15,36,38,46,47,61. Como el SH es una enfermedad crónica progresiva, la estabilización de la dolencia mediante el tratamiento de sustitución enzimática59 debe ser incluida como un objetivo clı́nico más, dada su relevancia en la morbimortalidad de estos pacientes. Efectos adversos. El tratamiento con idursulfasa es bien tolerado, siendo su perfil de seguridad similar al de otros TSE. Los efectos adversos más comunes relacionados con el tratamiento son las reacciones adversas asociadas con la infusión (RAAI), definidas como cualquier acontecimiento adverso relacionado que se produce durante la infusión o las siguientes 24 h. La mayorı́a de las RAAI ocurren durante los primeros 6 meses de tratamiento y disminuyen con el tiempo, lo que evidencia que los pacientes que las experimentan desarrollan tolerancia a las infusiones. En la mayorı́a de los casos, el tratamiento apropiado de los sı́ntomas (disminución de la velocidad de infusión y premedicación con antihistamı́nicos y/o corticosteroides) permite continuar con el tratamiento a largo plazo19,41,47,52,59,66,68. Aunque la mayorı́a de las RAAI son leves o moderadas y no requieren hospitalización, en algunos pacientes se han observado reacciones anafilácticas que pueden comprometer su vida, ası́ como reacciones anafilácticas bifásicas en las que se produce una reacción secundaria 24 h después del tratamiento y de la resolución de la primera respuesta anafiláctica18,19,47,59. El perfil de seguridad del tratamiento con idursulfasa en menores de 5 años es similar al de pacientes mayores, no habiéndose observado otros problemas de seguridad en pacientes jóvenes en comparación con pacientes mayores32,45,51,54. Administración de idursulfasa. El tratamiento con idursulfasa (Elaprase1) debe ser supervisado por un médico u otro profesional sanitario con experiencia en el tratamiento de pacientes con SH u otros trastornos metabólicos hereditarios. La idursulfasa se administra en una dosis de 0,5 mg/kg de peso corporal cada semana, mediante perfusión intravenosa durante un perı́odo de 3 h, que puede ser gradualmente reducido a una hora si no se observa ninguna RAAI. Puede contemplarse administrar la perfusión de idursulfasa en el domicilio, para los pacientes que ya han recibido varios meses de tratamiento en la clı́nica y toleran bien las perfusiones. Las perfusiones en el domicilio deben administrarse bajo la supervisión de un médico o un profesional sanitario. Cada vial de Elaprase1 es para un único uso y contiene 6 mg de idursulfasa en 3 ml de solución. El volumen total necesario para la dosis de tratamiento tiene que ser diluido en 100 ml de solución de cloruro de sodio de 9 mg/ml (0,9%)18. En los pacientes que hayan presentado alguna RAAI durante una infusión previa se recomienda premedicación, entre 30 y 60 min antes de la infusión, con: - Paracetamol: 10-15 mg/kg (máximo 1.000 mg/dosis iv), o ibuprofeno: 5-10 mg/kg (máximo 600 mg/dosis) por vı́a oral (vo). - Clorfeniramina (Polaramine1): 0,2 mg/kg/dosis iv, a pasar en 10 min (máximo 10-20 mg/dosis). - En algunos casos, hidrocortisona (Actocortina1): 5-10 mg/kg/ dosis iv (máximo 200 mg/dosis). En las primeras infusiones se recomienda una velocidad de infusión lenta: - 8 ml/h durante 15 min. 16 ml/h durante 15 min. 24 ml/h durante 15 min. 32 ml/h durante 15 min. 40 ml/h hasta el final. Tras unos meses de tratamiento, si este se tolera bien, la infusión se realizará de manera continua y en tiempos más cortos (3 h, 2,5 h, 2 h, etc.), no superando en ningún caso la velocidad de 100 ml/h. En la administración de Elaprase1 hay que tener las siguientes precauciones: - Se debe considerar retrasar la infusión en pacientes que presentan un episodio febril o una enfermedad respiratoria. - Los pacientes con dispositivos de CPAP durante el sueño dispondrán de este durante la infusión por si presentan reacción infusional o somnolencia por los antihistamı́nicos. Se debe tener especial precaución al perfundir a pacientes con enfermedad subyacente grave de las vı́as respiratorias. Antes y durante la infusión deben ser controladas la frecuencia cardiaca, la frecuencia respiratoria, la temperatura, la saturación de oxı́geno, la presión arterial, y la utilización del porth-a-cath. Documento descargado de http://www.elsevier.es el 18/11/2016. Copia para uso personal, se prohíbe la transmisión de este documento por cualquier medio o formato. E. Guillén-Navarro et al / Med Clin (Barc). 