HEPATITIS B Hepatitis B en Niños Cada año el virus de la hepatitis B (VHB) infecta de 10 a 30 millones de personas en todo el mundo. La mayoría son niños y adolescentes. Según la Organización Mundial de la Salud (OMS), cerca de un tercio de la población mundial– alrededor de 2 mil millones de personas – han estado expuestas al virus de la hepatitis B (VHB) a través del contacto con sangre o con fluidos orgánicos infectados. Dichas infecciones pueden ocurrir durante el parto, al compartir agujas infectadas o por transfusiones de sangre infectada. Más del 90 por ciento de los adolescentes y adultos con sistemas inmunológicos sanos expuestos al virus, lo combatirán y no se infectarán. Estos roces cortos y agudos con el VHB sólo causan síntomas leves, parecidos a los de una gripe – si es que se produce alguno. Sin embargo, cuando se infectan niños recién nacidos y de muy corta edad, a menudo sus sistemas inmunológicos no logran reconocer y derrotar al virus. Como resultado de ello, alrededor del 90 por ciento de los bebés desarrollarán una infección crónica o a largo plazo. El virus comienza a multiplicarse silenciosamente en sus hígados, sin que su sistema inmunológico inmaduro lo impida. Al cabo de los años e inclusive décadas, la infección puede provocar un daño considerable antes de que sus sistemas inmunológicos finalmente reconozcan el virus y comiencen a atacar las células hepáticas donde reside el virus, posiblemente provocando cirrosis o hasta cáncer de hígado. Cerca de 400 millones de personas en todo el mundo padecen infecciones crónicas provocadas por el virus de la hepatitis B. Alrededor del 80 por ciento son habitantes de Asia o de ascendencia asiática. La mayoría vive en países en desarrollo y se infectaron al nacer. Aquellos bebés que no se infectan al nacer, son susceptibles de contagiarse de los miembros de su familia infectados con HBV, las inyecciones poco seguras debido al uso de agujas y jeringas usadas e infectadas y las prácticas rituales (tales como escarificación) y transfusiones de sangre no controlada. En Europa y América del Norte, la mayoría de los adolescentes y adultos se infectan por contacto sexual o por el uso compartido de agujas en casos de drogas inyectables. Alrededor de 1.25 millones de estadounidenses padecen infección crónica del VHB – del 20 al 30 por ciento se infectaron durante la infancia. De acuerdo con el Comité Consultivo acerca de Prácticas de Inmunización de los Centros Nacionales para el Control y la Prevención de Enfermedades, entre el 20 y 35 por ciento de las personas infectadas durante su infancia padecerán hepatopatías graves, la mayoría durante su adultez. La OMS estima que la hepatitis B causa la muerte de 1.3 a 1.5 millones de niños y adultos por año en todo el mundo. Informe de PKID sobre la hepatitis pediátrica 11 Identificación del Virus de la Hepatitis B Desde 2000 a. de C., alguna forma de hepatitis viral ha infectado a los seres humanos y afectado su hígado. Hasta la segunda Guerra Mundial, los médicos ni siquiera sabían que existían varios tipos de hepatitis viral, y tampoco sabían cómo se transmitían las infecciones. Durante la década de 1940, un médico británico, el Dr. F.O. MacCallum, especializado en trastornos hepáticos, identificó el VHB cuando investigaba una vacuna contra la fiebre amarilla. El Dr. MacCallum descubrió que muchos de los soldados británicos a quienes se les inoculaba la vacuna contra la fiebre amarilla, al cabo de unos meses desarrollaban hepatitis (inflamación del hígado, proviene del Latín hepa: hígado e “itis” inflamación). En esa época, la vacuna de la fiebre amarilla se elaboraba con sangre humana (suero). Después de analizar los brotes epidémicos de hepatitis en pacientes que eran inyectados con jeringas reutilizadas, dedujo que una forma de hepatitis viral se transmitía por sangre. La denominó la enfermedad transmitada por sangre contaminada “hepatitis B” o la hepatitis del “suero”. En 1963, el Dr. Baruch Blumberg, quien estudiaba la hemofilia en el NIH – National Institutes of Health (Institutos Nacionales de Salud) , descubrió un anticuerpo común (producido por el sistema inmunológico para combatir un virus o