Ansiolíticos - U

16-05-2015
Introducción
•
Sistema Nervioso Central
- Ansiolíticos
•
- Hipnóticos
–
–
–
Dr. Igor Lemus
•
Introducción
• Psicofármacos o psicotrópicos:
“Son sustancias cuya acción principal se ejerce sobre los
procesos mentales o emocionales, modificando la
actividad psíquica y por ello son empleados en el
tratamiento de las enfermedades mentales."
De acuerdo a la OMS las enfermedades mentales
están entre las principales causas de discapacidad
en el mundo.
Dentro de las enfermedades mentales de alta
prevalencia se encuentran:
Trastornos de ansiedad.
Depresión.
Insomnio.
Para su tratamiento se utilizan medicamentos
conocidos como PSICOFÁRMACOS
Patologías Mentales
• Considerando que la comunicación interneuronal del
SNC se realiza a través de neurotransmisores.
• Se puede establecer una relación neurotransmisorpatología de tal forma:
• En UK, en el año 2000 se realizaron 103 millones de
prescripciones de Fármacos de acción central.
• Son los fármacos en los que es mayor la proporción
de “AUTOMEDICACIÓN”.
1
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Patologías Mentales
• La co-morvilidad de las patologías mentales es frecuente, es
por ello que las familias farmacológicas poseen diversas
indicaciones:
Fármacos Ansiolíticos
BZD.
Derivados no barbitúricos-no benzodiazepínicos.
Melatonina.
Insomnio
Antidepresivos
Depresión
Ansiedad
BZD.
Barbitúricos.
Agonista parcial 5-HT1A.
•
•
•
•
Benzodiazepinas (BZD).
Barbitúricos.
Agonistas parciales de los receptores 5-HT1A.
Bloqueantes del SNA.
Ansiedad
• La ansiedad puede ser una emoción normal o un trastorno
psiquiátrico, dependiendo de su repercusión sobre la persona.
• Ansiedad:
“Anticipación aprensiva de un daño o desgracia futuros,
acompañada de un sentimiento de disforia o de síntomas
somáticos de tensión. El objetivo del daño anticipado puede
ser interno o externo”.
• De acuerdo a la clasificación del DSM IV, texto empleado por
los especialistas en enfermedades mentales, existen 12 tipos
de trastornos de ansiedad.
Ansiedad
•
Son trastornos de ansiedad (DSM IV):
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
8.
9.
10.
11.
12.
Trastorno de Angustia sin Agorafobia.
Trastorno de Angustia por Agorafobia.
Agorafobia.
Fobia social.
Fobias específicas.
Trastornos obsesivo-compulsivos.
Trastorno por estrés agudo.
Trastorno por estrés post-traumático.
Trastorno de ansiedad generalizado.
Trastorno de ansiedad debido a enfermedad médica.
Trastorno por ansiedad inducido por sustancia.
Trastorno de ansiedad no especificado.
2
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Fármacos Ansiolíticos
Patogenia de la Ansiedad
•
Aumento:
1.
2.
•
Alteración de
neurotransmisores:
1.
2.
3.
•
Tono simpático.
Catecolaminas.
GABA disminuido.
5-HT aumentada.
Dopamina aumentada.
Alteración de período
REM y etapa 4 del sueño.
“Son aquellos que alivian o suprimen el síntoma de
ansiedad, sin producir sedación o sueño”.
• Durante mucho tiempo existió una clara tendencia a
considerar el efecto ansiolítico como el primer paso
de una línea continua de efectos progresivos:
Ansiolíticos
Fármacos Ansiolíticos
•
Ansiolítico Ideal:
–
–
–
–
–
–
Específico.
Modesta acción sedativa.
Rapidez de acción.
Vida media óptima.
Buena tolerancia biológica.
Ausencia de Tolerancia y Dependencia.
Sedante
Hipnóticos
Fármacos Ansiolíticos
• Se clasificaron de la siguiente manera:
– Efecto sedante-hipnótico:
1. Benzodiazepinas.
2. Barbitúricos.
3. Meprobamato.
– Agonistas parciales de los receptores 5-HT1A: Buspirona,
Ipsapirona y Gepirona.
– Bloqueo de algún componente vegetativo (SNA):
1.