2013;141(10):453.e1–453.e13 Tratamiento de las reacciones adversas asociadas con la infusión. Para poder realizar el tratamiento con Elaprase1 de manera segura, se debe tener a mano el equipamiento necesario para tratar las posibles RAAI. Si se producen RAAI leves, como fiebre, escalofrı́os, cefalea, cutáneas (erupción, urticaria, tumefacción en la zona de inyección, prurito y rubefacción), digestivas (náuseas, vómitos, dolor abdominal, dispepsia), aumento de la presión arterial, dolor retroesternal, malestar o dolor articular: 1. Parar la infusión y tomar las constantes y la saturación de oxı́geno. 2. Evaluar y tratar apropiadamente los sı́ntomas del paciente. 3. Considerar la administración de: - Paracetamol: 10-15 mg/kg (máximo 1.000 mg/dosis iv), o ibuprofeno: 10-15 mg/kg (máximo 600 mg/dosis), vo. - Clorfeniramina (Polaramine1): 0,2 mg/kg/dosis iv, a pasar en 10 min (máximo 10-20 mg/dosis). - En algunos casos, hidrocortisona (Actocortina1): 5-10 mg/kg/ dosis iv (máximo 200 mg/dosis). 4. Si los sı́ntomas ceden, considerar reiniciar la infusión a una velocidad más lenta: inicialmente a la mitad (15-30 min), después a la velocidad inicial,y seguir el protocolo. 5. Sacar muestra de suero para anticuerpos y congelar a 608. 6. Las siguientes infusiones deben administrarse con una velocidad de infusión más lenta y utilizando premedicación. Si se producen RAAI moderadas o graves, como edema angioneurótico, hipotensión, disnea, broncoespasmo, distrés respiratorio, apnea o urticaria grave: 1. Parar la infusión y tomar las constantes y medir la saturación de oxı́geno. 2. Valorar la administración de oxı́geno. Si el paciente presenta disnea significativa, cianosis o tiraje, administrar oxı́geno en máscara, con flujo moderado-alto. 3. Adrenalina al 1/1.000: 0,01 mg/kg intramuscular (im), pudiendo repetir su administración a los 5-10 min (máximo 0,3 mg). Hay que tener cuidado por la mayor incidencia de enfermedad coronaria en pacientes con MPS. 4. Hidrocortisona (Actocortina1): 5-10 mg/kg/dosis iv (máximo 200 mg/dosis). 5. Clorfeniramina (Polaramine1): 0,2 mg/kg/dosis iv, a pasar en 10 min (máximo 10-20 mg/dosis). 6. Si existe broncoespasmo: salbutamol inhalado a las dosis habituales (0,03 mg/kg/dosis, máximo 1 mg/dosis). 7. Sacar muestra de suero para anticuerpos y congelar a 608. 8. Si los sı́ntomas ceden, la perfusión puede reanudarse reduciendo su velocidad a la mitad o la cuarta parte respecto a aquella a la que tuvo lugar la reacción. Las siguientes infusiones deben administrarse con una velocidad más lenta y utilizando premedicación. 9. Permanecer en observación al menos 24 h. Limitaciones del tratamiento. A pesar de los alentadores resultados clı́nicos observados en la evidencia cientı́fica disponible, el TSE tiene algunas limitaciones y no es capaz de tratar todos los aspectos de la enfermedad con el mismo grado de eficacia46,61. Sus principales limitaciones son: 1. No atraviesa la BHE, por lo que no actúa sobre las manifestaciones del SNC. 2. Limitada acción sobre la enfermedad cardiaca. Puede mejorar la discinesia mediante la eliminación de GAG depositados en los cardiomiocitos, pero no se ha demostrado efecto sobre la enfermedad valvular. 453.e9 3. Escaso efecto sobre el sistema esquelético. 4. Limitada acción sobre enfermedad ocular. 5. Elevado coste. Indicaciones de tratamiento. Teniendo en cuenta la evidencia cientı́fica sobre eficacia y seguridad de la idursulfasa, ası́ como que el SH se trata de una enfermedad de depósito progresiva y, en consecuencia, el tratamiento precoz podrı́a ser más eficaz, se recomienda iniciar TSE tan pronto como sea posible en todos los pacientes diagnosticados de SH: A. Pacientes mayores de 5 años sin afectación grave del SNC. D. Pacientes menores de 5 años sin afectación grave del SNC. - En pacientes con afectación grave del SNC, consensuar entre los médicos y la familia una prueba terapéutica limitada (6-12 meses), que aclare la idoneidad del tratamiento. - No se recomienda iniciar TSE en los siguientes casos: a. Embarazadas y lactantes. b. Pacientes cuya enfermedad está tan avanzada que hay pocas posibilidades de que el TSE tenga algún beneficio. c. Pacientes con otra enfermedad potencialmente mortal, cuando es poco probable que el pronóstico sea influido por el TSE. - Se recomienda suspender el TSE en los siguientes casos: a. Si el paciente desarrolla una complicación potencialmente mortal y es poco probable que se beneficie más del TSE. b. Pacientes que presentan RAAI que ponen en peligro su vida y que no se previenen adecuadamente con premedicación y/o disminuyendo la velocidad de infusión. c. Pacientes con afectación del SNC grave en los que no se produce un beneficio evidente del TSE después de 6-12 meses de tratamiento. d. Antes de suspender el TSE, debe ser considerado como beneficio la percepción de la familia