Lamotrigina en el tratamiento del trastorno afectivo bipolar y del
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Documento descargado de http://www.elsevier.es el 18/11/2016. Copia para uso personal, se prohíbe la transmisión de este documento por cualquier medio o formato. 43.656 AVANCES EN PSICOFARMACOLOGÍA Lamotrigina en el tratamiento del trastorno afectivo bipolar y del trastorno esquizoafectivo. El papel de los nuevos anticomiciales R. Segarra, M. Gutiérrez, I. Eguíluz y M. Rodríguez Servicio de Psiquiatría. Hospital de Cruces. Barakaldo. Vizcaya. EL TRASTORNO AFECTIVO BIPOLAR El trastorno afectivo bipolar, caracterizado por episodios maníacos o mixtos y episodios de tipo depresivo mayor (bipolar I según el DSM IV) o por episodios hipomaníacos y episodios de tipo depresivo mayor (bipolar II) es en la actualidad uno de los trastornos psiquiátricos que gozan de un mayor interés investigador tanto en sus aspectos etiopatogénico, fisiopatológico, evolutivo, nosológico y terapéutico. Los actuales sistemas de clasificación diagnóstica afrontan el trastorno afectivo bipolar de forma bastante similar. Para el DSM IV (APA, 1994) existen dos formas de trastorno afectivo bipolar diferenciadas en función de la intensidad de los síntomas maníacos (bipolar I, manía pura o mixta [manía disfórica] más depresión bipolar; bipolar II, hipomanía más depresión bipolar) dentro de las cuales se puede distinguir también un subgrupo de “cicladores rápidos” (cuatro o más episodios anuales de enfermedad), más frecuente en mujeres jóvenes y en ocasiones asociado a un hipotiroidismo subclínico, a factores orgánicos cerebrales y a la propia manía farmacógena inducida por antidepresivos1, de especial mal pronóstico dada su mala respuesta a los tratamientos eutimizantes convencionales y en especial al carbonato de litio (respuesta inferior al 30% de los casos)2. El DSM IV también reconoce otro trastorno conocido como ciclotimia y caracterizado por episodios hipomaníacos junto con fases depresivas que no cumplen criterios de depresión mayor. Queda por resolver toda una serie de cuestiones emplazando a estudios futuros a desvelar los interrogantes planteados en torno a la posibilidad de encontrarnos ante un modelo dimensional o de continuum de enferme- Correspondencia: Dr. M. Gutiérrez. Servicio de Psiquiatría. Hospital de Cruces. Pl. de Cruces, s/n. 48903 Baracaldo. Vizcaya. dad frente a un modelo predominantemente categorial, así como en torno a la dicotomía bipolaridad frente a unipolaridad en el terreno de las depresiones. Falta también por resolver la vinculación intrínseca entre temperamento, personalidad y trastornos afectivos3, así como la posibilidad de que existan subtipos clínicos y subclínicos del trastorno afectivo bipolar más allá del tipo II establecido por el DSM IV, no incluidos en las clasificaciones actuales pero relevantes desde un punto de vista clínico-epidemiológico. La prevalencia del trastorno afectivo bipolar oscila entre el 1 y el 2% de la población general (1% para el bipolar I y el 0,5% para el bipolar II)4. Dicha prevalencia podría ser mayor (hasta un 6%) si se consideran las formas menores o subclínicas del trastorno afectivo bipolar (“espectro bipolar”)5. Se trata de un trastorno de presentación universal, sin que se describan diferencias significativas entre las diferentes razas, culturas e incluso sexos, siendo la proporción entre varones y mujeres afectados cercana a 1:1. La edad media de inicio del trastorno bipolar es, en general, inferior a los 30 años (menor que para el trastorno depresivo mayor). Es más frecuente entre individuos solteros, con una mayor tasa de fracaso escolar y pertenecientes (dudosamente) a las clases socioeconómicamente más favorecidas4. Atendiendo a los aspectos etiopatogénicos del trastorno afectivo bipolar, y al igual que en otros trastornos psiquiátricos, han sido involucrados factores biológicos, neuroestructurales, genéticos y psicosociales. Entre los primeros han sido involucrados (en función del predominio de síntomas depresivos o maníacos) los sistemas noradrenérgico, serotoninérgico, dopaminérgico, colinérgico y GABAérgico6. También han sido involucrados factores neuroendocrinológicos referidos a la producción hipotalámica de CRF (posible factor pronóstico y predictor de recaídas)7, de TRH y de GH. Otras anormalidades neuroendocrinas aluden a la secreción nocturna de melatonina, a la menor respuesta de la prolactina a la administración exógena de triptófano, a alteraciones en la respuesta de los valores de cortisol en el test de suPsiq Biol 2002;9(1):41-54 41 Documento descargado de http://www.elsevier.es el 18/11/2016. Copia para uso personal, se prohíbe la transmisión de este documento por cualquier medio o formato. Segarra R, et al. Lamotrigina en el tratamiento del trastorno afectivo bipolar y del trastorno esquizoafectivo. El papel de los nuevos anticomiciales presión de la dexametasona y a una disminución en los valores de FSH y LH en la mujer y de testosterona en los varones4. En pacientes afectados por una manía mixta (manía disfórica) se han comunicado diversas alteraciones de los valores normales en líquido cefalorraquídeo de diferentes sustancias como el ácido homovalínico, el ácido 5 hidroxi-indol-acético, el péptido liberador del cortisol, el sodio, el potasio, el calcio y el magnesio (entre otros), todo ello en función de la predominancia de síntomas maníacos o depresivos8. En cualquier caso, se trata de resultados inespecíficos, contradictorios y que requieren una corroboración por parte de futuras investigaciones9. Uno de los hallazgos que presenta mayor consistencia en los pacientes diagnosticados de manía disfórica es el incremento en la prevalencia de alteraciones en el eje tiroideo, fundamentalmente hipotiroidismo10, y lo mismo en el eje hipotálamo-hipófisis-suprarrenal, con un incremento en el pico matinal de cortisol y en el valor de catecolaminas en plasma de origen suprarrenal, así como una respuesta alterada del cortisol en el test de supresión de la dexametasona11,12. Los estudios de neuroimagen funcional y estructural en pacientes bipolares ofrecen resultados poco concluyentes y de dudoso valor predictivo13 centrados, en su mayor parte, en alteraciones en el ámbito de las estructuras del sistema límbico, los ganglios de la base y el hipotálamo. En pacientes bipolares tipo I se han descrito dilataciones en el sistema ventricular en estudios con tomografía computarizada (TC), una mayor prevalencia de lesiones hiperdensas subcorticales obtenidas mediante resonancia magnética (RM) en la sustancia blanca profunda4, una regulación anormal del metabolismo de los fosfolípidos de membrana en estudios con RM funcional y una disminución en la densidad de receptores dopaminérgicos D1 en regiones frontales en estudios realizados mediante tomografía por emisión de positrones (PET)14. En el trastorno afectivo bipolar también han sido descritas alteraciones en los ritmos circadianos, sobre todo en lo que se refiere a la arquitectura del sueño principalmente en las fases depresivas, con un retraso en el inicio del sueño en estos pacientes, un acortamiento de la latencia del sueño REM, un incremento en la duración de la primera fase REM del sueño y alteraciones en el sueño delta4. Respecto a los estudios genéticos, se postula que el papel de la genética en la etiopatogenia del trastorno afectivo bipolar (sobre todo en el tipo I) es mayor que el