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Señalización molecular
en la atrofia muscular por desuso
MOLECULAR SIGNALING IN DISUSE MUSCLE ATROPHY
Ramón Pinochet Urzúa
José Luis Márquez Andrade
Universidad Católica del Maule, Talca, Chile.
RESUMEN
Periodos prolongados de inactividad física pueden conducir a una
significativa atrofia muscular, lo cual
impacta en los costos de salud y en la
calidad de vida de los pacientes, especialmente en ausencia de un adecuado
proceso de terapia física.
Para planificar de mejor manera el proceso de rehabilitación es
necesario comprender los fenómenos
biológicos que explican la atrofia por
desuso y de esa forma realizar un
abordaje científico de una problemática
clínica habitual.
El presente artículo ilustra los
principales mecanismos que hasta ahora explican la atrofia muscular inducida
por desuso, abordando con especial
atención el aumento en la degradación
de proteínas y la disminución en su síntesis.
ABSTRACT
Prolonged periods of physical
inactivity can lead to a significant muscular atrophy, which impacts on health
costs and the quality of life of patients,
particularly in the absence of an adequate physical therapy program.
In order to better plan the rehabilitation process it is necessary to
understand the biological phenomena
which explain the atrophy by disuse, so
as to scientifically approach a habitual
clinical situation.
This article intends to illustrate the main mechanisms that account
for disuse-induced muscular atrophy,
focusing on both protein degradation
increase and synthesis reduction.
Palabras clave: Inactividad, factor
nuclear-kB, síntesis de proteínas, degradación de proteínas.
Key words: Inactivity, nuclear factorkB, protein synthesis, protein degradation.
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El desuso muscular es una condición habitual en situaciones de inmovilidad, reposo en cama, sedentarismo, envejecimiento, microgravidez o enfermedades crónicas (Powers et al., 2005) y desde hace más de dos siglos que se utiliza
la inmovilización prolongada del paciente como medida terapéutica en patologías
como fiebre reumática, tuberculosis, insuficiencia cardiaca congestiva entre otras,
sin reconocer a cabalidad sus potenciales efectos deletéreos (Harper & Lyles,
1998).
El desuso se manifiesta con alteraciones estructurales y funcionales en el
músculo esquelético que incluyen disminución en el contenido de proteínas (desbalance síntesis/degradación), en el diámetro de las fibras musculares así como
disminución en la capacidad de generar tensión y en la resistencia a la fatiga
(Adams et al., 2003; Booth, 1982; Rennie, 2007).
Si bien se han descrito muchos aspectos fisiológicos y clínicos asociados
con el desuso muscular, la información respecto de los mecanismos moleculares
involucrados es menos frecuente. Esta revisión describe aquellas moléculas clave, y las rutas de señalización sugeridas como responsables de la atrofia muscular
inducida por desuso y los mecanismos relacionados con el aumento en la degradación de proteínas así como la disminución en la síntesis de las mismas.
EL AUMENTO EN LA DEGRADACIÓN DE PROTEÍNAS
Calpaína y Calpastatina
Calpaína es una proteasa intracelular dependiente de calcio cuya función
no es completamente conocida. En periodos de inactividad su actividad proteolítica se dirige a las proteínas estructurales que mantienen el ensamble de la sarcómera (titina, vinculina y nebulina, entre otras). En contraposición a esta actividad
proteolítica se encuentra la proteína calpastatina, la cual presenta cuatro dominios
inhibitorios para calpaína. Estudios in vitro han mostrado que tanto la inhibición
de calpaína como la sobreexpresión del dominio inhibitorio de calpastatina disminuyen la degradación de proteínas (Huang & Forsberg, 1998). Por otra parte,
Tibdal & Spencer (2002), han mostrado, mediante esperimentos realizados en
ratones transgénicos, que la sobreexpresión de calpastatina es capaz de disminuir
la atrofia muscular inducida por el desuso muscular describiendo por primera vez
la forma en que este sistema proteolítico modula la atrofia muscular in vivo.
