FARMACOS ANTAGONISTAS DE CALCIO Antagonistas de calcio

Antagonistas de calcio!
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FARMACOS ANTAGONISTAS DE CALCIO!
Calcio: regulación celular!
Canales de calcio dependientes de voltaje (CCDV)!
• Mensajero intracelular ubicuo!
• Regulador de múltiples procesos celulares!
• [Ca2+]e ~ 1 mM >>> [Ca2+]i ~ 0,1 µM!
• Regulación
!entrada (y salida) desde el exterior celular!
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!entrada (y salida) desde los depósitos celulares!
Ca2+!
Ca2+!
CDL!
3Na+!
Ca2+!
Ca2+!
• Activación por despolarización!
• Apertura durante ms!
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Tipos de canales!
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Ca2+!
CDV! +++++!
--------!
goteo ( leak )!
(a partir de -50 mV)!
(a partir de -30 a!
-20 mV)!
Ca2+!
Ca2+!
-1962. !Hass y Hartfelder: efectos inotrópicos negativos!
! del derivado de papaverina verapamilo!
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-1967. !Fleckenstein y col.: implicación del calcio!
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-1972. !Kohlhardt y col.: D600, un derivado de verapamilo,!
!bloquea el flujo de calcio a través de canales lentos (L)!
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uniportador!
ATPasa!
ATPasa!
R.S.!
Ca2+!
retículo!
sarcoplásmico!
2Na+!
Ca2+!
mitocondria!
Flórez J. Farmacología humana. 4ª ed.!
Antagonistas de calcio!
CCDV Tipo L!
• Heterómeros: !!1, !2, ", #, $!
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Fármacos bloqueantes de los canales de calcio!
dependientes de voltaje (CCDV) de tipo L!
Flórez J. Farmacología humana. 4ª ed.!
CCDV Tipo L!
Antagonistas de calcio: clasificación!
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1,4-dihidropiridinas
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Bencilalquilaminas
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!1 y formación del poro!
(sitio de unión de
calcioantagonistas)!
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Benzotiazepinas
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!nifedipino!
!amlodipino!
!nicardipino!
!felodipino!
!isradipino!
!nimodipino!
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!verapamilo!
nifedipino!
verapamilo!
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!diltiazem
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diltiazem!
Antagonistas de calcio: mecanismo de acción!
• % probabilidad de apertura de CCDV tipo L!
& %entrada de Ca2+ (músculo liso y células cardiacas)!
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• Dependencia de uso (mayor bloqueo a mayor apertura del canal)!
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• Dependencia de voltaje (mayor bloqueo a mayor despolarización)!
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!Corazón!
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!Vasos !
!miocitos !
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!fibras de Purkinje!
!nodo sinoauricular!
!y auriculoventricular!
!músculo liso
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- 90 mV!
- 60 mV!
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Antagonistas de calcio: efectos farmacológicos!
Vasos!
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• Vasodilatación!
!arterias >> venas!
!Lecho coronario !
!Músculo esquelético
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! Lecho renal!
>!
! Lecho cerebral (nimodipino)!
! Lecho gastrointestinal!
Antagonistas de calcio: efectos farmacológicos!
Vasos!
Antagonistas de calcio!
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Ca2+!
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CCDV L!
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CM-MLCK!
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(inactiva)!
Ca2+!
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MLC!
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Ca2+-CM-MLCK!
Interacción!
(activa)!
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MLC-P!
actina-miosina!
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CONTRACCION!
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& Relajación del músculo liso vascular!
Antagonistas de calcio: efectos farmacológicos!
Vasos!
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• Selectividad de los antagonistas de calcio
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!DHP >>> verapamilo ~ diltiazem!
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DHP tienen afinidad!
por el canal inactivo!
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!& % resistencias periféricas & % disminución de PA!
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!& % postcarga!
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DHP agonistas de !
canales de calcio!
Flórez J. Farmacología humana. 4ª ed.!
Antagonistas de calcio: efectos farmacológicos!
Vasos!
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• Taquicardia refleja
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! por % brusca de PA!
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centros vasomotores!
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& activación simpática!
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Vasoconstricción!
' Fuerza y frecuencia!
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periférica!
cardiaca!
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&  Especialmente, DHP de acción rápida!
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! Nifedipino >> nitrendipino, nicardipino,amlodipino!
>>>> isradipino,nisoldipino,felodipino !
Antagonistas de calcio: efectos farmacológicos!
Corazón!
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• Selectividad de los antagonistas de calcio
!!
!!
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!verapamilo > diltiazem >>> DHP!
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Conducción (dosis clínicas):!