encontrado para el trastorno depresivo mayor. Los familiares de primer grado de un paciente afectado por un trastorno afectivo bipolar tipo I tienen una probabilidad de sufrir este mismo trastorno entre 8 y 18 veces superior a un grupo control, y de 2 a 10 veces más de riesgo 42 Psiq Biol 2002;9(1):41-54 de padecer un trastorno depresivo mayor. Esto se confirma tanto en estudios de ámbito familiar como de adopción. La concordancia en gemelos monozigotos para el trastorno afectivo bipolar tipo I oscila entre el 33 y el 90% según diferentes estudios, y entre el 5 y el 25% para gemelos dicigotos. Por su parte, estudios de ligamiento genético han relacionado el trastorno afectivo bipolar tipo I con genes ubicados en los cromosomas 5, 11 y 18 y en el brazo largo del gonosoma X4. Entre los principales aspectos de orden psicosocial involucrados en la génesis de un trastorno afectivo bipolar nos encontramos con circunstancias relacionadas tanto con acontecimientos vitales adversos y estrés ambiental como con aspectos propios de la dinámica familiar, la personalidad premórbida, la estructuración cognitiva de estos individuos y los factores psicodinámicos particulares de acuerdo con un modelo biopsicosocial de enfermedad. Atendiendo a la clínica en los pacientes depresivos bipolares se ha descrito (de forma probablemente inespecífica) un predominio de la apatía, la inhibición psicomotriz (incluyendo el estupor y la catatonía), la hipersomnia diurna, la labilidad afectiva y la presencia de síntomas psicóticos congruentes o no con el estado anímico, todo ello asociado con una edad de inicio inferior a la descrita para el trastorno depresivo mayor unipolar, una vinculación sintomática con el posparto y una frecuente agrupación familiar que incluye una mayor prevalencia de suicidios consumados en este grupo15. Los llamados episodios mixtos de manía depresiva o manía disfórica se caracterizan por un cuadro clínico híbrido (síntomas maníacos y depresivos) en el que predominan la irritabilidad, disforia, ansiedad (que en ocasiones se manifiesta en forma de ataques de pánico), inquietud psicomotriz, verborrea, taquipsiquia, insomnio de todas las fases, hipersexualidad, pensamientos depresivos, llanto, labilidad afectiva, rumiaciones obsesivoides de culpa y de ruina, así como ideas de muerte y de suicidio y una elevada impulsividad16. Para el DSM IV se trata de pacientes bipolares tipo I, hecho éste cuestionado por Akiskal3, quien precisa que no sólo se debería incluir en este apartado a pacientes bipolares tipo I mixtos ya que bien podrían existir bipolares tipo II o incluso ciclotímicos mixtos. La manía disfórica supone el 30% del total de los episodios maníacos diagnosticados17. El inicio de los síntomas suele aparecer en la segunda década de la vida, la duración de cada episodio es mayor que la de los casos “puros”, presentan una peor respuesta al tratamiento psicofarmacológico, un mayor número de recaídas y de hospitalizaciones, y un incremento en el índice de suicidios consumados. Es más frecuente en mujeres con antecedentes familiares dentro del espectro afectivo. La comorbilidad con el consumo de tóxicos (preferente- Documento descargado de http://www.elsevier.es el 18/11/2016. Copia para uso personal, se prohíbe la transmisión de este documento por cualquier medio o formato. Segarra R, et al. Lamotrigina en el tratamiento del trastorno afectivo bipolar y del trastorno esquizoafectivo. El papel de los nuevos anticomiciales mente alcohol) es elevada, así como con distintos trastornos neurológicos, incluyendo los antecedentes de un cierto grado de sufrimiento perinatal. Resulta interesante la elevada coexistencia de la manía disfórica con el trastorno bipolar de ciclos rápidos, aunque se trata de cuadros aparentemente independientes16. Por su parte, el humor maníaco o hipertímico18 consiste en una elevación patológica del estado de ánimo o euforia, aceleración del curso del pensamiento (taquipsiquia) e hiperactividad psicomotriz. La manía caracteriza el denominado trastorno bipolar tipo I (manía con o sin depresión mayor) (DSM IV, APA). En un grado menor entendemos por hipomanía aquellos episodios de características “maniformes” que no alcanzan la suficiente gravedad clínica (p. ej., ausencia de síntomas psicóticos) como para provocar un deterioro social o laboral importante, o como para requerir de una hospitalización del individuo. Los episodios hipomaníacos son característicos del trastorno bipolar tipo II y de la ciclotimia. Subjetivamente, el individuo maníaco se encuentra cargado de optimismo, energía vital y elevada autoestima. Su capacidad introspectiva está disminuida y suele reaccionar con irritabilidad maníaca cada vez que se trata de poner límites externos a su actividad sin freno (labilidad afectiva). Son frecuentes las ideas delirantes, en general congruentes con el estado anímico (aunque no necesariamente). Los delirios suelen ser de tipo expansivo o megalomaníaco. En la esfera sensitivo-perceptiva nos encontramos con una hiperestesia e incluso puede aparecer una actividad alucinatoria franca (predominantemente auditiva) indistinguible de la observada en la esquizofrenia. Hasta en un 75% de los pacientes maníacos pueden aparecer síntomas psicóticos de cualquier tipo19, incluidos los considerados síntomas “schneiderianos” de primer rango de la esquizofrenia (Schneider, 1946)20. A escala externa la tendencia es a la expansividad, con un curso del pensamiento acelerado (taquipsiquia), una notable rapidez asociativa, conocida como pensamiento tangencial o incluso ideofugal, una incesante verborrea junto a la necesidad de expresar sus ideas (presión del lenguaje), tendencia a la distraibilidad reflejada en una alteración en la memoria de fijación y unos cambios comportamentales que le llevan a mantener una actividad sin descanso, asociada a proyectos grandiosos e infundados, gastos excesivos, escasa necesidad de sueño y una desinhibición alejada de su carácter normal (p. ej., una notable hipersexualidad)18. Si bien los cuadros maníacos o hipomaníacos (al igual que los episodios depresivos) son característicos del trastorno afectivo bipolar, pueden aparecer en otras circunstancias clínicas, como la esquizofrenia, los trastornos orgánicos cerebrales (“humor mórico” o “moria”, característico de las lesiones del lóbulo frontal, tumores o accidentes cerebro-vasculares), diversos procesos neu- rológicos, degenerativos, metabólicos, farmacológicos (corticoides, derivados anfetamínicos) o infecciosos, ciertos trastornos de la personalidad (histriónico, antisocial, límite), el trastorno esquizoafectivo y el consumo perjudicial de tóxicos18. El pronóstico de las personas aquejadas por un trastorno afectivo bipolar, más si éste es de tipo I, es peor que el pronóstico del trastorno depresivo mayor. En más de un 40% de los casos su curso es crónico, con más de 10 descompensaciones de media a lo largo de su vida. Una escasa adaptación social previa, la dependencia al alcohol, la presencia de síntomas psicóticos y la gravedad de los mismos, los síntomas depresivos interepisódicos y el sexo masculino parecen ser factores asociados a un mal pronóstico. Entre las complicaciones más frecuentes nos encontramos con el consumo de tóxicos (preferentemente alcohol) y con el suicidio4. Respecto al tratamiento, el pilar básico sigue siendo el psicofarmacológico, basado en carbonato de litio21 tanto en fase maníaca, depresiva y como