PROBLEMAS DE FARMACOLOGÍA GENERAL FARMACOCINÉTICA

PROBLEMAS DE FARMACOLOGÍA GENERAL
FARMACOCINÉTICA
CURSO 2009-10
1.- Sabiendo que el pKa de la clorotiazida (base débil) es 7. ¿Dónde se producirá su
absorción tras su administración por vía oral? Calcular el porcentaje de fármaco ionizado en
el estómago (pH ~ 2), en intestino (pH ~ 6,5) y en colon (pH ~ 8)
Si este mismo fármaco se administra por vía intravenosa y su lugar de acción son los
túbulos renales ¿crees que la concentración en su lugar de acción sería mayor o menor que
en el plasma (pH en túbulos de 6; pH en plasma de 7.40?
Utilizamos la ecuación de Henderson-Hasselbach para fármacos básicos:
log([FH+]/[F]) = pKa – pH
En estómago: log([FH+]/[F]) = 7 – 2 = 5; [FH+]/[F] = 105; Por tanto, en estómago habrá
100000 moléculas de ionizado por cada molécula no ionizada
En intestino: log([FH+]/[F]) = 7 – 6.5 = 0.5; [FH+]/[F] = 100.5; Por tanto, en estómago habrá 3,2
moléculas de ionizado por cada molécula no ionizada
En colón: log([FH+]/[F]) = 7 – 8 = -1; [FH+]/[F] = 10-1; Por tanto, en estómago habrá 0.1
moléculas de ionizado por cada molécula no ionizada o 10 molécula no ionizadas por cada
molécula ionizada
La absorción se producirá en el colón. Sin embargo, al ser el intestino una zona
especializada de absorción una gran cantidad de fármaco, si no toda, se absorbería en
intestino.
Si administramos el fármaco por vía intravenosa llega todo el fármaco a circulación
sistémica estableciéndose un equilibrio entre la concentración en plasma y la concentración
en túbulos renales.
De la misma manera que antes, en plasma (pH=7,40) habrá 2,5 moléculas de fármaco no
ionizado por cada molécula de fármaco ionizado.
En túbulos (pH=6) habrá 1 molécula de fármaco no ionizado por 10 moléculas de fármacos
ionizados.
Si existe mayor cantidad de fármaco no ionizado en plasma, saldrá del plasma a su lugar de
acción fácilmente. Un vez en túbulos, el fármaco se ioniza, por lo que ya no podrá salir de
nuevo a plasma. Como consecuencia se produce el fenómeno de atrapamiento iónico o
retención, siendo mayor la concentración de fármaco en los túbulos renales, es decir, en su
lugar de acción.
2.- Tras la administración de una dosis de 300 mg de un fármaco por vía i.v. se monitorizan
las concentraciones plasmáticas a distintos tiempos, obteniéndose los siguientes valores:
Cp (μg/ml)
4,7
3,65
2,4
1,45
0,93
0,65
t (h)
5
10
20
30
40
50
a) Determinar la ke, t1/2, Vd, y el área bajo la curva.
b) Si el área bajo la curva por vía oral es de 84 mg.h/l y por vía rectal de 56 mg.h/l, indicar
qué vía es la más conveniente
c) Programar una pauta posológica por la vía más conveniente si el fármaco presenta un
aclaramiento de 10,5 L/h.
d) Si el fármaco presenta un margen terapéutico de entre 3 y 15 µg/ml ¿se mantendría
según está pauta dentro de los márgenes?
a) Determinar la ke, t1/2, Vd, y el área bajo la curva.
Representamos la curva de niveles plasmáticos y verificamos que sigue una cinética de
orden 1 para poder calcular los datos que nos piden.
6
Cp
4
2
0
0
20
t(h)
40
60
Cp=C0 ‐ e Ke t
Sigue una cinética de orden 1 como podemos ver en la gráfica, con una eliminación que es
dependiente de la concentración. Está gráfica exponencial se puede expresar como Cp=C0 e Ke t.
Como el fármaco se ha administrado por vía IV no habrá absorción, por lo que podemos
decir que se elimina por un sistema no saturable por difusión pasiva. Tomando logaritmos de
las concentraciones:
t (h)
5
10
20
30
40
50
1
y = ‐0,0193x + 0,7593
R² = 0,9979
0,5
log Cp
LogCp (ug/ml)
0,67209786
0,56229286
0,38021124
0,161368
-0,03151705
-0,18708664
0
0
20
40
60
‐0,5
t(h)
Podemos calcular la recta de regresión lineal que será igual que a expresión:
y = -0,0193x + 0,7593
logCp=logC0 - Ke t/2,303
Por tanto podemos despejar –Ke/2.303 = -0.0193 de donde Ke = 0.044 h-1
También podemos calcular la concentración plasmática a tiempo 0 ya que:
logC0 = 0.7593 de donde C0 = 5.745 µg/ml
El tiempo de vida media es el tiempo que tarda la concentración plasmática inicial en
disminuir a la mitad por lo que: Cp = C0/2 y sustituyendo:
log C0/2=logC0 - Ke t1/2/2,303. Como conocemos todos los datos menos t1/2, despejamos y
resulta que: log 5.745 µg/ml/2=l og 5.745 µg/ml – 0.044 h-1. t1/2 / 2,303 por lo que:
t1/2 = 19.9 horas
El volumen de distribución lo podemos calcular fácilmente a partir de la concentración
plasmática inicial y la dosis administrada:
Vd = Dosis/C0 de donde Vd = 300 mg/ 5.745 mg/L = 52.2 L
Presenta un Volumen de distribución muy elevado, por lo que será un fármaco de amplia
distribución, probablemente muy liposoluble.