de una mejora de la calidad de vida. Seguimiento Una vez confirmado el diagnóstico de SH, es necesario realizar un seguimiento exhaustivo del paciente que permita evaluar la evolución de la enfermedad y la efectividad del TSE en los pacientes que lo reciben. En http://taiss.net/arti/gpc-hunter-anexos.pdf se muestra la evidencia cientı́fica disponible sobre el seguimiento de pacientes con SH3,11,15,38,43,47,55,66–68,70,71. En esta guı́a se hacen recomendaciones sobre las exploraciones y la periodicidad con la que deben ser realizadas para efectuar un seguimiento adecuado de los pacientes con SH. Exploraciones en el momento del diagnóstico Se recomienda realizar las siguientes exploraciones una vez confirmado el diagnóstico de SH para evaluar la situación clı́nica del paciente: 1. Analı́tica general: hemograma, glucosa, proteinograma (proteı́nas totales, albúmina), perfil hepático (alanino aminotransferasa, aspartato aminotransferasa, gammaglutamiltranspeptidasa, fosfatasa alcalina), urea, creatinina, ácido úrico, ionograma, calcio, fósforo, perfil lipı́dico (colesterol total, colesterol unido a lipoproteı́nas de alta densidad, colesterol unido a lipoproteı́nas de baja densidad, triglicéridos), estudio de hierro (ferritina, hierro), equilibrio ácido-base. 2. Cuantificación de GAG en orina. 3. Valoración ORL y auditiva: - Examen orofarı́ngeo y otoscopia. - Audiometrı́a y/o potenciales evocados auditivos. Documento descargado de http://www.elsevier.es el 18/11/2016. Copia para uso personal, se prohíbe la transmisión de este documento por cualquier medio o formato. 453.e10 E. Guillén-Navarro et al / Med Clin (Barc). 2013;141(10):453.e1–453.e13 - Timpanometrı́a e impedanciometrı́a. 4. Valoración oftalmológica: - Examen oftalmológico completo, incluida la observación con lámpara de hendidura y fondo de ojo. - Agudeza visual. - Campo visual: puede resultar difı́cil por la edad del paciente o por su deterioro cognitivo. - Presión intraocular. - Electrorretinograma. 5. Valoración cardiológica: - Electrocardiograma de 12 derivaciones para descartar trastornos del ritmo. - Ecocardiografı́a. - Holter, si sospecha de anomalı́as de conducción. 6. Valoración digestivo/abdominal: - Exploración de hernias. - Imagen abdominal: RM o ecografı́a abdominal, con medición volumétrica de hı́gado y bazo. 7. Valoración pulmonar: - Saturación de oxı́geno y estudio funcional respiratorio. - TM6M. Puede utilizarse una prueba alternativa (por ejemplo, subir escaleras durante 3 min). 8. Valoración esquelética: radiografı́a de columna lateral, caderas y carpo izquierdo como mı́nimo; el resto, en función del paciente. 9. Valoración ortopédica-funcional: - Test de funcionamiento manual. - Rango de movilidad de las articulaciones. 10. Evaluación del SNC: - RM craneal si la última se realizó hace más de 2 años. 11. Valoración neurofisiológica: - Potenciales evocados auditivos de tronco cerebral (PEATC). - Electromiografı́a (EMG)-velocidad de conducción nerviosa del nervio mediano: si el paciente tiene más de 4-5 años de edad, para valorar afectación del túnel carpiano. 12. Valoración neuropsicológica: debe realizarse una valoración neuropsicológica acorde a la edad del paciente, teniendo en cuenta sus posibles limitaciones fı́sicas a la hora de interpretar los resultados (torpeza manual, disminución de la capacidad auditiva, etc.). 13. Otras evaluaciones: - Foniatrı́a/psicologı́a del lenguaje. - Psiquiátrica/neuroconductual. - Psicopedagógica. - Odontológica. - Socioambiental. Exploraciones de seguimiento Se establecen diferentes recomendaciones en función de si el paciente está o no siendo tratado con TSE. Seguimiento de pacientes sin tratamiento de sustitución enzimática 1. Evaluación pulmonar: a. Cada 6 meses los 2 primeros años y cada 12 meses posteriormente: - Saturación de oxı́geno y estudio funcional respiratorio. - TM6M. Puede utilizarse una prueba alternativa (por ejemplo, subir escaleras 3 min), siempre que sea la misma. b. Cuando precise, según situación clı́nica: - Radiografı́a de tórax, si aparecen problemas respiratorios. - Polisomnografı́a, si aparecen apneas. - Broncoscopia, según indicación. 2. Evaluación cardiovascular: a. Cada 6 meses los 2 primeros años y cada 12 meses posteriormente: - Electrocardiograma. - Ecocardiograma. b. Cuando precise: - Holter, si se sospechan anomalı́as de conducción. 3. Evaluación oftalmológica: a. Cada 6 meses los 2 primeros años y cada 12 meses posteriormente: - Agudeza visual. - Detección de cataratas. - Fondo de ojo. b. Cuando precise: - Campo visual. - Medición de la presión ocular. - Electrorretinograma. 