Macrólidos. Lincosamidas. Cetólidos

Macrólidos. Lincosamidas. Cetólidos
Carmine Pascuzzo Lima
M ACRÓLIDOS
Los macrólidos son bases débiles, compuestas de lactonas de 14-16 miembros, unidas a azúcares
aminadas o neutrales por medio de enlaces glicosídicos.
La eritromicina, que es el agente prototipo, se deriva de Streptomyces erythaeus, pero se han obtenido
numerosas moléculas por sustitución lactónica.
Mecanismo de acción
Los macrólidos inhiben la síntesis proteica al estimular la disociación del complejo peptidil-ARNt
durante la elongación de la cadena, lo cual logran por su unión reversible a la subunidad ribosomal
50S. Pueden ser bacteriostáticos o bactericidas dependiendo diversos factores.
Farmacocinética
Los macrólidos son rápidamente inactivados en medios acídicos como el del contenido gástrico, por lo
que se administran como ésteres inactivos. Por ejemplo, en el caso de la eritromicina, se cuentan con
preparados en forma de estearato, etilsuccinato y estolato (estos preparados también ayudan a ocultar el
sabor amargo de estos agentes). Los macrólidos semi-sintéticos más recientes, como la claritromicina y
la azitromicina son más resistentes a los medios ácidos.
Aunque su distribución es amplia, los macrólidos tienen poca difusión meníngea en ausencia de
inflamación, pero pasan a la saliva, al líquido pleural, a los exudados óticos, las secreciones
bronquiales y a la leche materna; no pasan la barrera placentaria.
Dado que tienen diferencias en la acumulación (y liberación) celular, los macrólidos presentan gran
variación de la vida media, siendo la más baja la de la eritromicina, con 3,5 horas; algunos agentes,
como la azitromicina, presentan vidas medias cercanas a las 70 horas.
Con excepción de la azitromicina, todos los macrólidos sufren metabolismo hepático, presentando
efecto de primer paso. Se eliminan por vía biliar en forma de metabolitos y de producto activo.
Espectro Antimicrobiano
Básicamente, los macrólidos son activos contra cocos gram-positivos, pero también tienen acción
contra anaerobios y algunos bacilos gram-positivos.
Aunque en general la acción de los macrólidos contra bacilos gram- negativos no es buena, la
azitromicina tiene efecto significativo contra algunas especies.
Dado que el sitio de unión de los macrólidos se solapa con el de las lincosamidas y las
estreptograminas tipo B, estos grupos de antimicrobianos presentan posibilidad de resistencia cruzada,
siendo conocidos en conjunto como complejo MLSB (Macrolides, Lincosamides, Streptogramin B).
Usos Terapéuticos
El principal uso clínico de los macrólidos los implica como alternativas para el tratamiento de
infecciones diversas en pacientes alérgicos a los beta- lactámicos, especialmente a las penicilinas. Entre
las entidades en las que este uso alternativo es correcto, se encuentra el tratamiento de la faringitis
estreptocócicas (profilaxis de fiebre reumática). Otros usos de los macrólidos son los que siguen:
1. Profilaxis antes de intervenciones buco-dentales, del tracto respiratorio superior, esofágicas o
gastrointestinales en general.
2. Neumonía comunitaria, sobre todo por C. pneumoniae, B. pertussis, H. influenzae, S. pneumoniae,
S. aureus. En realidad, las cefalosporinas serían de primera elección en estos casos, pero si se
sospecha la infección por Micoplasma, los macrólidos pueden agregarse o usarse como agentes
únicos (en este caso, serían de elección los agentes más recientes, como la azitromicina).
3. Otitis media: Entre los agentes causales más importantes se encuentran S. pneumoniae, H.
influenzae y M. catarrhalis. En general, los beta- lactámicos son de elección, pero pueden utilizarse
combinaciones como eritromicina/sulfasoxazol o trimetoprim-sulfametoxazol en el caso de
pacientes alérgicos o en áreas con alta frecuencia de cepas productoras de beta- lactamasas.
4. Infecciones por Campylobacter jejuni: En general se asocian a procesos gastroenteríticos, con
diarrea, dolor abdominal, fiebre, etc. El tratamiento de elección es la eritromicina.
5. Infecciones por Chlamydia trachomatis: Dependiendo de la edad del paciente, puede elegirse el uso
oral de doxiciclina, con la eritromicina o azitromicina como alternativas. Debe recordarse la
importancia del despistaje y tratamiento de la pareja sexual del paciente.
6. Otras: Infecciones por Legionella pneumophila (enfermedad del legionario), enfermedad de Lyme,
infecciones por agentes del complejo de Mycobacterium avium, infecciones por Ureaplasma
urealyticum.
La eritromicina es capaz de estimular el receptor de motilina, por lo que puede usarse en trastornos de
la motilidad intestinal, como por ejemplo, en los pacientes con gastroparesia diabética.