2.
3.
4.
Antihistamínicos
Neurolépticos
Antidepresivos
Bloqueantes β-adrenérgicos
3
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Ansiolíticos con efecto
Sedante e Hipnótico
•
•
Se unen a sitios estrechamente relacionados
con el receptor GABA.
Dentro de este grupo se consideran a las:
1. Benzodiazepinas.
2. Barbitúricos.
Ansiolíticos con efecto
Sedante e Hipnótico
•
Receptor GABA
– El receptor GABA es un neutransmisor
inhibitorio, que incrementa el flujo de Cl- al
interior de la célula.
“Influjo de Cl- provoca una hiperpolarización de la
célula y reducen la excitabilidad”
ácido γ-aminobutírico
Ansiolíticos con efecto
Sedante e Hipnótico
• Existen dos tipo de receptores GABA:
Mecanismo de Acción de las
Benzodiazepinas y Barbitúricos
• Receptor GABAA
1.GABAA está asociado al canal de Cl- y permite la
acción alostérica de numerosos fármacos.
2.GABAB está asociado a proteínas Gi/o.
• Su acción puede tener lugar en múltiples sitios
de la neurona, de acuerdo con el tipo de
sinapsis que se establezca.
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Mecanismo de Acción de las
Benzodiazepinas y Barbitúricos
• Receptor GABAA-receptores benzodiazepínicos:
– Glucoproteína heterooligomérica.
– Compuesto por 4 tipos de subunidades: “α”, “β”, “γ” y “δ”.
• GABA se fija en la interfase entre las subunidades “α” y “β”.
• BZD se fija en la interfase entre “α” y “γ” (receptores
benzodiazepínicos)
• Receptores benzodiazépinicos:
– Tipo I en la sustancia negra, capa molecular del cerebelo y
lámina IV de la corteza.
– Tipo II se encuentran preferentemente en el hipocampo, el
tubérculo cuadrigémino superior y las láminas I-III de la
corteza.
BENZODIAZEPINAS
•
BENZODIAZEPINAS
• Son el grupo mas importante
de los ansiolíticos e hipnóticos.
• Las diferencias entre ellas no
son sustanciales.
• Dependiendo de las diversas
“SUSTITUCIONES” provocan un
cambio en el:
– Efecto Farmacológico
– Propiedades Farmacocinéticas
“Las benzodiazepinas se acercaron al ansiolítico ideal porque,
aunque a dosis elevadas producen sedación y sueño, es
posible manejarlas con mayor eficacia y menor riesgo”.
BENZODIAZEPINAS
Acciones Farmacológicas:
1.
2.
3.
4.
5.
Reduce Ansiedad y Agresión
Sedación e hipnosis
Anticonvulsivo (antiepiléptico)
Relajación Muscular (miorelajante)
Otras acciones: amnesia anterógrada y
depresión ligera del centro respiratorio.
5
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BENZODIAZEPINAS
• Mecanismo de Acción:
BENZODIAZEPINAS
•
Usos terapéuticos:
1.
2.
3.
4.
– Incrementa la afinidad del Receptor GABAA por el
neurotransmisor GABA.
– Aumentando la frecuencia de abertura del canal.
•
Efectos Adversos:
1.
2.
3.
4.
5.
BENZODIAZEPINAS
•
Farmacocinética
•
•
•
•
Fase I: Oxidaciones y Nitroreducción.
Fase II: Conjugación con ácido glucorónico.
División clásica entre BZD:
1. Acción Corta.
2. Acción Intermedia.
3. Acción Prolongada.
Modelo Bicompartimental:
SNC
Músculo, grasa.
Se unen en elevada proporción al sitio II de la albúmina humana.
3. Metabolismo: Hepático (metabolitos activos).
Dependencia.
Confusión.
Ataxia.
Desórdenes Cognitivos.
Tolerancia.
BENZODIAZEPINAS
1. Absorción: gastrointestinal (liposolubles).
2. Distribución:
•
Desordenes Ansiedad (tranquilizantes menores).
Desórdenes del Sueño.
Desórdenes Musculares.
Ataques Epilépticos.