4. Evaluación del SNC y periférico: a. Cada 6 meses: - Valoración clı́nica. b. Cuando precise: - Electroencefalograma. - Tomografı́a axial computarizada. - RM de cerebro con o sin contraste. - Electrofisiologı́a: EMG-electroneurograma. - Punción lumbar con medición de presión del lı́quido cefalorraquı́deo. - RM medular. 5. Evaluación esquelética: a. Cuando precise: - Mapa óseo o radiografı́as especı́ficas. - Radiografı́a de columna cervical en flexión y extensión como preparación antes de la anestesia general. 6. Evaluación por rehabilitación y fisioterapia: a. Cada 6 meses: - Medición de la amplitud de la movilidad articular: motilidad fina de las manos, radio de apertura de las articulaciones y motilidad de los miembros, si es posible con documentación con fotos y/o vı́deos. - Evaluación del rendimiento fı́sico. - Evaluación de la funcionalidad en actividades de la vida diaria. 7. Evaluación ORL: a. Cada 12 meses: - Otoscopia y evaluación por especialista en ORL. - Audiometrı́a o PEATC. - Timpanometrı́a e impedanciometrı́a. 8. Evaluación digestivo/abdominal: a. Cada 6 meses: - Exploración de hernias. b. Cada 12 meses: - Imagen abdominal: RM o ecografı́a abdominal, con medición volumétrica de hı́gado y bazo. Documento descargado de http://www.elsevier.es el 18/11/2016. Copia para uso personal, se prohíbe la transmisión de este documento por cualquier medio o formato. E. Guillén-Navarro et al / Med Clin (Barc). 2013;141(10):453.e1–453.e13 9. Evaluación por odontologıá: - Revisión cada 6 meses 10. Evaluación psiquiátrica/psicológica: - Cuando precise: neuroconductual y psiquiátrica. Seguimiento de pacientes con tratamiento de sustitución enzimática Antes de iniciar el tratamiento se deben realizar las mismas exploraciones que en el momento del diagnóstico. 453.e11 Diagnóstico prenatal El estudio prenatal se puede realizar en vellosidades coriónicas obtenidas a partir de la semana 12 de gestación, o en cultivo de células del lı́quido amniótico obtenidas a partir de la semana 16 de embarazo. Se combina la detección del sexo fetal (análisis cromosómico) con 2 tipos de estudios3: - Estudio molecular: cuando la mutación es conocida. - Actividad enzimática de I2S: cuando la mutación no está identificada. Exploraciones en cada sesión de tratamiento (semanales). Diagnóstico genético preimplantatorio - Somatometrı́a. - Constantes vitales. - Valoración de efectos adversos. El DGP consiste en realizar el análisis genético de los embriones antes de transferirlos al útero. Se utilizó por primera vez en 1990 para determinar el sexo y desde entonces se ha ampliado su uso enormemente. Es una opción atractiva para las parejas con alto riesgo de transmisión de enfermedades genéticas que desean un hijo sano y no aceptan la interrupción de la gestación tras un diagnóstico prenatal. En el DGP se realiza el análisis genético molecular de una o 2 células de un embrión (en el estadio de 6-8 células), obtenido por procedimientos de fecundación in vitro mediante inyección espermática intracitoplasmática. Para plantear el DGP es imprescindible conocer la mutación patogénica de la enfermedad, ya que solo es posible el estudio molecular y no se puede medir actividad enzimática. Puede existir un riesgo de error en el DGP, estimado en menos del 3%, y por ello se debe ofrecer siempre diagnóstico prenatal posterior74,75. Exploraciones en el seguimiento. a. Cada 6 meses los 2 primeros años y cada 12 meses posteriormente: - Analı́tica general. - Imagen abdominal. - Movilidad articular. - TM6M. - GAG en orina. - Ecocardiograma. c. Cada 12 meses: - Oftalmologı́a. - Audiometrı́a. - Valoración ORL. - Función respiratoria. d. En función de la evolución de cada paciente: - Neuroimagen. - Neurofisiologı́a. - Polisomnografı́a. - Radiologı́a esquelética. - Dermatologı́a. - Neumologı́a. - Valoración neurológica/funcional. La periodicidad de algunas de las exploraciones debe adaptarse a la situación personal de cada paciente y a su evolución. Asesoramiento genético El asesoramiento genético es un proceso de comunicación, no directivo, en el que se informa del riesgo de recurrencia de la enfermedad en la descendencia y de las opciones reproductivas existentes para su prevención. El respeto a la autonomı́a en las opciones reproductivas es la piedra angular en la ética del asesoramiento genético. Al tratarse de una enfermedad genética ligada al cromosoma X, algunas mujeres de la familia podrı́an ser portadoras del gen mutado y, por tanto, transmitirlo a su descendencia. Por ello, es importante que tras el diagnóstico del caso ı́ndice, se proceda a la identificación de las portadoras en la familia para asesorarlas genéticamente. El riesgo