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• Nifedipino: no afecta a nodo SA o AV!
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• Verapamilo, diltiazem: !
% velocidad disparo del marcapasos!
% velocidad de conducción AV!
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Flórez J. Farmacología humana. 4ª ed.!
Antagonistas de calcio: efectos farmacológicos!
Corazón!
• Ciclo cardiaco & controlado por oscilaciones de calcio!
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! ('sístole, %diástole)!
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. Miocitos cardiacos!
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(contracción)!
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Acción sobre: . Nodo sinusal!
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(generación de potenciales de acción)!
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. Nodo auriculoventricular!
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(regulación de velocidad de conducción)!
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!! inotrópico negativo!
. Efecto
. Efecto cronotrópico negativo!
. Efecto dromotrópico negativo!
Antagonistas de calcio: aspectos farmacocinéticos!
Nifedipino!
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!• Absorción rápida por vía oral (sublingual)!
!• 96% unión a proteínas!
!• Biodisponibilidad ~ 50%!
! & ¡fenómeno de primer paso hepático!!
!• Metabolismo (CYP3A4)!
!• Eliminación renal (80%) y biliar (20%)!
Antagonistas de calcio: aspectos farmacocinéticos!
Nifedipino!
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• Efecto hipotensor
!. inicio rápido: 20 mn (5 mn sublingual)!
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!. duración: 4-6 h & 3-4 veces/día!
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! & ¡oscilaciones de Cp!!
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• Sistema de liberación sostenida OROS!
(Oral Release Osmotic System)!
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!• t1/2: 3 h!
• DHP con > t1/2!!
. amlodipino (39 h)!
. felodipino (14 h)!
Flórez J. Farmacología humana. 4ª ed.!
Antagonistas de calcio: aspectos farmacocinéticos!
Verapamilo y diltiazem!
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!• Absorción rápida por vía oral (sublingual)!
!• Unión a proteínas: 90% (verapamilo), 78% (diltiazem)!
Antagonistas de calcio: efectos adversos!
Generalmente, relacionados con el mecanismo de acción!
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! • Cefalea, rubor facial, taquicardia refleja, edema periférico,!
! taquicardia refleja!
!• Biodisponibilidad ~ 22% (verapamilo), 44% (diltiazem)!
!• Bradicardia, bloqueo de conducción (verapamilo, diltiazem) !
! & ¡fenómeno de primer paso hepático!!
!• Insuficiencia cardiaca: ¡precaución! (verapamilo , diltiazem)!
!• Metabolismo (CYP3A4)!
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!• Cuadro anginoso (retirada brusca)!
! . verapamilo & norverapamilo (metabolito activo)!
! • Estreñimiento - 30% (verapamilo)!
!• Eliminación renal: 75% (verapamilo), 35% (diltiazem) + heces!
!• t1/2: 3-7 h (verapamilo), 4-7 h (diltiazem)!
!• Formas de liberación sostenida!
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!• Reflujo esofágico (contracción) !
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Antagonistas de calcio: interacciones!
Antagonistas de calcio: indicaciones terapéuticas!
Cardiovasculares !
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• Hipertensión!
(DHP)!
• Con inhibidores de CYP!
!& zumo de pomelo (bergamotina)!
!& Fármacos (cimetidina)!
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(verapamilo y diltiazem inhiben CYP3A4)!
• Con inductores CYP (rifampicina, fenobarbital)
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• Verapamilo y diltiazem!
& potenciación de efecto inotrópico y dromotrópico negativo!
& no asociar con beta-bloqueantes!
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• Verapamilo!
& inhibe la glucoproteina P, por lo que aumenta las concentraciones de
!digoxina!
JNC report. JAMA 289: 2560-2572, 2003!
Antagonistas de calcio: indicaciones terapéuticas!
Antagonistas de calcio: indicaciones terapéuticas!
Cardiovasculares !
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• Hipertensión!
(DHP)!
JNC report. JAMA 289: 2560-2572, 2003!
Treatment of arterial hypertension!
Treatment of arterial hypertension!
Treatment of arterial hypertension!
Antagonistas de calcio: indicaciones terapéuticas!
Cardiovasculares!
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!• Angina de pecho (prevención a largo plazo)!
!• Arritmias cardiacas (clase IV)!
! & efectos sobre la conducción (verapamilo, diltiazem)!
!• Espasmo asociado a hemorragia subaracnoidea (nimodipino) !
!• Enfermedad de Raynaud (nifedipino)!
!• Profilaxis de migraña!
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No cardiovasculares!
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!• Parto prematuro!
!• Espasmo esofágico!
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