terapia de mantenimiento eutimizante. Se prefieren valores elevados de litemia a la hora de arbitrar una profilaxis de recaídas (entre 0,8 y 1,2 mmol/l)21 y aún así nos encontramos que entre un 40 y un 50% de los pacientes no responden al tratamiento24. Existen dudas sobre cuándo comenzar el tratamiento profiláctico con litio, si tras un primer episodio o más tarde, y cuánto tiempo debe mantenerse el mismo. Cada vez son más los autores que abogan por un tratamiento indefinido con esta sustancia ante el riesgo de aparición de recaídas y de resistencias al litio tras su supresión, sobre todo si ésta se hace de una manera brusca21. El litio ha demostrado su eficacia tanto en la fase maníaca como depresiva del trastorno afectivo bipolar, así como en la profilaxis de nuevas descompensaciones afectivas. No obstante, su eficacia es menor en la manía disfórica, en los cicladores rápidos, y en aquellos individuos en los que concurren trastornos orgánicos como disfunciones tiroideas, epilepsia o daño cerebral. Como alternativas al litio nos encontramos con los fármacos anticomiciales, preferentemente la carbamacepina y el valproato, solos o combinados con el primero. Estos fármacos resultan aparentemente más eficaces que el litio en cicladores rápidos, en la manía disfórica y en pacientes epilépticos, aunque su uso en el trastorno bipolar tipo I se acompaña de peores resultados21. Además, en estudios de seguimiento a 5 años se habla de hasta un 70% de recaídas en pacientes tratados con una combinación de estos fármacos22, y su efecto en terapia de mantenimiento es más cuestionable que en el caso del litio. Otras asociaciones recomendadas serían las de antipsicóticos en las fases maníacas de la enfermedad, dada su rapidez de acción, preferentemente los nuevos antipsicóticos atípicos (olanzapina, risperidona, quetiapina, Psiq Biol 2002;9(1):41-54 43 Documento descargado de http://www.elsevier.es el 18/11/2016. Copia para uso personal, se prohíbe la transmisión de este documento por cualquier medio o formato. Segarra R, et al. Lamotrigina en el tratamiento del trastorno afectivo bipolar y del trastorno esquizoafectivo. El papel de los nuevos anticomiciales ziprasidona) o la clozapina por su eficacia clínica, su aparente papel eutimizante23,24, su posible eficacia en la estabilización de los cicladores rápidos y en la hipomanía25 y su supuesta menor capacidad (aún por demostrar) de inducir el desarrollo de una depresión bipolar y a largo plazo una discinesia tardía o un síndrome neuroléptico maligno. Queda por determinar el perfil de eficacia clínica más allá de la fase aguda de estos nuevos antipsicóticos atípicos asociados a los entimizantes o incluso en monoterapia de mantenimiento del trastorno bipolar, sus efectos adversos a largo plazo (incluidos los cognitivos) y su posible papel reforzados de la profilaxis y prevención de recaídas (sobre todo a dosis bajas o moderadas). Durante la fase depresiva, si bien este aspecto es controvertido ya que en principio se recomienda una monoterapia con eutimizantes26, se pueden utilizar de forma concomitante fármacos antidepresivos, recomendándose a tal efecto los inhibidores de la recaptación de la serotonina por su menor riesgo de inducir un cambio maníaco4, hipomaníaco o de ciclos rápidos. Los nuevos antipsicóticos atípicos (olanzapina, risperidona) por su mecanismo de actuación que depende menos del bloqueo dopaminérgico y cuentan entre sus propiedades con una estimulación serotoninérgica podrían también utilizarse como tratamiento coadyuvante en la depresión bipolar. Otros abordajes farmacológicos (inhibidores del inositol, ácidos grasos omega 3) están en estudio a la espera de resultados consistentes. Respecto de los abordajes psicoterapéuticos (psicoterapia cognitivo-conductual, psicoterapia psicodinámica, terapia sistémica), y a la espera de estudios metodológicamente fiables que avalen lo contrario, resultan menos satisfactorios y, en general, su relevancia es escasa, al margen de fomentar aspectos psicoeducativos acerca de la conciencia de enfermedad, el cumplimiento terapéutico y minimizar el impacto psicológico y social de una enfermedad crónica. En este sentido, los grupos de autoayuda podrían ejercer un papel beneficioso. EL TRASTORNO ESQUIZOAFECTIVO El trastorno esquizoafectivo, incluido en el colectivo de las denominadas “psicosis atípicas”, responde a la agrupación sintomática y en un mismo paciente tanto de manifestaciones psicopatológicas propias de la esquizofrenia como de los trastornos del estado anímico27. En la actualidad, la tarea de definir operativamente este trastorno no puede considerarse ni de lejos terminada. El DSM III (1980) incluye los trastornos esquizoafectivos dentro de las denominadas psicosis no clasificadas en otro apartado, sin existir criterios diagnósticos específicos para este trastorno. En el DSM III-R (1988) se nos brindan por vez primera criterios diagnósticos de es44 Psiq Biol 2002;9(1):41-54 te cuadro, siendo necesaria la presencia de síntomas agudos de manía o depresión y de esquizofrenia, y la existencia de delirios y alucinaciones durante al menos 2 semanas en ausencia de síntomas afectivos. El DSM IV (1994) apenas aporta variaciones, distinguiendo, igual que lo hace el DSM III-R, un subtipo esquizoafectivo bipolar y otro depresivo. Por su parte, la CIE-10 (OMS, 1992) incluye el subtipo esquizoafectivo mixto. La prevalencia del trastorno esquizoafectivo se estima en menos del 1% de la población general, oscilando entre el 0,5 y el 0,8% según los estudios (asumiendo para la esquizofrenia una prevalencia en torno al 1,2%)28,29. Parece ser ligeramente más frecuente en mujeres (sobre todo el subtipo depresivo), con una relación entre mujeres y varones inferior a 2:130-33. Referente a la edad de comienzo, ésta es más precoz en los cuadros esquizoafectivos que en los trastornos afectivos (unipolares y bipolares) y ligeramente más tardío que en la esquizofrenia31. Dentro del trastorno esquizoafectivo, los varones parecen iniciar el proceso patólógico antes que las mujeres30. Es frecuente la asociación entre estresores vitales y el subsiguiente episodio clínico esquizoafectivo34, así como un mayor nivel sociocultural en estos pacientes 35 respecto del observado en la esquizofrenia. Angst 36 mantiene que el riesgo de suicidio consumado en pacientes con trastorno esquizoafectivo (15%) es superior al de pacientes esquizofrénicos (10% en el estudio de Caldwell y Gottesman, 1990)37, y similar al observado en otros trastornos afectivos. Más aún, es un riesgo que parece permanecer constante a lo largo de la vida del individuo, sin verse influenciado por la edad. Los familiares de pacientes diagnosticados de un trastorno esquizoafectivo presentan un riesgo muy superior al de la población general de padecer una esquizofrenia, un trastorno afectivo o un trastorno esquizoafectivo38-43. Un trabajo reciente sobre genética molecular involucra al cromosoma 9 (una inversión paracéntrica en dicho cromosoma) con el trastorno esquizoafectivo44. Diversos estudios sobre la actividad noradrenérgica, dopaminérgica o serotoninérgica, así como estudios neuroendocrinológicos, neurofisiológicos y de la actividad del sueño, resultan altamente inespecíficos y revelan resultados intermedios para los pacientes esquizoafectivos respecto a los obtenidos en los trastornos afectivos y en la esquizofrenia. La presentación clínica de los pacientes afectados por un