de una mujer portadora de tener un hijo varón afectado será del 50%, y de tener una hija portadora, del 50%. El diagnóstico prenatal y el DGP, además de la ovodonación, son opciones reproductivas a considerar en estos casos con alto riesgo. En el caso de varones fértiles afectados con formas leves, todas sus hijas serán portadoras y no transmitirán la enfermedad a sus hijos varones, ya que la enfermedad está ligada al cromosoma X73. Financiación Esta GPC ha sido realizada gracias a la financiación proporcionada por una ayuda educativa sin restricciones concedida por Shire Pharmaceuticals Ibérica S.L., que no ha participado en ningún aspecto relacionado con su elaboración. La compañı́a TAISS ha colaborado en la elaboración de esta GPC, habiendo recibido financiación de Shire Pharmaceuticals Ibérica S.L. a través de dicha ayuda educativa. Conflicto de intereses Los siguientes autores declaran haber recibido ayudas económicas de Shire HGT por participar en proyectos de investigación, colaboraciones cientı́ficas, consultorı́as y/o financiación para la realización de actividades formativas en el campo de la medicina (asistencia a cursos, congresos): Encarna Guillén-Navarro, Luis G. Gutiérrez-Solana, Ramón Cancho-Candela y Laura López-Marı́n. Antonio Javier Blasco y Pablo Lázaro son investigadores de TAISS. El resto de los autores declaran no tener conflictos de interés. Anexo 1. Los colaboradores en la elaboración de la Guı́a son Laura López-Marı́n* (Servicio de Neuropediatrı́a, Hospital Infantil Universitario del Niño Jesús, Madrid), Mireia del Toro* (Servicio de Neurologı́a Pediátrica, Hospital Universitario Vall d’Hebron, Barcelona), Antonio González-Meneses* (Unidad de Dismorfologı́a, Hospital Universitario Virgen del Rocı́o, Sevilla), Olga Alonso-Luengo* (Servicio de Neuropediatrı́a, Hospital Infantil Virgen del Rocı́o, Sevilla), José Carlos Cabrera* (Servicio de Neuropediatrı́a, Hospital Universitario Materno-Infantil, Las Palmas de Gran Canaria), Jaime Dalmau* (Unidad de Nutrición Infantil y Metabolopatı́as, Hospital La Fe, Valencia), Rosario Domingo-Jiménez* (Sección de Neuropediatrı́a, Documento descargado de http://www.elsevier.es el 18/11/2016. Copia para uso personal, se prohíbe la transmisión de este documento por cualquier medio o formato. 453.e12 E. Guillén-Navarro et al / Med Clin (Barc). 2013;141(10):453.e1–453.e13 Hospital Universitario Virgen de la Arrixaca, Murcia), Enrique Galán-Gómez* (Unidad de Genética Clı́nica, Servicio de Pediatrı́a, Hospital Materno-Infantil, Hospital Infanta Cristina de Badajoz, Facultad de Medicina, Universidad de Extremadura, Badajoz), Aránzazu Hernández* (Unidad de Neurologı́a Pediátrica, Servicio de Pediatrı́a, C.A.U. de Salamanca), Gemma Novoa* (Servicio de Pediatrı́a, Complejo Hospitalario Universitario de Orense), Mercé Pineda* (Servicio de Neuropediatrı́a, Hospital Sant Joan de Déu, Barcelona), Guillem Pintos-Morell* (Servicio de Pediatrı́a, Hospital Universitari Germans Trias i Pujol, Badalona) Pablo Sanjurjo* (Servicio de Pediatrı́a, Hospital de Cruces, Bilbao), Marı́a Dolores Aguilar (TAISS, Madrid), Mercedes Cabañas (TAISS, Madrid). Bibliografı́a 1. Neufeld E, Muenzer J. The mucopolysaccharidosis. En: Scriver C, Beandet A, Sly S, Valle D, Childs B, Kinzler K, editors. The metabolic and molecular basis of inherited disease. 8.a ed., New York: McGraw-Hill; 2001. p. 3421–52. 2. Martin R, Beck M, Eng C, Giugliani R, Harmatz P, Muñoz V, et al. Recognition and diagnosis of mucopolysaccharidosis II (Hunter syndrome). Pediatrics. 2008;121:e377–86. 3. Guelbert N, Amartino H, Arberas C, Azar N, Bay L, Fainboim A, et al. Guideline for diagnosis, follow-up and treatment of mucopolysaccharidoses type II or Hunter disease. Arch Argent Pediatr. 2011;109:175–81. 4. Tuschl K, Gal A, Paschke E, Kircher S, Bodamer OA. Mucopolysaccharidosis type II in females: Case report and review of literature. Pediatr Neurol. 2005;32:270–2. 5. Del Toro-Riera M. World-wide experience in the treatment of mucopolysaccharidosis type II: The Hunter Outcome Survey (HOS) registry. Rev Neurol. 2008;47 Supl 2:S3–7. 6. Cudry S, Tigaud I, Froissart R, Bonnet V, Maire I, Bozon D. MPS II in females: Molecular basis of two different cases. J Med Genet. 2000;37:E29. 7. Lin HY, Lin SP, Chuang CK, Niu DM, Chen MR, Tsai FJ, et al. Incidence of the mucopolysaccharidoses in Taiwan, 1984-2004. Am J Med Genet A. 2009;149A:960–4. 8. Baehner F, Schmiedeskamp C, Krummenauer F, Miebach E, Bajbouj M, Whybra C, et al. Cumulative incidence rates of the mucopolysaccharidoses in Germany. J Inherit Metab Dis. 2005;28:1011–7. 