•
Mayor potencia y menor t1/2
presentan mayor
TOLERANCIA
4. Eliminación: Renal.
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BENZODIAZEPINAS
• Intoxicación Aguda (Sobredosis)
BENZODIAZEPINAS
•
– Primer antagonista
introducido en el arsenal
terapéutico.
– Se trata de un agonista
parcial con una mínima
actividad Intrínseca.
– Indicado:
Depresión SNC
Leve
Ataxia
Obnubilación
Hiporeflexia
Hipotonía
Grave
1. Diagnóstico diferencial de la
intoxicación por BZD.
2. Tratamiento intox. Por BZD.
3. Invierte sedación por BZD.
Depresión Respiratoria
Hipotensión
1. A bajas dosis, incrementa la potencia de GABA abriendo el
canal de Cl-2. A altas dosis abre los canales de Cl- independiente de
GABA.
Flumazenilo
BARBITÚRICOS
BARBITÚRICOS
• Son considerados Depresores del SNC Noespecíficos.
• Interactúan con el receptor GABAA en un sitio
distinto del Benzodiazepinas.
Flumazenilo.
•
Uso terapéutico:
1. Sedantes e hipnóticos : Secobarbital (han sido
reemplazados por BZD).
2. Anestesia quirúrgica: Tiopental.
3. Antiepiléptico: Fenobarbital
“Causa de la mayor toxicidad de los barbitúricos
respecto a las benzodiazepinas.”
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BARBITÚRICOS
•
Relación Dosis-Respuesta
Efectos Adversos:
1. Depresión SNC.
2. Depresión Respiratoria y Cardiovascular (causa
de muerte por sobredosis).
3. Incrementa el metabolismo de Fármacos
(interacción de medicamentos).
4. Adicción Física (Abstinencia es severa).
“Método utilizado en suicidios hasta los 90’s”
Agonistas Parciales de los receptores 5HT1A
• Aumentan la actividad Serotoninérgica son útiles en
el tratamiento de los desórdenes de ansiedad.
– Buspirona.
– Ipsapirona.
– Gepirona.
Agonistas Parciales de los receptores 5HT1A
•
Receptor 5HT1A
–
–
Se encuentran en alta densidad en el hipocampo, en el
septum, amígdala y en el núcleo dorsal.
Están involucrados en las respuestas de temor y
ansiedad.
Neurona
Pre-sináptica
Neurona
Post-sináptica
Receptor
5HT1A
Receptor
5HT1A
5-HT
Buspirona
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Agonistas Parciales de los receptores 5HT1A
•
Receptor 5HT1A presinápticos
Agonistas Parciales de los receptores 5HT1A
•
– Su efecto final sobre la transmisión
serotonérgica no está aclarado por completo.
1. Son autorreceptores somatodendríticos.
2. Ejercen un control inhibitorio de la liberación de
serotonina.
3. Cuando disminuye su efecto se produce un
aumento de la liberación de serotonina (down
regulation).
•
1. Receptor 5HT1A:
– Presináptico: agonistas.
– Postsináptico: agonistas o antagonistas.
2. El balance global entre los efectos facilitadores e
inhibidores sobre la transmisión 5-HT varía en las
diferentes áreas cerebrales.
Receptor 5HT1A postsinápticos:
Agonistas Parciales de los receptores 5HT1A
•
Uso Terapéutico:
–
•
Mecanismo de Acción
Agonistas Parciales de los receptores 5HT1A
•
Ventajas:
1.
2.
Trastorno de ansiedad generalizado.
Efectos Secundarios:
–
–
Por administración: Mareos, náuseas, nerviosismo,
excitación.
Por suspensión del tratamiento: mareos, insomnio,
náuseas, trastornos gastrointestinales.
•
Desventaja:
1.
2.
•
Interacciones:
–
Eficacia ansiolítica es similar a la de las benzodiazepinas.
Menor incidencia de efectos secundarios (no se ha descrito el
desarrollo de dependencia física y abstinencia, por lo que no incitan
al abuso).
Lentitud con que comienza su actividad terapéutica, tardando hasta
2 semanas en instaurarse la acción ansiolítica.
Aumenta la probabilidad de que aparezcan síntomas disfóricos que
pueden llevar al abandono del tratamiento (pensamientos suicidas).