trastorno esquizoafectivo es variada. Podemos encontrarnos con cualquier síntoma propio de la esquizofrenia (incluida la catatonía), también observables en los cuadros maníacos (Goodwin y Jamison, 1990)45, así como síntomas de la manía, de la depresión o de ambas, en solitario o más frecuentemente asociados. No existen síntomas psicóticos o afectivos patognomónicos de este trastorno y los hallazgos clínicos que han sido conside- Documento descargado de http://www.elsevier.es el 18/11/2016. Copia para uso personal, se prohíbe la transmisión de este documento por cualquier medio o formato. Segarra R, et al. Lamotrigina en el tratamiento del trastorno afectivo bipolar y del trastorno esquizoafectivo. El papel de los nuevos anticomiciales rados como indicativos de un cuadro esquizoafectivo, como pueden ser una mayor frecuencia de síntomas psicóticos incongruentes con el estado anímico46, una mayor incidencia de alucinaciones visuales, cenestésicas u olfativas en estos pacientes (menos frecuentes que las auditivas en la esquizofrenia) o incluso una menor capacidad empática y asociativa en las fases esquizomaníacas1, resultan a toda vista inespecíficos. Partiendo de una presentación episódica, nos podemos encontrar un empobrecimiento en el funcionamiento sociofamiliar y laboral, con tendencia al aislamiento y al retraimiento social y dificultades para el autocuidado y la empatía. El cuadro puede ir acompañado de síntomas de tipo negativo y residual, que en general son menos incapacitantes y graves que los observados en la esquizofrenia, y puede dar paso en su evolución a un trastorno puro del estado anímico o a un trastorno esquizofreniforme, antesala de una futura esquizofrenia47. Además, se le puede sumar el consumo abusivo de alcohol o de otros tóxicos, lo cual complica el diagnóstico y el pronóstico48, así como el trastorno obsesivo compulsivo (8%) 49, y puede verse precedido por un trastorno de la personalidad de los tipos esquizoide, esquizotípico, paranoide o fronterizo (borderline). La persistencia de síntomas psicóticos en ausencia de alteraciones relevantes de la afectividad conlleva un peor pronóstico que en los trastornos del estado de ánimo, mientras que la presencia de síntomas afectivos significativos sugiere un mejor pronóstico que el supuesto para la esquizofrenia50. Cabe considerar tres tipos de cuadros esquizoafectivos: bipolares (más frecuentes en adultos jóvenes y más próximos hacia el lado afectivo del espectro)45, depresivos (más frecuentes en adultos mayores y aparentemente más próximos a la esquizofrenia)51 y mixtos, que son los más difíciles de diagnosticar y que se corresponderían a lo que Leonhardt denominó “psicosis cicloides ansiosas”45, con predominio de la ansiedad, agitación, disforia, y en ocasiones síntomas confusionales, siendo especialmente frecuentes en el puerperio50. A menudo es difícil distinguir el trastorno esquizoafectivo de la esquizofrenia y de los trastornos del estado anímico con síntomas psicóticos. En el trastorno esquizoafectivo debe haber un episodio afectivo simultáneo con los síntomas de la fase activa de la esquizofrenia, los síntomas afectivos deben estar presentes durante una parte sustancial de la duración total de la alteración y las ideas delirantes o alucinaciones deben de mantenerse al menos dos semanas en ausencia de síntomas afectivos acusados (DSM IV, APA). Una mayor prevalencia de personalidad premórbida de tipo obsesivoide49 y la relación del trastorno con una mayor vulnerabilidad ante situaciones estresantes también han sido señaladas por algunos autores, como Gastó y Vallejo (1992)1. Puesto que la proporción de síntomas afectivos y psicóticos puede cambiar durante el curso de la enfermedad, el diagnóstico adecuado para un determinado episodio puede variar de un episodio a otro, e incluso dentro del mismo episodio. En general, la rectificación diagnóstica hacia la esquizofrenia partiendo de un episodio clasificado inicialmente de esquizoafectivo suele ser con el tiempo más fácil de hacer que si se tratara finalmente de un trastorno bipolar, en cuyo caso la presencia de síntomas psicóticos floridos podría dificultar en mayor medida el diagnóstico adecuado, con las graves consecuencias diagnósticas, pronósticas y terapéuticas que de ello se pueden derivar1. Otros cuadros con los que conviene efectuar un diagnóstico diferencial son la epilepsia del lóbulo temporal, la enfermedad de Cushing y el consumo abusivo de determinadas sustancias (corticoides, fenciclidina, anfetaminas). Lo mismo se puede decir de otros cuadros de etiología orgánica, como los episodios confusionales secundarios a patología médica y los cuadros demenciales. Los pacientes de tipo esquizomaníaco presentan un pronóstico similar a los pacientes con un trastorno maníaco o bipolar, mientras que los esquizodepresivos o esquizoafectivos unipolares tienen un pronóstico peor que el de los trastornos depresivos mayores, más próximo al previsto para la esquizofrenia. Como variables indicadoras de un peor pronóstico nos encontramos con un mal funcionamiento social en la adolescencia o la vida adulta en relación con factores de personalidad premórbidos, un inicio de la sintomatología insidioso, sin factores precipitantes, con predominio de síntomas psicóticos de tipo negativo o deficitario en ausencia de síntomas afectivos, un inicio temprano, un curso continuo sin remisiones, un elevado número de episodios y una historia familiar de esquizofrenia52,53. Otros factores implicados1 serían una baja densidad de sueño delta, la dependencia de alcohol y la ausencia de conciencia de enfermedad. El sexo no parece ser indicador de un mejor o peor pronóstico54. Existen pocos estudios controlados sobre el tratamiento de los pacientes esquizoafectivos diagnosticados con criterios preestablecidos. En dichos estudios queda patente la utilidad práctica de diferenciar el trastorno esquizoafectivo atendiendo a su polaridad (bipolar frente a unipolar) y de prestar especial atención a la presencia o ausencia de sintomatología psicótica interepisódica. Trastorno esquizoafectivo de tipo bipolar (esquizomanía) En principio, existe una buena respuesta a la terapia con fármacos de tipo antimaníaco, incluyendo las sales de litio, los antipsicóticos clásicos (haloperidol, clorproPsiq Biol 2002;9(1):41-54 45 Documento descargado de http://www.elsevier.es el 18/11/2016. Copia para uso personal, se prohíbe la transmisión de este documento por cualquier medio o formato. Segarra R, et al. Lamotrigina en el tratamiento del trastorno afectivo bipolar y del trastorno esquizoafectivo. El papel de los nuevos anticomiciales mazina, tioridazina), las benzodiacepinas (clonacepam) y los anticonvulsivantes (carbamacepina 55, ácido valproico, gabapentina, lamotrigina), que en general se usan de forma asociada. También se han comunicado resultados satisfactorios con la terapia electroconvulsiva1. Si bien los fármacos eutimizantes son necesarios para mejorar el pronóstico a medio y largo plazo, en fase aguda los antipsicóticos para estos pacientes son insustituibles, al igual que en aquellos casos donde se deben utilizar de forma indefinida al aparecer síntomas psicóticos interepisódicos. En cualquier caso, la respuesta global al tratamiento es más lenta y menos satisfactoria que en la manía1. Los estudios con antipsicóticos atípicos ofrecen nuevas esperanzas para el futuro. La clozapina podría ser, por sí misma, un estabilizante