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Catepsina
Catepsina es una cistein proteasa lisosomal cuya acción se asocia al
catabolismo proteico intracelular, teniendo como sustratos principales al colágeno
y la elastina. Su expresión y actividad aumentan durante el desuso muscular y su
patrón de activación indica que juega un rol mayor en estados tardíos de atrofia
muscular (4 días) (Taillandier et al., 1996; Stevenson et al., 2003).
Estudios de Taillander et al. (1996) han mostrado que tanto la actividad
proteolítica lisosomal como la dependiente de calcio son responsables de la degradación de proteínas en músculo sóleo de ratas, luego de nueve días de suspensión de una extremidad. El aumento de los niveles de ARNm que codifican
para estas proteínas sugiere una regulación transcripcional.
Sistema Ubiquitina-Proteosoma
El sistema ubiquitina-proteosoma, corresponde a un complejo compuesto por tres enzimas, E1 (activadora de la ubiquitina), E2 (transportadora de ubiquitina) y E3 (ubiquitina-ligasa), que a través de una interacción cooperativa trasladan
proteínas hacia el proteosoma, estructura responsable de la degradación de las
mismas (Glickman & Ciechanover, 2002). UBE1 (del inglés ubiquitina-activating
enzyme E1) pertenece a una superfamilia de enzimas activadoras de proteínas
similares a ubiquitina, UBE2 (del inglés ubiquitina-conjugating enzyme E2), tiene
la función de acercar las proteínas al proteosoma y UBE3C (del inglés ubiquitina
protein ligase E3C) desarrolla la última etapa al poliubiquitinizar la proteína a degradar lo que permite su unión final al proteosoma.
El desuso induce un aumento significativo de la expresión de compuestos relacionados al sistema ubiquitina-proteosoma (Taillandier et al., 1996; Stevenson et al., 2003). Atrogin-1, MAFbx (del inglés Muscle Atrophy F-box) y MuRF1
(del inglés Muscle-specific RING finger protein 1), son genes que codifican para
enzimas E3 específicas de este sistema y que participan en la regulación de la
atrofia muscular inducida por desuso. Bodine et al. (2001) han demostrado que la
sobreexpresión de MAFbx o MuRF1 en miotubos, induce atrofia y plantean que el
producto proteico de estos genes sería un blanco potencial de intervención para
limitar la atrofia muscular. Krawiec et al. (2005) estudiaron, con un modelo de
descarga unilateral, el efecto del desuso muscular en la síntesis de proteínas y
las vías de control traduccional, observando que la tasa de síntesis de proteínas
y la eficiencia de la etapa de iniciación y elongación de la traducción no sufrie-
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ron cambios, sin embargo, el contenido de ARNm de ubiquitina-ligasa, MAFbx y
MuRF1 aumentó en los músculos inmovilizados, demostrando que la pérdida de
masa muscular en el músculo estaría, al menos parcialmente, condicionada por
el aumento de la degradación de proteínas. El aumento en los niveles de ARNm
de múltiples factores relacionados al sistema ubiquitina-proteosoma y la inhibición
parcial de sus efectos, con el uso de potentes inhibidores, posiciona a este sistema proteolítico como un importante modulador en la atrofia muscular inducida por
desuso (Krawiec et al. 2005).
Ruta dependiente de Factor Nuclear kappa B (NF-kB)
La familia de los factores de transcripción NF-kB corresponde a proteínas presentes en la mayoría de las células, las que tienen un rol clave en la activación de la respuesta inmune e inflamatoria. NF-kB tiene la capacidad de unirse
a sitios específicos en el ADN activando la transcripción de un gran número de
genes, regulando la transcripción de estos y permitiendo así la adaptación celular
a los cambios del medio (Hayden & Ghosh, 2004).
En mamíferos, la familia NF-kB está formada por cinco miembros: p65
(RelA), RelB, c-Rel, p50 (NF-kB1) y p52 (NF-kB2). Todos los miembros de la familia se expresan en el músculo esquelético y en las células no estimuladas pueden
existir en forma de homo o heterodímeros unidos a proteínas inhibidoras IkB.