9. Nelson J, Crowhurst J, Carey B, Greed L. Incidence of the mucopolysaccharidoses in Western Australia. Am J Med Genet A. 2003;123A:310–3. 10. Sanjurjo-Crespo P. Clinical aspects of mucopolysaccharidosis type II. Rev Neurol. 2007;44 Supl 1:S3–6. 11. Del Toro-Riera M. Follow-up of patients with Hunter syndrome: The Hunter Outcome Survey (HOS) registry. Rev Neurol. 2007;44 Supl 1:S13–7. 12. Wraith JE, Scarpa M, Beck M, Bodamer OA, De ML, Guffon N, et al. Mucopolysaccharidosis type II (Hunter syndrome): A clinical review and recommendations for treatment in the era of enzyme replacement therapy. Eur J Pediatr. 2008;167:267–77. 13. Gutierrez-Solana LG. Neurological manifestations of Hunter syndrome. Rev Neurol. 2008;47 Supl 2:S9–13. 14. Jones SA, Almassy Z, Beck M, Burt K, Clarke JT, Giugliani R, et al. Mortality and cause of death in mucopolysaccharidosis type II-A historical review based on data from the Hunter Outcome Survey (HOS). J Inherit Metab Dis. 2009;32: 534–43. 15. Scarpa M, Almassy Z, Beck M, Bodamer O, Bruce IA, De ML, et al. Mucopolysaccharidosis type II: European recommendations for the diagnosis and multidisciplinary management of a rare disease. Orphanet J Rare Dis. 2011;6:72. 16. Wraith JE, Beck M, Giugliani R, Clarke J, Martin R, Muenzer J. Initial report from the Hunter Outcome Survey. Genet Med. 2008;10:508–16. 17. Schwartz IV, Ribeiro MG, Mota JG, Toralles MB, Correia P, Horovitz D, et al. A clinical study of 77 patients with mucopolysaccharidosis type II. Acta Paediatr Suppl. 2007;96:63–70. 18. European Medicines Agency. Ficha técnica Elaprase1. [consultado 22 Jul 2011]. Disponible en: http://www.ema.europa.eu/docs/es_ES/document_library/ EPAR_-_Product_Information/human/000700/WC500023008.pdf 19. Muenzer J, Wraith JE, Beck M, Giugliani R, Harmatz P, Eng CM, et al. A phase II/III clinical study of enzyme replacement therapy with idursulfase in mucopolysaccharidosis II (Hunter syndrome). Genet Med. 2006;8:465–73. 20. Scottish Intercollegiate Guidelines Network. A guideline developers’ handbook: SIGN 50. Edinburgh: SIGN; 2008. 21. Grupo de trabajo sobre GPC. Elaboración de Guı́as de Práctica Clı́nica en el Sistema Nacional de Salud. Manual Metodológico. Madrid: Plan Nacional para el SNS del MSC. Instituto Aragonés de Ciencias de la Salud-I+CS; 2007. Guı́as de Práctica Clı́nica en el SNS: I+CS N.o 2006/0I 2007. 22. Leighton SE, Papsin B, Vellodi A, Dinwiddie R, Lane R. Disordered breathing during sleep in patients with mucopolysaccharidoses. Int J Pediatr Otorhinolaryngol. 2001;58:127–38. 23. Chen MR, Lin SP, Hwang HK, Yu CH. Cardiovascular changes in mucopolysaccharidoses in Taiwan. Acta Cardiol. 2005;60:51–3. 24. Matheus MG, Castillo M, Smith JK, Armao D, Towle D, Muenzer J. Brain MRI findings in patients with mucopolysaccharidosis types I and II and mild clinical presentation. Neuroradiology. 2004;46:666–72. 25. Pinto LL, Schwartz IV, Puga AC, Vieira TA, Munoz MV, Giugliani R. Prospective study of 11 Brazilian patients with mucopolysaccharidosis II. J Pediatr (Rio J). 2006;82:273–8. 26. Cho YS, Kim JH, Kim TW, Chung SC, Chang SA, Jin DK. Otologic manifestations of Hunter syndrome and their relationship with speech development. Audiol Neurootol. 2008;13:206–12. 27. Ochiai T, Suzuki Y, Kato T, Shichino H, Chin M, Mugishima H, et al. Natural history of extensive Mongolian spots in mucopolysaccharidosis type II (Hunter syndrome): A survey among 52 Japanese patients. J Eur Acad Dermatol Venereol. 2007;21:1082–5. 28. Finn CT, Vedolin L, Schwartz IV, Giugliani R, Haws CA, Prescot AP, et al. Magnetic resonance imaging findings in Hunter syndrome. Acta Paediatr Suppl. 2008;97:61–8. 29. Vieira T, Schwartz I, Muñoz V, Pinto L, Steiner C, Ribeiro M, et al. Mucopolysaccharidoses in Brazil: What happens from birth to biochemical diagnosis? Am J Med Genet A. 2008;146A:1741–7. 30. Mendelsohn NJ, Harmatz P, Bodamer O, Burton BK, Giugliani R, Jones SA, et al. Importance of surgical history in diagnosing mucopolysaccharidosis type II (Hunter syndrome): Data from the Hunter Outcome Survey. Genet Med. 2010;12:816–22. 31. Kwon JY, Ko K, Sohn YB, Kim SJ, Park SW, Kim SH, et al. High prevalence of carpal tunnel syndrome in children with mucopolysaccharidosis type II (Hunter syndrome). Am J Med Genet A. 2011;155:1329–35. 32. Muenzer J, Beck M, Giugliani R, Suzuki Y, Tylki-Szymanska A, Valayannopoulos V, et al. Idursulfase treatment of Hunter syndrome in children younger than 6 years: Results from the Hunter Outcome Survey. Genet Med. 2011;13:102–9. 33. Kampmann C, Beck M, Morin I, Loehr JP. Prevalence and characterization of cardiac involvement in Hunter syndrome. J Pediatr. 2011;159:327–31. e2. 