del humor. Ha demostrado tener un efecto antimaníaco y ser eficaz en trastornos mixtos y en cicladores rápidos. Incluso se ha propuesto que podría tener un efecto antidepresivo leve en relación con el bloqueo de receptores 5HT256. La presencia de síntomas afectivos durante la psicosis, especialmente maníacos, es predictiva de una buena respuesta a la clozapina. El efecto de la risperidona en la manía es aún desconocido, si bien su utilización conjunta a dosis bajas o medias (menos de 6 mg/día) con estabilizantes del humor ha obtenido buenos resultados57. Algunos autores han referido un empeoramientos de la sintomatología maniforme al utilizarla en monoterapia en estos pacientes58, aunque estudios recientes parecen descartar tal extremo59. En cuanto a la olanzapina, debido a su mecanismo de acción, este fármaco parece poseer propiedades de tipo antidepresivas y probablemente antimaníacas60, si bien una vez más se necesita un mayor número de estudios que confirmen estos datos. Pocos datos se tienen de otros antipsicóticos atípicos del tipo sertindol (retirado prematuramente del mercado por su efecto de alargamiento del intervalo QT del electrocardiograma), amisulpiride, quetiapina o ziprasidona. Un estudio cuidadoso del perfil timoléptico de los nuevos antipsicóticos ayudará a conocer su papel en el tratamiento del trastorno esquizoafectivo y aumentará nuestro conocimiento sobre la fisiopatología de esta enfermedad56. Trastorno esquizoafectivo de tipo bipolar (esquizodepresivo bipolar) La combinación de fármacos antidepresivos, como los tricíclicos, los IMAO y, preferentemente, los inhibidores selectivos de la recaptación de la serotonina, noradrenalina, o de ambos (dada su mejor tolerancia y menor número de interacciones farmacológicas y de efectos secundarios y su menor riesgo de inducir una 46 Psiq Biol 2002;9(1):41-54 descompensación maníaca), junto con los antipsicóticos y los fármacos eutimizantes, parecen ser la opción terapéutica más razonable. Trastorno esquizoafectivo de tipo unipolar (esquizodepresivo unipolar) El tratamiento de los pacientes del subtipo esquizodepresivo unipolar es más controvertido, siendo así que algunos autores desaconsejan el uso de antidepresivos ya que en muchos casos los síntomas mejoran únicamente con el tratamiento con antipsicóticos, sin necesidad de utilizar otros fármacos. Además, el litio y los anticomiciales parecen ser de menor utilidad que en los casos previos (aunque no debe descartarse su utilización), resultando en este grupo y en el anterior la carbamacepina más eficaz en fase aguda por su efecto antidepresivo. Al igual que en los casos de depresión resistente, la potenciación del efecto de estos fármacos por las sales de litio asociadas al tratamiento con antipsicóticos las convierte en otra alternativa a tener en cuenta, aunque en este subtipo su eficacia es menos contrastada que en la esquizomanía o en el trastorno esquizodepresivo bipolar, probablemente por su mayor proximidad nosológica con la esquizofrenia61. Finalmente, la terapia electroconvulsiva es otra opción terapéutica a considerar. Episodios mixtos En los casos mixtos el tratamiento es equiparable al utilizado en los trastornos bipolares mixtos, por lo que se debe hacer mayor hicapié en el tratamiento antipsicótico y, más concretamente, en la utilidad de la clozapina y probablemente de los nuevos antipsicóticos atípicos (risperidona, olanzapina, quetiapina, amisulpiride, ziprasidona) en asociación con los eutimizantes habituales. En estos casos la terapia electroconvulsiva también debe tenerse en cuenta. Tratamiento de mantenimiento En cuanto al tratamiento de mantenimiento, nos encontramos con dificultades similares a las objetivadas para la esquizofrenia o los trastornos bipolares. Tras un primer episodio, en principio, se debe mantener el tratamiento que ha resultado eficaz en la fase aguda, por lo menos durante un año, y de forma indefinida si nos encontramos ante dos o más episodios de la enfermedad. Los pacientes esquizoafectivos bipolares deben ser tratados de forma similar a los bipolares puros, por lo que tras una fase maníaca puede ser oportuno reducir las Documento descargado de http://www.elsevier.es el 18/11/2016. Copia para uso personal, se prohíbe la transmisión de este documento por cualquier medio o formato. Segarra R, et al. Lamotrigina en el tratamiento del trastorno afectivo bipolar y del trastorno esquizoafectivo. El papel de los nuevos anticomiciales dosis de antipsicóticos pero sin retirarlos completamente y mantener los eutimizantes (en fase de mantenimiento la eficacia del litio y de la carbamacepina parece ser similar). Puesto que estos pacientes (al igual que los bipolares) presentan un mayor riesgo de efectos extrapiramidales ante la toma de antipsicóticos, es conveniente administrar conjuntamente fármacos antiparkinsonianos y benzodiacepinas que pueden ser utilizadas como ansiolíticos o hipnóticos1. En este sentido, cabe señalar que con los nuevos antipsicóticos atípicos parece reducirse de forma sustancial el riesgo de aparición de discinesias tardías62. Al margen del tratamiento psicofarmacológico, los abordajes psicoeducativos que buscan una mejora en cuanto a la conciencia de enfermedad y el cumplimiento terapéutico del paciente, así como los programas destinados a la mejora de las habilidades sociales, la terapia ocupacional y los programas de intervención familiar pueden resultar útiles. Otro tipo de abordajes psicoterapéuticos, siendo realistas, no parecen mejorar las expectativas pronósticas sobre lo ya enunciado1. EL PAPEL DE LOS ANTICOMICIALES COMO ESTABILIZANTES DEL HUMOR El uso de los anticonvulsivantes en el trastorno bipolar (más concretamente y en su origen en los episodios maníacos) se basa en la similitud fisiopatológica entre la manía y la epilepsia según el mecanismo de reclutamiento neuronal (kindling). Entendemos por “reclutamiento neuronal”, “facilitación” o kindling aquel proceso electrofisiológico a través del cual una estimulación subumbral repetida de una neurona acaba generando un potencial de acción. Un cierto nivel de kindling, sobre todo en los lóbulos temporales, ha sido involucrado en la fisiopatología del trastorno afectivo bipolar, principalmente el trastorno bipolar tipo I4. Respecto al mecanismo de acción de los anticomiciales en el tratamiento del trastorno bipolar, éste no ha sido aún bien establecido. Se han postulados diferentes mecanismos de actuación, entre ellos los siguientes63: – Actuación sobre los canales iónicos (sodio, potasio, calcio) en la membrana celular produciendo cambios de voltaje neuronal. – Actuación sobre el neurotransmisor inhibitorio GABA, ya sea aumentando su síntesis, su liberación, inhibiendo su metabolismo o su recaptación por parte de las neuronas gabaérgicas, o bien aumentando la sensibilidad al mismo en los receptores correspondientes. – Reducción de la síntesis o liberación del glutamato, prototipo de los neurotransmisores excitatorios. – Inhibición de la enzima anhidrasa carbónica. – Actuación en segundos mensajeros con inhibición de la enzima fosfocinasa C. – Actuación sobre segundos mensajeros con inhibición de la enzima inositol monofosfatasa involucrada en el sistema del fosfatidil inositol, modulador de la síntesis de proteínas G. – Modulación de la expresión génica a través del control de la enzima proteincinasa. NUEVOS ANTICOMICIALES EN EL TRATAMIENTO DEL TRASTORNO AFECTIVO BIPOLAR Y