Cada uno de ellos presenta un dominio altamente conservado de 300 aminoácidos, denominado Dominio de Homología Rel (RHD, del inglés Rel homology domain) el cual es responsable de la dimerización, la interacción con IkB, así como
de la unión a sitios específicos en el ADN (Zhang et al., 2007).
En células no estimuladas, los dímeros de NF-kB son mantenidos en el
citosol merced a una interacción no covalente con las proteínas inhibidoras IkB,
lo cual previene el ingreso de NF-kB al núcleo. Cuando la célula es expuesta a
un estímulo adecuado, el complejo quinasa de IkB (IKK, del inglés IkB kinase)
fosforila IBk en los residuos Ser32 y Ser36, promoviendo su ubiquitinación y subsecuente degradación por proteosomas. Así, NF-kB queda libre para translocar
hacia el núcleo y unirse a las secuencias específicas de las regiones promotoras
en genes blancos (Hayden & Ghosh, 2004).
Existe evidencia que asocia NF-kB a la atrofia muscular por desuso involucrando principalmente a p50 y Bcl-3, pero no a p65, (Hunter et al. 2004), sometiendo a descarga las extremidades de ratones knockout para Nfkb1 (codifica
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para las proteínas p105 y p50) y para Bcl-3, encontraron que ambos genes son
necesarios para que se exprese la atrofia muscular inducida por descarga. De esta
manera, es concebible que NF-kB sea clave en la ruta de señalización involucrada
en la atrofia por desuso, sin embargo, la falta de conocimiento de genes blanco
corriente arriba o abajo de NF-kB, limita la obtención de resultados definitivos.
Especies reactivas de oxígeno (ROS)
Los activadores de NF-kB son variados, sin embargo, uno especialmente
atractivo corresponde a las especies reactivas de oxígeno (ROS). Ellas pueden
activar directamente NF-kB y tanto la atrofia muscular causada por inmovilización como por descarga han sido asociadas a un incremento en los niveles de
oxígeno reactivo (Bar-Shai et al., 2008). El estrés oxidativo es una vía potencial
de la atrofia muscular por desuso, que se ha relacionado a una disminución en
la capacidad antioxidante y un aumento de las ROS en el músculo esquelético.
Los radicales libres son moléculas extremadamente inestables y con gran poder
reactivo que pueden dañar tanto las membranas como el material genético de las
células. Son ejemplos de ROS el radical hidroxilo (HO); peróxido de hidrógeno
(H2O2), anión superóxido (O2), oxígeno singlete (1O2), óxido nítrico (NO), radical
peroxilo (ROO), semiquinona (Q), y Ozono (O3). La defensa antioxidante de la
célula está constituída por proteínas que, presentes en concentraciones bajas con
respecto al sustrato oxidable, retrasan o previenen significativamente la oxidación
de éste. Como sustrato oxidable se consideran casi todas las moléculas orgánicas
o inorgánicas que se encuentran en las células vivas (proteínas, lípidos, azúcares
y ADN) y los tres sistemas enzimáticos antioxidantes de mayor importancia son:
1) Superóxido dismutasa (SOD): sistema formado por un grupo de enzimas metaloides, mientras la Cu-SOD y la Zn-SOD que contienen cobre y zinc en su sitio
activo respectivamente, se encuentran en el citosol y en el espacio inter-membranoso mitocondrial, la Mn-SOD que contiene manganeso, se localiza en la matriz
mitocondrial. Estas enzimas dismutan el oxígeno para formar peróxido de hidrógeno y su principal función es entregar protección contra el anión superóxido.
2) Catalasa (CAT): Enzima de una amplia distribución en el organismo humano,
alta concentración en hígado y riñón, baja concentración en tejido conectivo y
epitelios y prácticamente nula en tejido nervioso. A nivel celular se localiza en mitocondrias, peroxisomas y en el citosol de eritrocitos. Presenta dos funciones fundamentales: catalítica y peroxidativa y forma parte del sistema antioxidante CAT/
SOD que actúa en presencia de altas concentraciones de peróxido de hidrógeno.