34. Holt J, Poe MD, Escolar ML. Early clinical markers of central nervous system involvement in mucopolysaccharidosis type II. J Pediatr. 2011;159:320–6. e2. 35. Holt JB, Poe MD, Escolar ML. Natural progression of neurological disease in mucopolysaccharidosis type II. Pediatrics. 2011;127:e1258–65. 36. Manara R, Priante E, Grimaldi M, Santoro L, Astarita L, Barone R, et al. Brain and spine MRI features of Hunter disease: Frequency, natural evolution and response to therapy. J Inherit Metab Dis. 2011;34:763–80. 37. Baldellou Vázquez A, Garcı́a Jiménez MC. Diagnóstico de la mucopolisacaridosis II (sı́ndrome de Hunter) en atención primaria. Acta Pediatr Esp. 2006;64:482–5. 38. Giugliani R, Federhen A, Muñoz M, Vieira T, Artigalás O, Lapagesse L. Mucopolysaccharidosis I, II, and VI: Brief review and guidelines for treatment. Genet Mol Biol. 2010;33:589–604. 39. Mullen CA, Thompson JN, Richard LA, Chan KW. Unrelated umbilical cord blood transplantation in infancy for mucopolysaccharidosis type IIB (Hunter syndrome) complicated by autoimmune hemolytic anemia. Bone Marrow Transplant. 2000;25:1093–7. 40. Ito K, Ochiai T, Suzuki H, Chin M, Shichino H, Mugishima H. The effect of haematopoietic stem cell transplant on papules with ‘pebbly’ appearance in Hunter’s syndrome. Br J Dermatol. 2004;151:207–11. 41. Muenzer J, Gucsavas-Calikoglu M, McCandless SE, Schuetz TJ, Kimura A. A phase I/II clinical trial of enzyme replacement therapy in mucopolysaccharidosis II (Hunter syndrome). Mol Genet Metab. 2007;90:329–37. 42. Gutierrez-Solana LG. Clinical study of enzyme replacement therapy with idursulfase. Rev Neurol. 2007;44 Supl 1:S7–11. 43. Vellodi A, Wraith J, Cleary M, Ramaswami U, Lavery C, Jessop E. Guidelines for the investigation and management of mucopolysaccharidosis type II. London: Department of Health; 2007 [Consultado 22 Jul 2011]. Disponible en: http:// www.dh.gov.uk/en/Publicationsandstatistics/Publications/PublicationsPolicy AndGuidance/DH_073341 44. Wraith JE. Enzyme replacement therapy with idursulfase in patients with mucopolysaccharidosis type II. Acta Paediatr Suppl. 2008;97:76–8. 45. Galán-Gómez E, Guerrero-Rico A, Cáceres-Marzal C, Zambrano-Castaño M, Moreno-Tejero ML, Grande-Tejada AM, et al. Early response to idursulfase treatment in a 3 year-old boy affected of Hunter syndrome. Eur J Med Genet. 2008;51:268–71. 46. Garcı́a Jiménez MC, Lafuente-Hidalgo M, Pérez-Delgado R, López-Pisón J, PeñaSegura JL, Baldellou-Vázquez A. Effectiveness and therapeutic aims of enzyme replacement therapy in mucopolysaccharidosis type II (Hunter syndrome). Rev Neurol. 2008;47 Supl 2:S15–8. 47. Muenzer J, Beck M, Eng CM, Escolar ML, Giugliani R, Guffon NH, et al. Multidisciplinary management of Hunter syndrome. Pediatrics. 2009;124:e1228–39. 48. Wang RY, Cambray-Forker EJ, Ohanian K, Karlin DS, Covault KK, Schwartz PH, et al. Treatment reduces or stabilizes brain imaging abnormalities in patients with MPS I and II. Mol Genet Metab. 2009;98:406–11. 49. Araya K, Sakai N, Mohri I, Kagitani-Shimono K, Okinaga T, Hashii Y, et al. Localized donor cells in brain of a Hunter disease patient after cord blood stem cell transplantation. Mol Genet Metab. 2009;98:255–63. 50. Guffon N, Bertrand Y, Forest I, Fouilhoux A, Froissart R. Bone marrow transplantation in children with Hunter syndrome: Outcome after 7 to 17 years. J Pediatr. 2009;154:733–7. 51. Alcalde-Martı́n C, Muro-Tudelilla JM, Cancho-Candela R, Gutiérrez-Solana LG, Pintos-Morell G, Martı́-Herrero M, et al. First experience of enzyme replacement therapy with idursulfase in Spanish patients with Hunter syndrome under 5 years of age: Case observations from the Hunter Outcome Survey (HOS). Eur J Med Genet. 2010;53:371–7. 52. Okuyama T, Tanaka A, Suzuki Y, Ida H, Tanaka T, Cox GF, et al. Japan Elaprase Treatment (JET) study: Idursulfase enzyme replacement therapy in adult Documento descargado de http://www.elsevier.es el 18/11/2016. Copia para uso personal, se prohíbe la transmisión de este documento por cualquier medio o formato. E. Guillén-Navarro et al / Med Clin (Barc). 2013;141(10):453.e1–453.e13 53. 54. 55. 56. 57. 58. 59. 60. 61. 62. 63. patients with attenuated Hunter syndrome (Mucopolysaccharidosis II, MPS II). Mol Genet Metab. 