El área bajo la curva estaría relacionada con la biodisponibilidad. Como la administración se
produce por vía intravenosa, la biodisponibildiad será total. Podemos calcularla con la
siguiente expresión: ABC = C0 / Ke = 5.745 µg/ml / 0.044 h-1 de donde ABC = 129.3 µg h/ml
o 129.3 mg h/ml
b) Si el área bajo la curva por vía oral es de 84 mg.h/l y por vía rectal de 56 mg.h/l, indicar
qué vía es la más conveniente
Hemos visto que por vía intravenosa el ABC es de 129.3 mg h /l. Para calcular la
biodisponibilidad por otras vías, basta con hacer una regla de tres y expresarlo como
porcentaje:
Vía IV
= 129.3 mgh/l – 100%
Vía oral
= 84 mgh/l
–X
Vía rectal
= 56 mgh/l
–Y
De donde la biodisponibilidad por vía oral será de 65% y la biodisponibilidad por vía rectal
será de 43.3%. La vía más conveniente será por tanto la vía oral, ya que presenta una
biodisponibilidad mayor.
c) Programar una pauta posológica por la vía más conveniente si el fármaco presenta un
aclaramiento de 10,5 L/h.
Para calcular una pauta posológica tenemos que programar un dosis/intervalo. Para ello
utilizamos la fórmula D/I = CmedSS Clr/f. El aclaramiento Clr nos lo dan y f es la
biodisponibilidad en tanto por 1.
Sólo nos faltaría la Concentración media en el estado estacionario o CmedSS.
Está concentración media en el estado estacionario se puede calcular cuando hemos
alcanzado este estado estacionario, que se alcanza independientemente de la dosis y del
intervalo de administración tras 5 administraciones. Si decidimos que el intervalo de
administración óptimo es la vida media plasmática, podemos calcular la concentración
media en el estado estacionario de la siguiente manera:
La C0 tras la primera administración es de 5.745 mg/l como hemos calculado en el apartado
anterior. Si antes de la siguiente administración esperamos la vida media, que es de 16
horas, la concentración plasmática habrá caído a la mitad, por lo que habrá caído a 2.740
mg/l. Tras la segunda administración habrá de nuevo otra C0 que sumaremos a la C0/2, es
decir habrá en plasma 5.745 mg/l + 2.740 mg/l = 8.6175 mg/l. Si hacemos esto 5 veces,
veremos como la concentración plasmática fluctúa y alcanza el estado estacionario,
fluctuando entre C0 y 2 C0, es decir entre 5.745 mg/l y 11.3 mg/l. De aquí, la concentración
media en el estado estacionario sería de (5.745 mg/l + 11.3 mg/l) / 2 = 8.53 mg/l
En resumen, la fluctuación en el estado estacionario se alcanza tras 5 administraciones y si
el intervalo de administración es la vida media, la fluctuación se produce entre la
concentración plasmática inicial y el doble de esta concentración.
10.05 mg/l
11.13 mg/l
11.31 mg/l
2C0
8.62 mg/l
5.7mg/l
5.39 mg/l
5.56 mg/l 5.65 mg/l
C0
4.30 mg/l
2.87 mg/l
Por tanto ya podemos calcular la pauta posológica para la vía más conveniente, que era la
vía oral:
D/I = CmedSS. Clr /f = 8.53 mg/l 10.5 l/h / 0.65 (biodisponibilidad por vía oral en tanto por 1),
de donde = 89.54 mg / h / 0.65 = 137.76 mg/h por vía oral.
Como el intervalo de administración es la vida media = 15.8 h ≈ 16 horas;
2204 mg cada 16 horas.
d) Si el fármaco presenta un margen terapéutico de entre 3 y 15 µg/ml ¿se mantendría
según está pauta dentro de los márgenes?
Este apartado está implicito en el apartado anterior. Hemos calculado la fluctuación en el
estado estacionario, y como hemos seleccionado la vida media como intervalo de
administración la fluctuación se produce entre C0 y 2C0 es decir entre 5.745 µg/ml y 11.31
µg/ml, por lo que podemos decir que está fluctuación se encuentran dentro de los límites del
rango terapéutico (3 y 15 µg/ml).