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3) Glutatión peroxidasa (GPx): Su actividad está estrechamente ligada a la presencia de selenio, cataliza la reducción peróxido de hidrógeno a radical hidroperóxido en presencia de Glutation (GSH) y selenio y la reducción del hidroperóxido
a compuestos más estables también en presencia de GSH (Venereo, 2002).
Estudios de Lawler et al. (2003) mostraron, en músculo esquelético de
ratas, que un período de descarga incrementa el estrés oxidativo en el músculo
esquelético y genera cambios en el equilibrio oxidativo del músculo sóleo evidenciando una leve disminución en la actividad de Mn-SOD, CAT y GPx y un aumento
en Cu,Zn-SOD. Los resultados indican que el desuso muscular incrementa el estrés oxidativo en el músculo esquelético asociado a un descenso en la capacidad
de defensa antioxidante, lo que facilita la producción de hidroperóxidos (Lawler,
2003).
En esta misma dirección, Li et al. (2003) encontraron que el peróxido
de hidrógeno (H2O2) estimulaba la degradación de proteínas musculares, proporcionando la primera evidencia directa que el H2O2 incrementa la actividad
del complejo ubiquitina-proteosoma en células del músculo esquelético y que la
exposición a H2O2 puede alterar la expresión de los genes que codifican para E2
(E214k y UbcH2) y E3 (E3k, atrogin1/MAFbx y MuRF1), proteínas que controlan
esta vía de degradación de proteínas en el músculo esquelético (Li et al, 2003).
LA DISMINUCIÓN DE LA SÍNTESIS DE PROTEÍNAS
La ruta Akt/mTOR/p70S6k
Durante el desuso, la tasa de síntesis de proteínas se ve disminuida, un
fenómeno que ha sido asociado con el control de etapas iniciales de la traducción
realizado por la ruta Akt/mTOR/p70S6k . Akt, también conocida como PKB, es
una proteína quinasa cuya función es regular la sobrevivencia y la proliferación
celular, estimulando el crecimiento a través de la activación de la síntesis de proteínas. Por su parte, mTOR (del inglés mammalian target of rapamycin), es una
quinasa involucrada en la respuesta al estrés celular y a la deprivación de nutrientes. Finalmente, p70S6k (del inglés 70 kDa ribosomal S6 kinase) es otra proteína
quinasa que presenta múltiples funciones, entre otras, regula el crecimiento celular, la sobrevivencia, la traducción de proteínas y media la apoptosis. Los blancos
de esta ruta son el factor de iniciación eIF-2 y el factor de elongación eEF2. EIF-2
regula el primer paso en la iniciación de la traducción de proteínas, promoviendo
la unión del tRNA a la subunidad ribosomal 40S. Estudios de Bodine et al. han
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mostrado que la vía Akt/mTOR es regulada positivamente durante la hipertrofia y
negativamente durante la atrofia muscular y que al utilizar rapamicina (un bloqueador específico de mTOR) se bloquea la hipertrofia sin causar atrofia. Los autores
concluyen que la vía Akt/mTOR es responsable de la regulación del tamaño de la
fibra muscular y su activación puede oponerse a la atrofia muscular inducida por
desuso (Bodine et al., 2001). Reynols et al. (2002) investigaron los efectos de diversos grados de carga muscular sobre la fosforilación de Ser2448 de mTOR (sitio
de activación por Akt) mostrando que la carga mecánica modulaba la fosforilación
de este sitio. La sobrecarga del músculo plantaris (inducida por ablación de musculatura sinergista) generó la hipertrofia e incrementó la fosforilación del residuo
Ser2448, en tanto que la descarga del gastrognemio provocó atrofia y disminución
en la fosforilación de Ser2448, sugiriendo que esta modificación post-traduccional
es un importante punto de control de la síntesis proteica.