Con los inhibidores de la monoaminooxidasa (IMAO)
pueden desencadenarse crisis hipertensivas.
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Bloqueantes del Sistema Nervioso
Autónomo
•
Antidepresivos
1. Trastornos ansiosos cuyo síntoma principal consiste en
ataques de pánico.
•
•
•
Antidepresivos Tricíclicos: Imipramina.
Inhibidores de la recaptación de 5-HT: fluoxetina, paroxetina,
sertralina y fluroxatina.
Inhibidores de la MAO.
2. Trastornos de Pánico:
•
•
•
Imipramina: comenzar con la dosis más pequeña e ir
aumentando.
Imipramina + Alprazolam o Clonazepam también minimiza el
problema.
Los estudios con IMAO, con un perfil de efectos secundarios más
favorables, no han aportado resultados concluyentes.
Bloqueantes del Sistema Nervioso
Autónomo
• Antihistamínicos:
– Como la Hidroxicina tienen cierta acción ansiolítica, pero a
dosis elevadas producen intensa sedación.
• Los β-adrenérgicos:
– Son útiles para controlar las manifestaciones somáticos de
carácter adrenérgico (palpitación, sudoración, temblor,
etc) propias de la ansiedad.
– Cuando los signos clínicos de la ansiedad tienen un
carácter vegetativo pronunciado puede asociarse un β bloqueante a las BZD, por ejemplo el Propanolol a dosis
pequeñas (20 a 40 mg/día).
– Si bien a veces es necesario aumentar la dosis.
Bloqueantes del sistema nervioso
Autónomo
• Neurolépticos:
– En dosis diarias bajas tienen propiedades ansiolíticas.
– Dados sus importantes efectos secundarios, incluida la
discinesia tardía, debe restringirse su uso a los:
• Individuos que no responden a otra medicación.
• Pacientes cuya ansiedad forma parte de un cuadro esquizofrénico
y a ancianos que padecen primariamente de agitación.
Fármacos Hipnóticos
• Barbitúricos.
• Benzodiazepínicos
• Derivados no barbitúricos-no
benzodiazepínicos.
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Insomnio
• Sueño:
– Se caracteriza por ser un estado fácilmente
reversible de disminución de la conciencia, la
actividad motora y la capacidad de respuesta al
medio ambiente.
– Se distingue:
Insomnio
•
Se caracteriza por la existencia de trastornos
nocturnos, que incluyen:
1. Latencia prolongada para el comienzo del sueño.
2. Disminución de su duración
3. Numerosos despertares.
• Vigilia.
• Sueño no-REM (sin movimientos oculares rápidos u
ortodoxo)
• Sueño REM o con ensueños.
Insomnio
• En general, se considera como un síntoma
secundario de una condición co-existente
(insomnio secundario) y menos
frecuentemente como un trastorno primario
(insomnio primario).
• En todo caso, constituye un trastorno
frecuente, que tiene impactos que indican la
necesidad de tratarlo adecuadamente
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Fármacos Hipnóticos
Insomnio
•
Tratamiento del Insomnio:
1. Higiene del sueño: constituye el tratamiento de
primera línea.
2. Otras terapias no medicamentosas, como
terapia de restricción del sueño, relajación
muscular progresiva, terapia cognitiva.
3. Medicamentos según co-existencia de depresión
y/o ansiedad.
•
Se han utilizado como hipnóticos diversas clases de
medicamentos:
1.
2.
Barbitúricos (ya no se utilizan).
Benzodiazepínicos:
•
•
•
•
•
3.
Derivados no barbitúricos-no benzodiazepínicos:
•
•
4.
Fármacos Hipnóticos
• Hipnótico Ideal:
– Induce el sueño en forma rápida y predecible.
– Mantiene el sueño por 7 a 8 horas.
– Evita despertares frecuentes.
– Preservará la arquitectura del sueño (sueño noREM y el sueño REM).
– No generará efectos adversos inmediatos o
tardíos.
– Eficacia no disminuirá durante su administración
prolongada.
Triazolam.
Midazolam.
Temazepam.
Flunitrazepam.
Flurazepam.
Clásicos: hidrato de cloral, etclorvinol, glutetimida, metacualona y
antihistamínicos H1.
