Parkinson. - Future Medicos

Bioquímica
PARKINSON
Forma parte de las llamadas sinucleinopatías, que son patologías neurodegenerativas
que cursan con la formación de Cuerpos de Lewy (formados por agregados de la
proteína insoluble de la proteína alfa-sinucleína en poblaciones seleccionadas de
neuronas y células de la glía). Dentro de estas enfermedades encontramos:
- Enfermedad de Parkinson
- Enfermedad de Alzheimer y smes intermedios Parkinson-Alzheimer
- Demencia con cuerpos de Lewy
- Atrofia Múltiple Sistémica
- Complejo de Guam
- Enfermedad de Hallervorden-Spatz
- Encefalopatía criónica
* Los cuerpos de Lewy se teñirán con anti-sinucleína y con anti-ubiquitina (ojo, no
significa que la sinucleína esté ubiquitinizada, que no lo está).
Se formarán agregados filamentosos de fibras de sinucleína, visibles al microscopio
electrónico, que irán aumentando en tamaño y número paralelamente al desarrollo de
los síntomas.
Parkinson:
Enfermedad degenerativa caracterizada por temblor, rigidez, bradicinesia, y alteraciones
características de la marcha y de la postura. El parkinsonismo en cuando este cuadro se
da en el contexto de otras enfermedades neurológicas, estableciéndose el término
Enfermedad de Parkinson cuando es idiomático. Se inicia entre los 40 y 70 años.
La enfermedad de Parkinson, el 95% serán idiomáticos, y el 5% serán formas
familiares. Dentro de éstas últimas, se han identificado distinto loci impicados:
Así, en la PARK 1, se produce una ganancia de función en la sinucleína (no especificó
más). La PARK 2 está implicada en la regulación del rheos.
Dentro de las mutaciones puntuales encontradas con más frecuencias, y las que
hay que saber a efectos de examen, son·
- Posición 30 (AlaPro)
- Posición 46 (GlutLys)
1
-
Posición 53 (AlaTreonina)
La sinucleína posee una región aminoterminal con tendencia a la formación de alfahelice. En condiciones normales se encuentran formando parte de las membranas
celulares.
Parece ser que debido a las mutaciones, se produce un cambio conformacional en la
sinucleoproteína, que promueve la oligomerización (agregación) de las distintas
sinucleoproteías, fomando un gran oligómero (asociaciones cabeza-cola), que es tóxico
para la neurona. Si la célula resiste a la toxicidad de los oligómeros, entonces, la de
éstos entre sí producirá la formación de las fibras (formación de láminas beta) que se
acumulan, que es lo que vemos en la biopsia (puesto que esas neuronas funcionan, lo
que pasa es que la clínica se produce por las neuronas que ya non están, porque
murieron por la toxicidad de los oligómeros).
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Las sinucleínas poseen la vía de degradación por el proteasoma 20s cuando su
conformación es normal. Se sabe que las inclusiones filamentosas formadas por los
agregados oligoméricos, además, contienen agregados proteicos ubiquitinizados, lo que
sugiere una lateración a nivel de la proteolisis normal mediada por la ubiquitina
(proteasoma 22s). Estos agregados filamentosos excederan la capacidad de degradación,
y esta incapacidad contribuirá posteriormente a la agregación de más proteínas no
ubiquitinizadas y a la reducción de la capacidad del sistema para la eliminación de las
que ya lo están, contribuyendo a la patogénesis de la enfermedad.
Los cuerpos de Lewy serán un sumidero de muchas proteínas no degradadas, porque
probablemente la ruta de degradación no funciona bien.
* Formas familiares de Parkinson se han asociado a formas esporádicas de estrés
oxidativo mitocondiral, pero aun no se ha visto cómo se relacionan.
* Por último, actualmente se está casi seguro que los cuerpos de Lewy no son los
causantes de la muerte neuronal, pues los encontramos en neuronas vivas. Las neuronas
muertas, que son las que no vemos al realizar la autopsia, deben sufrir un proceso tóxico
aun por descubrir (como recordatorio: el 80% de las neuronas tienen que desaparecer
para que comiencen los síntomas de la enfermedad).
Terapias de las sinucleinopatías:
FACTORES
GENÉTICOS
FACTORES
AMBIENTALES
(estrés oxidativo)
DISFUNCIÓN EN LA α
SINUCLEINA
TRATAMIENTO
ANTIOXIDANTES
ESTIMULACIÓN DE LA
DEGRADACIÓN DE LAS
CHAPERONAS
FORMACIÓN DE
CUERPOS DE LEWY
Y NEURITAS
PÉPTIDOS
ANTIAGREGANTES
MUERTE NEURONAL
INHIBIDORES DE LAS
CASPASAS
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