Junto con esto, Hornberger et al. (2001), demostraron que la descarga
y denervación de sóleo y extensor largo de los dedos, inducen alteraciones en la
fosforilación y expresión de p70s6k, eIF-2a y eEF-2 en ratas Wistar hembras. La
quinasa eEF2K, fosforila e inhibe al eEF2 y Stevenson et al. (2003) encontraron un
aumento en su expresión luego de 14 días de descarga del sóleo de ratas Wistar,
lo cual se asoció con una disminución en la síntesis de proteínas.
eIF4E
El desuso muscular induce una rápida disminución en la síntesis de proteínas debido al control establecido en la etapa de iniciación y elongación durante
la traducción de proteínas. En este sentido, eIF4E (del inglés eukaryotic translation
initiation factor 4E), que tiene la función de activar la iniciación de la traducción de
proteínas, juega un papel relevante. Asociado a él, 4E-BP-1 (del inglés eukaryotic
translation initiation factor 4E binding protein 1), posee una función inhibitoria de
esta fase y al presentarse en una condición defosforilada libera eIF4E permitiéndole su actividad. Bodine et al. (2001) han mostrado que 14 días de desuso muscular inducen un aumento en la expresión de 4E-BP-1 en gastrocnemio de ratas.
IGFs
IGF-1 (del inglés insulin-like growth factor) forma parte de una familia
de péptidos que cumplen un importante rol en el desarrollo y crecimiento de los
mamíferos y su función es modulada por las proteínas IGFBP-4 e IGFBP-5 (del
inglés insulin-like growth factor binding proteins) (Schneider et al., 2002). Awedea
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et al. (1999), investigaron el efecto de la descarga y sobrecarga mecánica en la
expresión génica de IGF-I, IGFBP-4 e IGFBP-5 en la musculatura esquelética de
ratones. La sobrecarga indujo un 15% de hipertrofia en el músculo sóleo, un 60%
en los niveles IGF-I transcrito y el doble en el ARNm de IGFBP-4. Por el contrario,
los niveles de ARNm de IGFBP-5 descendieron a un tercio del valor control. La
descarga por su parte, generó atrofia del músculo sóleo (20%), evidenciándose
una disminución del 30% en los niveles de ARNm de IGF-I y un incremento en los
de IGFBP-5, sugiriendo con esto que IGF-I y sus proteínas de unión IGFBPs, son
regulados agudamente por descarga y sobrecarga mecánica del músculo esquelético y por tanto deben ser consideradas en el análisis de las bases moleculares
de la atrofia.
CONCLUSIONES
Las señales intracelulares que regulan los cambios en la síntesis y degradación de proteínas durante la atrofia recién comienzan a ser dilucidadas. La
atrofia por desuso ocurre cuando se pierde el equilibrio entre las dos grandes
fuerzas que controlan la masa muscular, la síntesis de proteínas por un lado y su
degradación por otro. Los mecanismos proteolíticos pueden contribuir más a la
falta de proteínas que una disminuida síntesis, sin embargo, se necesita de más
estudios para aclarar la verdadera contribución de cada ruta molecular involucrada
en la degradación de proteínas.
Los antecedentes aportados muestran claramente cómo una condición
fisiológicamente anormal (el desuso), gatilla rápidos cambios adaptativos en la
musculatura y hoy en día se hace esencial comprender los mecanismos biológicos
involucrados pues a partir de este conocimiento se pueden desarrollar estrategias
para detener, controlar o revertir la pérdida de musculatura y la consecuente disminución en la funcionalidad y la calidad de vida de quienes la padecen.
AGRADECIMIENTOS
Los autores han recibido financiamiento de la Dirección de Investigación y Perfeccionamiento (Proyecto DIPUCM 18403) y de la Oficina del Postgrado de la Universidad Católica del Maule. Ramón Pinochet es Becario Presidente de la República
– Chile y José Luis Márquez es becario CONICYT - Chile.
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