EL TRASTORNO ESQUIZOAFECTIVO Con la aparición en la clínica de los nuevos anticomiciales se abre una puerta de esperanza al presente y, sobre todo, al futuro terapéutico del trastorno afectivo bipolar64, y probablemente del trastorno esquizoafectivo, dada su buena tolerancia, su seguridad, su perfil de interacciones y su relativa escasez de efectos adversos relevantes65. Sin embargo, faltan estudios contrastados que desgranen su verdadero potencial terapéutico en estos pacientes, así como su indicación en cada caso concreto y su potencial de efectos secundarios66,67. Entre los nuevos anticomiciales, al margen de la lamotrigina (que es objeto más detallado de estudio en este artículo) destacan los siguientes68: Gabapentina. Se trata de un análogo estructural del GABA (ácido gammaaminobutírico). Su mecanismo de acción resulta complejo y en la actualidad desconocido, si bien se apunta hacia una inversión del transportador neuronal del GABA, con el consiguiente incremento de este último de forma extracelular69. Algo similar pasa con su dosis eficaz, para la cual existe un amplio rango (600-3.600 mg/día), recomendándose su uso fraccionado. Entre sus principales efectos adversos destacan la sedación, la ataxia, el vértigo y las molestias gastrointestinales. Otros efectos adversos menos frecuentes son: cefalea, aumento de peso, nistagmo, diplopía y temblor. Una de sus principales ventajas es que presenta escasas interacciones farmacológicas, siendo su uso idóneo en asociación70. Entre sus principales interacciones destacan los antiácidos orales (anti-H2), que reducen la absorción de la gabapentina, debiendo de separarse la toma de ambos fármacos 2 h como mínimo, y la fenitoína, que (probablemente por un mecanismo de inducción enzimática) disminuye los valores de gabapentina al tiempo que se incrementan sus propios valores en plasma, con el consiguiente riesgo de toxicidad71. Según parece desprenderse de diversos trabajos efectuados, la gabapentina posee un efecto ansiolítico y antiPsiq Biol 2002;9(1):41-54 47 Documento descargado de http://www.elsevier.es el 18/11/2016. Copia para uso personal, se prohíbe la transmisión de este documento por cualquier medio o formato. Segarra R, et al. Lamotrigina en el tratamiento del trastorno afectivo bipolar y del trastorno esquizoafectivo. El papel de los nuevos anticomiciales maníaco, bien sea en monoterapia o preferentemente en combinación con otros eutimizantes72. También posee un cierto efecto antidepresivo73 y, derivado del mismo, un riesgo de inducir descompensaciones hipomaníacas74. Su principal utilidad clínica aparece en la fobia social y el trastorno por ansiedad75, la depresión bipolar y la manía refractaria y disfórica (en asociación con otros fármacos)76. Su posible utilidad profiláctica en monoterapia en el trastorno afectivo bipolar y el trastorno esquizoafectivo está aún por demostrar y su uso parece más bien indicado en aquellos casos refractarios en los que se requiere una polifarmacoterapia. También es posible que tenga un cierto papel eficaz en el tratamiento del trastorno del control de los impulsos, si bien este extremo está aún por demostrar. Topiramato. Su mecanismo de acción deriva del bloqueo de los receptores glutamaérgicos. Potencia, por tanto, la acción del GABA. También actúa como antagonista del calcio e inhibe la enzima anhidrasa carbónica. La dosis óptima a alcanzar, de forma ascendente y progresiva, es de 200-400 mg/día. Entre sus efectos secundarios destacan: sedación, parestesias, molestias gastrointestinales, dificultades en la concentración, memoria y fluidez verbal (dependiente de la dosis)77 y calculosis renal (cálculos de fosfato). Otro de los efectos adversos comunicados es el glaucoma bilateral de ángulo estrecho78. Una de sus principales ventajas es que a diferencia de otros fármacos no incrementa (incluso disminuye) el peso corporal por un mecanismo de acción aún desconocido79. Además, presenta un escaso número de interacciones farmacológicas. Entre ellas, destacan el que la carbamacepina y la fenitoína disminuyen los valores del topiramato por inducción de su metabolismo (al tiempo que se incrementan los valores de ambos fármacos, con el consiguiente riesgo de toxicidad), y a la inversa el topiramato disminuye los valores plasmáticos de digoxina y de anticonceptivos orales71. El topiramato posee un efecto antimaníaco en fase aguda, tanto en monoterapia80 como en asociación81,82, y antidepresivo también en fase aguda (preferentemente en asociación) (Hussein, 1998)69. Igualmente, aparece como un posible estabilizador del estado anímico en terapia de mantenimiento, así como una alternativa a considerar en cicladores rápidos (preferentemente en asociación)83,84. Su principal utilidad clínica la encontramos en la manía refractaria y la manía disfórica (preferentemente en asociación)85. Oxcarbacepina. Presenta una estructura y un perfil clínico similar al de la carbamacepina, aunque con menos efectos adversos. Su mecanismo de actuación es a través del bloqueo de los canales de sodio dependientes 48 Psiq Biol 2002;9(1):41-54 del voltaje, la estabilización de membrana, el incremento en la conductancia de potasio y la modulación de los canales del calcio activados por alto voltaje. La dosis de inicio son 600 mg/día en dos tomas y puede incrementarse a intervalos de 600 mg semanales. El rango terapéutico oscila entre los 600-2.400 mg/día. Entre sus ventajas están la de no contar con metabolitos tóxicos (sí presenta un metabolito clínicamente activo, la monohidroxioxcarbacepina), no presentar autoinducción metabólica y, al contar con un escaso metabolismo hepático, presentar pocas interacciones farmacológicas. La carbamacepina, la fenitoína, el fenobarbital y el ácido valproico reducen sus valores plasmáticos y, a su vez, la oxcarbacepina disminuye los valores de los anticonceptivos orales69,71. Presenta como principales efectos adversos los siguientes: náuseas, vómitos, diarrea y dolor abdominal. Otros efectos secundarios menos frecuentes son: sedación, somnolencia, cefalea, dificultades en la concentración, alteraciones mnésicas, alteraciones dermatológicas, incremento de las transaminasas y de la fosfatasa alcalina e hiponatremia, entre otras. Pese a ello, se trata de un fármaco en general bien tolerado, siendo estos efectos adversos infrecuentes. Según la ficha técnica, no es preciso realizar controles hepáticos ni hemáticos sistematizados. Su principal indicación es (en monoterapia o terapia combinada) la epilepsia, y más concretamente las crisis parciales con o sin generalización secundaria con crisis tónico-clónicas. Aunque se le ha atribuido un efecto antimaníaco86,87, su posible papel en el trastorno afectivo bipolar y en el trastorno esquizoafectivo, desde el punto de vista eutimizante, está aún por determinar. OTROS ANTICOMICIALES68,88 Tiagabina. La tiagabina presenta una actividad anticomicial a través de la inhibición del kindling neuronal en la amígdala mediante la facilitación de la neurotransmisión gabaérgica y la inhibición la recaptación del GABA. La dosis diaria de este fármaco está entre 4 y 12 mg/día. Es un fármaco bien tolerado y con escasas interacciones farmacológicas, estando entre sus efectos adversos más frecuentes el mareo, la sedación, las náuseas, la inquietud psicomotriz, el temblor y las dificultades en la concentración y atención (si bien estas últimas han sido cuestionadas en algunos trabajos)69. Entre