No clásicos: Zopiclona (ciclopirrolonas) y Zolpidem (imidazopiridinas).
Otros Hipnóticos: Melatonina
Fármacos Hipnóticos
que se unen receptor BZD
• Los fármacos hipnóticos que ejercen sus
efectos sobre el SNC, uniéndose al receptor
benzodiazepínico son:
– Benzodiazepinas: receptores BZD de los tipos I y II.
– Zopiclona: receptores BZD de los tipos I y II.
– Zolpidem se unen más selectivamente al receptor
BZD de tipo I.
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Fármacos Hipnóticos
que se unen receptor BZD
Fármacos Hipnóticos
que se unen receptor BZD
• Farmacocinética:
• Farmacocinética:
– La t1/2 adquiere relevancia clínica:
– Hipnóticos se clasifican en:
Hipnóticos
t1/2
Potencia
Farmacológica
Midazolam
Traizolam
Brotizolam
Zopliclona
Zolpidem
reducida
elevada
Temazepam
intermedia
reducida
Flunitrazepam
intermedia
elevada
Flurazepam
reducida
reducida
• Cuando se administran en forma frecuente y en intervalos
regulares por semanas o meses.
• En especial los t1/2 de intermedia y prolongada).
– La metabolización de los hipnóticos en el hígado:
• Fase I incluye reacciones de oxidación, reducción e hidrólisis con
formación de metabolitos activos e inactivos.
• Fase II comprende reacciones de conjugación con el ácido
glucurónico.
Fármacos Hipnóticos
que se unen receptor BZD
Fármacos Hipnóticos
que se unen receptor BZD
• Efectos Adversos:
– Benzodiazepínicos y no benzodiazepínicos:
“somnolencia y sedación, ataxia, disartria, diplopía, vértigo,
mareo, pérdida de la memoria reciente, reacciones de
hostilidad y depresión”
Zolpidem
Zopiclona
Zaleplón
•
La farmacocinética y farmacodinamia del zaleplón, zolpidem y la zopiclona
convierten a estos hipnosedantes en una alternativa ventajosa respecto de las
benzodiazepinas en el tratamiento del insomnio.
• Contraindicados:
– Pacientes con apnea de sueño.
– Pacientes de edad avanzada, con depresión o que
consumen psicofármacos.
– Conductores de medios de transporte.
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Fármacos Hipnóticos
que se unen receptor BZD
• Efectos de la administración prolongada:
– Tolerancia al Hipnótico.
– Rebote de Insomnio.
– Síndrome de Abstinencia.
– En ancianos: disminución del metabolismo
hepático y de la excreción renal.
Hipnóticos no Barbitúricos – no BZD
clásicos
• Hidrato de cloral y tricloroetileno:
– El hidrato de cloral se convierte en el hígado, mediante una alcoholdeshidrogenasa, en tricloroetileno que tiene propiedades hipnóticas.
– Poseen acción hipnótica y anticonvulsivante en convulsiones de diversa
etiología, por mecanismos similares a los de los barbitúricos.
• Clometiazol:
– Acciones sedantes, hipnóticas y anticonvulsivantes.
– Se utiliza principalmente en el tratamiento del delirium tremens y de los
síntomas de abstinencia alcohólica, así como en estados de agitación y
confusión del anciano, en fases de manía y en cuadros convulsivos.
• Metacualona:
– Quinazolina con propiedades hipnótica, anticonvulsivante, antiespasmódica,
antitusígena y antihistamínica.
MELATONINA
• Hormona sintetizada y liberada por la glándula
pineal.
• Síntesis:
– Se sintetiza a partir del triptófano y la serotonina.
– La síntesis como la liberación presentan un ritmo
circadiano: son estimuladas por la oscuridad e inhibidas
por la luz.
• Farmacocinética:
– Buena Biodisponibilidad Oral.
– Metaboliza: hepática por hidroxilación y conjugación con
ácido glucurónico o sulfúrico.
MELATONINA
• Efectos Adversos:
– Hipotermia.
– Reducción de LH.
– Aumento de prolactina.
• Los β-bloqueantes, los antiinflamatorios no
esteroideos y las BZD suprimen su liberación
endógena; no así la zopiclona ni el zolpidem.
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