2010;99:18–25. Guillen-Navarro E, DeMeirleir L. Effectiveness of idursulfase for Hunter syndrome in European patients enrolled in the Hunter Outcome Survey. J Inherit Metab Dis. 2010;33:S130. Amartino H, Marchione D, Perichon G, Richaudeau A, Caysials A, Rozenfeld P. Hunter syndrome: Enzyme replacement therapy with idursulfase in 3 patients under 5 years of age in Argentina. J Inherit Metab Dis. 2010;33:S156. Australian Government. Guidelines for the treatment of Mucopolysaccharidosis Type II (MPSII) disease through the Life Saving Drugs Program. Australia: Australian Government, Department of Health and Ageing; 2010. [consultado 22 Jul 2011]. Disponible en: http://www.health.gov.au/internet/main/publishing.nsf/Content/lsdp-info/$File/FINAL%20MPS%20II%20Guidelines%20-%20July% 202012.pdf Papadia F, Lozupone MS, Gaeta A, Capodiferro D, Lacalendola G. Long-term enzyme replacement therapy in a severe case of mucopolysaccharidosis type II (Hunter syndrome). Eur Rev Med Pharmacol Sci. 2011;15:253–8. Hoffmann B, Schulze-Frenking G, Al-Sawaf S, Beck M, Mayatepek E. Hunter disease before and during enzyme replacement therapy. Pediatr Neurol. 2011;45:181–4. Filippon L, Wayhs CA, Atik DM, Manfredini V, Herber S, Carvalho CG, et al. DNA damage in leukocytes from pretreatment mucopolysaccharidosis type II patients; protective effect of enzyme replacement therapy. Mutat Res. 2011;721:206–10. Muenzer J, Beck M, Eng CM, Giugliani R, Harmatz P, Martin R, et al. Long-term, open-labeled extension study of idursulfase in the treatment of Hunter syndrome. Genet Med. 2011;13:95–101. Schulze-Frenking G, Jones SA, Roberts J, Beck M, Wraith JE. Effects of enzyme replacement therapy on growth in patients with mucopolysaccharidosis type II. J Inherit Metab Dis. 2011;34:203–8. Beck M. Mucopolysaccharidosis type II (Hunter syndrome): Clinical picture and treatment. Curr Pharm Biotechnol. 2011;12:861–6. Filippon L, Vanzin CS, Biancini GB, Pereira IN, Manfredini V, Sitta A, et al. Oxidative stress in patients with mucopolysaccharidosis type II before and during enzyme replacement therapy. Mol Genet Metab. 2011;103:121–7. Glamuzina E, Fettes E, Bainbridge K, Crook V, Finnegan N, Abulhoul L, et al. Treatment of mucopolysaccharidosis type II (Hunter syndrome) with idursulfase: The relevance of clinical trial end points. J Inherit Metab Dis. 2011;34:749–54. 453.e13 64. Pérez-Calvo J, Bergua Sanclemente I, López Moreno MJ, Torralba Cabeza MA, Amores Arriaga B. [Early response to idursulfase in a 31-year old male patient with Hunter syndrome]. Rev Clin Esp. 2011;211:e42–5. 65. Da Silva EM, Strufaldi MW, Andriolo RB, Silva LA. Enzyme replacement therapy with idursulfase for mucopolysaccharidosis type II (Hunter syndrome). Cochrane Database Syst Rev. 2011;11:CD008185. 66. Muenzer J, Bodamer O, Burton B, Clarke L, Frenking GS, Giugliani R, et al. The role of enzyme replacement therapy in severe Hunter syndrome-An expert panel consensus. Eur J Pediatr. 2012;171:181–8. 67. Bagewadi S, Roberts J, Mercer J, Jones S, Stephenson J, Wraith JE. Home treatment with Elaprase and Naglazyme is safe in patients with mucopolysaccharidoses types II and VI, respectively. J Inherit Metab Dis. 2008;31:733–7. 68. Miebach E. Management of infusion-related reactions to enzyme replacement therapy in a cohort of patients with mucopolysaccharidosis disorders. Int J Clin Pharmacol Ther. 2009;47 Suppl 1:S100–6. 69. Burton BK, Wiesman C, Paras A, Kim K, Katz R. Home infusion therapy is safe and enhances compliance in patients with mucopolysaccharidoses. Mol Genet Metab. 2009;97:234–6. 70. Burton BK, Guffon N, Roberts J, van der Ploeg AT, Jones SA. Home treatment with intravenous enzyme replacement therapy with idursulfase for mucopolysaccharidosis type II - Data from the Hunter Outcome Survey. Mol Genet Metab. 2010;101:123–9. 71. Burton BK, Whiteman DA, HOS Investigators. Incidence and timing of infusionrelated reactions in patients with mucopolysaccharidosis type II (Hunter syndrome) on idursulfase therapy in the real-world setting: A perspective from the Hunter Outcome Survey (HOS). Mol Genet Metab. 2011;103:113–20. 72. Vellodi A, Young E, Cooper A, Lidchi V, Winchester B, Wraith JE. Long-term follow-up following bone marrow transplantation for Hunter disease. J Inherit Metab Dis. 1999;22:638–48. 73. Chen CP, Lin SP, Tzen CY, Hwu WL, Chern SR, Chuang CK, et al. Prenatal diagnosis and genetic counseling of mucopolysaccharidosis type II (Hunter syndrome). Genet Couns. 2007;18:49–56. 74. Altarescu G, Renbaum P, Eldar-Geva T, Brooks B, Varshaver I, Avitzour M, et al. Preventing mucopolysaccharidosis type II (Hunter syndrome): PGD and establishing a Hunter (46, XX) stem cell line. Prenat Diagn. 2011;31:853–60. 75. Guillen-Navarro E. Genética de la reproducción. En: Delgado A, Galán E, Guillen-Navarro E, Lapunzina PD, Penchaszadeh V, Romeo C, et al., editors. Asesoramiento genético en la práctica médica. Madrid: Editorial Médica Panamericana; 2012. p. 395–403.

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