sus interacciones farmacológicas se puede decir que la carbamacepina, la fenitoína, el fenobarbital y la primidona inducen el metabolismo de la tiagabina, y con ello disminuyen su eficacia clínica. Por su parte, la cimetidina inhibe el metabolismo de la tiagabina, incre- Documento descargado de http://www.elsevier.es el 18/11/2016. Copia para uso personal, se prohíbe la transmisión de este documento por cualquier medio o formato. Segarra R, et al. Lamotrigina en el tratamiento del trastorno afectivo bipolar y del trastorno esquizoafectivo. El papel de los nuevos anticomiciales menta sus valores plasmáticos y, con ello, el riesgo de efectos secundarios y de toxicidad71. Aunque su eficacia en fase maníaca parece dudosa89, la tiagabina podría resultar útil como terapia coadyuvante del trastorno bipolar tipo I y del trastorno esquizoafectivo refractarios90. No obstante, aún faltan estudios que avalen su potencial terapéutico en estos trastornos. Zonisamida. Se trata de un anticomicial de estructura similar a la serotonina y con un perfil clínico similar al de la carbamacepina, con posible eficacia antimaníaca y eutimizante en terapia de mantenimiento91. Levetiracetam y pregabalina. Faltan datos respecto a su papel en trastornos bipolares y/o esquizoafectivos. LAMOTRIGINA EN EL TRATAMIENTO DEL TRASTORNO AFECTIVO BIPOLAR Y EL TRASTORNO ESQUIZOAFECTIVO Entre el grupo de nuevos anticomiciales utilizados en el tratamiento del trastorno bipolar y el trastorno esquizoafectivo, la lamotrigina es la que parece contar con un mayor número de datos clínicos controlados que avalan su eficacia, especialmente en la depresión bipolar26, en cicladores rápidos y en el trastorno bipolar tipo II92,93. Mecanismo de acción de la lamotrigina El mecanismo de acción de la lamotrigina, si bien aún resulta desconocido en muchos de sus aspectos, parece vehiculizarse a través del bloqueo de los canales del sodio dependientes del voltaje94, del bloqueo de los receptores serotoninérgicos 5HT3 y de la inhibición de la liberación presináptica de glutamato63. Esta actuación parece incidir sobre aquellas neuronas con un perfil de actuación epileptiforme, no produciéndose sobre aquellas otras que presentan una actividad electrofisiológica normal95. Diferentes estudios parecen demostrar que este fármaco podría ser útil, no sólo en la estabilización de episodios maníacos y/o mixtos (incluyendo cicladores rápidos) sino incluso en el tratamiento de la depresión bipolar y unipolar63. De hecho la lamotrigina parece tener un papel regulador de la recaptación de monoaminas y en especial de serotonina96, que puede llegar a traducirse clínicamente en un incremento de la neurotransmisión serotoninérgica97. Sin embargo, su papel en el ámbito de la estimulación del receptor seroroninérgico 5-HT1A no parece ser relevante98. Lamotrigina en el trastorno bipolar y trastorno esquizoafectivo Diferentes hallazgos recogidos tanto de casos clínicos aislados publicados de forma espontánea como de estudios abiertos y de estudios doble ciego y frente a placebo parecen avalar la posible utilidad de la lamotrigina en el tratamiento de pacientes afectados por un trastorno afectivo bipolar, con especial eficacia en aquellos casos de depresión bipolar resistente a los tratamientos convencionales e incluso en pacientes cicladores rápidos. Entre las comunicaciones espontáneas de casos clínicos, en los que la asociación de lamotrigina a pacientes bipolares previamente tratados con otros anticomiciales (sales de litio, valproato, carbamacepina) resultó satisfactoria en cuanto a mejoría clínica y reducción en los efectos secundarios achacables al tratamiento farmacológico, destacan las de Walden (1996), Weisler (1994), Calabrese (1996), Labatte (1997), Maxoutova (1997) y Kotler (1998), entre otras99-104. Atendiendo a los estudios abiertos en los que se ha utilizado la lamotrigina como fármaco eutimizante, nos encontramos con que, en general, se describe una mejoría en pacientes bipolares tipo I y II, tanto en fase depresiva como en fase maníaca, hipomaníaca o durante un episodio mixto, así como en cicladores rápidos utilizando lamotrigina, tanto en monoterapia como asociada a otros fármacos (eutimizantes, antipsicóticos, benzodiacepinas) por resistencias a los mismos. A tal efecto conviene revisar los trabajos de Calabrese (2001 y 1999), Walden (2000), Fogelson (1997), Kusumakar (1997), Suppes (1999), Fatemi (1997), Pinto (1998), Sporn y Sachs (1997)105-114, así como el de Mandoki (1997), efectuado con niños y adolescentes bipolares, en los cuales la lamotrigina se asociaba al valproato115. Respecto a los trabajos realizados a doble ciego y controlados con placebo, en general se puede decir que la lamotrigina ha demostrado su eficacia clínica en el tratamiento de las siguientes entidades o procesos: – La depresión bipolar, tanto en estudios a corto plazo de 7 semanas de duración con lamotrigina116-119 en monoterapia como en estudios de un año de seguimiento de pacientes bipolares tipo I y II120. Tal es así, que la lamotrigina es el único de entre los nuevos anticomiciales anteriormente recogidos que ha demostrado en ensayos clínicos de forma fehaciente un claro potencial terapéutico en la depresión bipolar26. – La depresión unipolar en monoterapia, comparando lamotrigina con desipramina121. – Trastornos afectivos, tanto unipolares como bipolares, refractarios a otros tratamientos farmacológicos utilizando lamotrigina en monoterapia y comparándola con otros eutimizantes en monoterapia, como la gabapentina122. Psiq Biol 2002;9(1):41-54 49 Documento descargado de http://www.elsevier.es el 18/11/2016. Copia para uso personal, se prohíbe la transmisión de este documento por cualquier medio o formato. Segarra R, et al. Lamotrigina en el tratamiento del trastorno afectivo bipolar y del trastorno esquizoafectivo. El papel de los nuevos anticomiciales – Como profilaxis en monoterapia de mantenimiento en pacientes bipolares cicladores rápidos123. – Como tratamiento aparentemente eficaz de la manía, comparando la lamotrigina en monoterapia con otros fármacos, como las sales de litio y la olanzapina124,125. tear en estas pacientes una lactancia artificial en caso de mantener el tratamiento anticomicial, y más aún cuando se desconocen a ciencia cierta los condicionantes que determinan tal excreción, así como sus posibles efectos deletéreos sobre el lactante127. Con relación a la utilización de la lamotrigina en pacientes afectados por un trastorno esquizoafectivo, cabe señalar la ausencia de estudios sistemáticos a tal efecto, quedando recogidas en la bibliografía tan sólo comunicaciones espontáneas de casos aislados, como por ejemplo los tres casos publicados por Erfurth et al126 de mujeres afectadas por un trastorno esquizoafectivo que mejoraron tanto su sintomatología psicótica como afectiva añadiendo a su tratamiento una dosis de 400 mg/día de lamotrigina, con unos valores plasmáticos de este fármaco superiores a 5 mg/l. Para estos autores unos valores inferiores a los descritos podrían ser ineficaces desde un punto de vista terapéutico en este trastorno. Posología y tratamientos concomitantes Lamotrigina en el embarazo y la lactancia La lamotrigina no debe ser utilizada durante el embarazo y/o la lactancia, a no ser que en opinión del médico correspondiente el potencial beneficio de su uso para la madre compense los posibles riesgos para el feto en desarrollo. Por ello, al igual que