Reacciones Adversas
Los macrólidos están entre los antimicrobianos menos tóxicos, siendo los trastornos gastrointestinales
su reacción adversa más frecuente, aunque ocurren menos con los agentes más recientes (no afectan al
receptor de motilina). Los macrólidos pueden generar aumento transitorio de las transaminasas y
aunque ha habido casos de hepatitis colestática, estos solo han ocurrido con estolato de eritromicina.
Como manifestaciones raras de hipersensibilidad, puede haber rash, fiebre y eosinofilia. Se han
reportado trastornos auditivos reversibles.
Todos los macrólidos tienen la capacidad de inhibir la enzima CA4 del complejo citocromo P450, pero
esta capacidad varía con el agente:
Eritromicina
Troleandomicina
>
Claritromicina
>
Azitromicina
Diritromicina
Algunas de las interacciones de los macrólidos, como por ejemplo la de la eritromicina con cisapride o
carbamazepina pueden llegara a causar arritmias cardiacas fatales.
En general, el perfil de seguridad de los macrólidos más recientes es mejor que el de la eritromicina.
LINCOSAMIDAS
En 1962 se obtuvo un antibiótico a partir del Streptomyces lincolnensis, que fue llamado lincomicina;
posteriormente se obtuvo la clindamicina, un derivado semisintético. Dado que la lincomicina se
prescribe muy poco en la actualidad, el resto de la descripción se refiere a la clindamicina.
La clindamicina es un inhibidor de la síntesis proteica gracias a su capacidad de unirse a la subunidad
ribosomal 50S, en un sitio que se solapa con el de los macrólidos, los cetólidos y el cloranfenicol.
Dado que la clindamicina no es sustrato para las bombas de efusión de macrólidos, la misma puede ser
útil contra ciertas cepas resistentes, pero en general su espectro es similar al de la eritromicina. Debe
destacarse, no obstante, que la clindamicina tiene una actividad mayor contra anaerobios (especies de
Bacteroides, Fusobacterium, Peptostreptococcus, Peptococcus, Clostridium), siendo su uso clínico más
importante el tratamiento de la infección por estos agentes.
La clindamicina tiene una buena absorción oral, administrándose bajo la forma inactiva de palmitato.
También puede usarse por vía intramuscular. La distribución de este antimicrobiano es muy amplia.
Aunque puede haber una pequeña fracción de clindamicina en orina y heces, la mayor parte se
metaboliza a N-demetilclindamicina y sulfóxido de clindamicina, que se excretan por bilis y orina.
La diarrea es la reacción adversa más relevante (2 a 20% de los pacientes tratados) y puede haber
colitis pseudomembranosa producida por una toxina del C. difficile, presentándose como un síndrome
potencialmente letal que incluye dolor abdominal, diarrea, fiebre, sangre y moco en las heces
(frecuencia muy variable, de 0,01 a 10%). Puede haber rash en uno de cada diez pacientes.
Entre otras reacciones más raras están el síndrome de Stevens-Johnson, aumentos transitorios de las
transaminasas, granulocitopenia, trombocitopenia e inhibición de la transmisión neuromuscular (efecto
potenciado de relajantes musculares). Puede haber tromboflebitis local tras administración intravenosa.
CETÓLIDOS
Los cetólidos constituyen una nueva clase de antimicrobianos que se relacionan química y
funcionalmente con los macrólidos, las lincosamidas y las estreptograminas. Puede considerarse que la
telitromicina es el agente prototipo.
La diferencia básica en la estructura de los cetólidos y los macrólidos está dada por la presencia de un
grupo cetónico en la posición 3 del anillo lactónico, lo cual aparte de conferirles mayor estabilidad en
medio ácido, contribuye a menor riesgo de resistencia.
El mecanismo de la acción de los cetólidos no tiene diferencias significativas con el de los macrólidos,
esto es, una interacción con la subunidad 50S ribosomal, que induce inhibición de la formación del
enlace peptídico y bloquea la elongación de las cadenas proteicas. Sin embargo, aparentemente la
interacción de los cetólidos con su sitio de unión es más intensa que la interacción de los macrólidos,
por lo que el espectro sería aún mayor, especialmente en el caso de cepas bacterianas resistentes.
Los cetólidos son particularmente eficaces contra neumococos, H. influenzae, M. catarrhalis, clamidias,
legionelas, micoplasmas y anaerobios (exceptuando B. fragilis).
La telitromicina está aprobada por FDA para uso en la neumonía comunitaria, la enfermedad
obstructiva crónica y la sinusitis; además, es notablemente efectiva en la sepsis causada por gérmenes
intracelulares (clamidias, legionelas, micoplasmas).
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Me he dado cuenta de que el noventa y cinco por ciento de los que pueblan la tierra es solo indolente,
Johnny. El uno por ciento es de santos y otro uno por ciento es de imbéciles. El tres por ciento restante
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