con el resto de los tratamientos mencionados, se recomendará la utilización de las medidas contraceptivas más apropiadas según cada caso individual. Pese a ello, y con los datos obtenidos hasta el momento y extraídos del registro abierto por los laboratorios Glaxo-Wellcome a tal efecto (Lamotriguine Pregnancy Registry)95 se puede afirmar que: – En el momento presente no existe experiencia sobre el efecto de la lamotrigina sobre la fertilidad humana. – La lamotrigina es un inhibidor débil de la enzima dihidrofolato reductasa y, en este sentido, podría contar con un cierto potencial teratogénico. Sin embargo, y centrándonos en la epilepsia, la experiencia acumulada en cuanto a la proporción de niños nacidos con defectos congénitos tras la exposición al tratamiento con lamotrigina durante el primer trimestre de la gestación no es distinta a la prevista para las mujeres afectadas por una epilepsia no sometidas a tratamiento anticomicial. – Además, entre las malformaciones encontradas en hijos de madres tratadas con lamotrigina, no se establece una pauta tipológica concreta asociada a la utilización de este fármaco. – La lamotrigina pasa a la leche materna durante la lactancia en una proporción del 40-60% de la concentración sérica. En este sentido, parece recomendable plan50 Psiq Biol 2002;9(1):41-54 En los pacientes adultos la dosis media diaria de lamotrigina recomendada es de entre 100 y 400 mg/día, siendo la dosis máxima aconsejable de unos 500 mg/día. A partir de los 300 mg/día se recomienda su administración en dos tomas. Se recomienda efectuar una escalada terapéutica con el fin de minimizar el riesgo de exantema, principal efecto secundario atribuible al fármaco. Dicha escalada se producirá del siguiente modo: Monoterapia de lamotrigina: 25 mg/día en monodosis las primeras 2 semanas; 50 mg/día en monodosis las semanas 3 y 4; a partir de ahí, incrementos entre 50 y 100 mg cada 1-2 semanas hasta alcanzar la dosis de mantenimiento (normalmente entre 100 y 200 mg/día en una o dos tomas). Esta pauta también se recomienda para aquellos casos en los que la lamotrigina se asocie a otros fármacos, como litio o clonacepam. Lamotrigina + valproato: 12,5 mg/día en monodosis las primeras 2 semanas; 25 mg/día en monodosis las semanas 3 y 4; a partir de ahí, incrementos entre 25 y 50 mg cada 1-2 semanas hasta alcanzar la dosis de mantenimiento (normalmente entre 100 y 200 mg/día en una o dos tomas). Lamotrigina + anticomiciales inductores enzimáticos (p. ej., carbamacepina): 50 mg/día en monodosis las primeras 2 semanas; 100 mg/día en monodosis las semanas 3 y 4; a partir de ahí, incrementos de 100 mg cada 1-2 semanas hasta alcanzar la dosis de mantenimiento (normalmente entre 200 y 400 mg/día en dos tomas). Efectos adversos Entre los principales efectos adversos asociados a la utilización clínica de la lamotrigina destacan el exantema cutáneo maculopapular (hasta un 7% de los casos frente a un 3% evidenciado en estudios con placebo)95, al parecer íntimamente relacionado con la dosis inicial de fármaco administrada, con la velocidad en la escalada terapéutica efectuada, con el uso concomitante de valproato (incrementa la semivida media de la lamotri- Documento descargado de http://www.elsevier.es el 18/11/2016. Copia para uso personal, se prohíbe la transmisión de este documento por cualquier medio o formato. Segarra R, et al. Lamotrigina en el tratamiento del trastorno afectivo bipolar y del trastorno esquizoafectivo. El papel de los nuevos anticomiciales gina) o con la exposición al sol128. En este caso, conviene mantener la vigilancia, ya que en un escaso tanto por ciento (inferior al 1%) de los mismos pudiera aparecer un síndrome de Steven-Johnson o una necrólisis epidérmica tóxica (síndrome de Lyell). El exantema tiende a la desaparición una vez se suspende el tratamiento con lamotrigina, si bien puede reaparecer si se reintroduce el mismo129. Otros efectos secundarios menos frecuentes serían: astenia (1,1%), cefaleas (1,1%), náuseas (0,7%), dolor (0,5%) y prurito (0,5%). También han sido descritos casos aislados de neutropenia130 y agranulocitosis131 con el uso de la lamotrigina. La lamotrigina no ha sido directamente relacionada con un incremento en las concentraciones de las transaminasas hepáticas ni con un incremento en el peso final del individuo, y su perfil de interacciones farmacológicas es bastante seguro95. Tampoco existen evidencias de que la lamotrigina origine inducción o inhibición clínicamente significativa de las enzimas responsables del metabolismo oxidativo farmacológico hepático, incluido su propio metabolismo. En caso de tener que proceder a una eventual retirada del fármaco, se recomienda su retirada paulatina en un plazo no inferior a 1-2 semanas hasta suspenderlo por completo95. aquellos casos más resistentes a los tratamientos convencionales, como los bipolares cicladores rápidos. Es decir, un fármaco que hoy por hoy no existe en estos extremos tan deseables. Con la salida al mercado de los nuevos fármacos anticomiciales (lamotrigina, gabapentina, topiramato, oxcarbacepina, etc.), al igual que ha sucedido con anterioridad en otros terrenos como las psicosis o la depresión, se abre un amplio abanico de posibilidades de tratamiento de los pacientes bipolares y esquizoafectivos, tanto en la búsqueda de un efecto profiláctico de recidivas de cada trastorno en cuestión como a la hora de atajar y de minimizar los síntomas tanto maníacos como depresivos en fase aguda y de controlar a aquellos pacientes resistentes a las terapias convencionales. Estos fármacos aportan un mejor perfil en cuanto a efectos secundarios e interacciones farmacológicas respecto a los tratamientos habituales, y su presencia justifica sobradamente el esfuerzo de organizar diferentes estudios que avalen su eficacia clínica y traten de individualizar su eficacia farmacológica en cada subtipo clínico concreto de las enfermedades mencionadas, máxime cuando ya se ha comentado que un amplio número de los pacientes no responden o lo hacen de un modo claramente insatisfactorio a los tratamientos convencionales (solos o en combinación). Interacciones farmacológicas Entre los fármacos que producen una inducción metabólica de la lamotrigina disminuyendo sus valores en plasma, y con ello su eficacia clínica, están la carbamacepina, la fenitoína, la primidona, el fenobarbital y el paracetamol71,95. Por el contrario, algunos fármacos como la sertralina o el ácido valproico, inhiben la metabolización de la lamotrigina, incrementan sus valores plasmáticos y, con ello, favorecen una mayor presencia de efectos adversos y un consiguiente riesgo de intoxicación por este fármaco71,95. CONCLUSIONES En condiciones ideales, el tratamiento de los trastornos afectivo bipolar y esquizoafectivo, sobre todo en fase de mantenimiento, debiera efectuarse en monoterapia con un fármaco de actuación rápida sobre los mecanismos fisiopatológicos subyacentes en ambos trastornos, con un buen nivel de tolerancia y de ausencia de efectos adversos, que no indujese descompensaciones en el polo maníaco ni depresivo y facilitase el establecimiento de una eutimia persistente, que tuviese un efecto profiláctico sobre las alteraciones afectivas y que fuese eficaz en BIBLIOGRAFÍA 1. Vieta E. Trastornos bipolares y esquizoafectivos. En: Vallejo J, editor. Introducción a la psicopatología y la psiquiatría. 4.ª ed. 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