antígeno extraño) en dos pacientes hemofílicos estadounidenses. Descubrió que el anticuerpo “reaccionaba” o “atacaba” a un antígeno (sustancia extraña que el cuerpo identifica como potencialmente nociva) de un aborigen australiano. El antígeno, identificado como antígeno de superficie de la hepatitis B, se encontró en pacientes que padecían hepatitis e inicialmente se lo denominó antígeno australiano. Con el tiempo, en las investigaciones se descubrió que el antígeno era la capa de superficie de la proteína que encapsula o rodea el virus de la hepatitis B. El Dr. Blumberg, que era bioquímico, y el microbiólogo Irving Millman crearon una prueba que identificaba los virus de la hepatitis B en muestras de sangre. En 1971, la prueba se convirtió en el primer método para detectar el virus en sangre donada. Blumberg y Millman, en conjunto, desarrollaron una vacuna contra la hepatitis B y en 1976 ganaron el Premio Nóbel de medicina como reconocimiento a sus logros. En qué Regiones del Mundo ocurre la Hepatitis B A nivel mundial, la infección por VHB es más importante en Asia, donde es endémica. China, el sudeste asiático, Taiwán y muchas islas del Pacífico tienen índices de infección crónica que varían entre el 5 y el 20 por ciento de su población debido a infecciones al nacer o durante la infancia temprana. Según estimaciones de National Centers for Disease Control and Prevention (CDC – Centros Nacionales para el Control y Prevención de Enfermedades), en algunas regiones de Asia, entre un tercio y la mitad de toda la población ha sido infectada con el VHB. El África subsahariana y la cuenca amazónica presentan índices de infección crónica superiores al 8 porciento, y es posible que en los países que bordean el Mediterráneo, el índice de infección por VHB supere el 5 por ciento. Los nativos de Europa Oriental, Alaska y el oeste de Canadá también presentan altos índices de infección. La incidencia de la infección por el VHB varía mucho en todo el mundo y sigue siendo una enfermedad difícil de rastrear. La infección y sus síntomas pueden permanecer “silenciosos” –sobre todo en los niños– sin causar dolor ni malestar durante años. Por ello, a menudo, la enfermedad no se diagnostica y/o informa a las autoridades de salud pública hasta que aparecen los síntomas, lo que con frecuencia ocurre años o décadas después de la infección inicial. Aún en países europeos y de América del Norte que cuentan con modernos sistemas de servicios del cuidado de la salud, a menudo las únicas infecciones por VHB informadas a las entidades gubernamentales son los nuevos casos “agudos” que 12 Informe de PKID sobre la hepatitis pediátrica HEPATITIS B Distribución geográfica de la infección crónica por VHB Generalización del HBsAg >8% – Alta 2–7% – Media <2% – Baja CDC 2001 poseen la característica de causar síntomas que inducen a los pacientes a buscar atención médica – pero esta es la punta del iceberg. Según los informes de supervisión de CDC, estos síntomas que pueden variar de leves o similares a los de la gripe a más graves como dolor abdominal e ictericia; se presentan sólo en un 5 al 15 por ciento de los niños de 1 a 5 años de edad, y del 30 al 50 por ciento en los niños mayores y adultos con infección aguda por VHB. Con frecuencia, esos síntomas pueden ser parecidos a los de otras enfermedades y a menudo puede ocurrir que muchos médicos no soliciten el análisis del VHB a menos que se trate de un paciente con alto riesgo de contraer hepatitis debido a su país de origen, al consumo de drogas inyectables o a una actividad sexual de alto riesgo. Los epidemiólogos informan que como resultado de ello, el número de infecciones de hepatitis B informado a los departamentos de salud es considerablemente inferior al número real. Por ejemplo, en el año 2001 en Estados Unidos, se informaron a CDC 7,844 casos clínicos agudos de infección por VHB. Pero CDC estima que ese año realmente se produjeron 78,000 nuevos casos de infección por VHB en toda la nación. La gran mayoría de las nuevas infecciones por VHB no produce síntomas y pasa desapercibida por el infectado, sus médicos y los epidemiólogos que siguen el rastro de las enfermedades infecciosas. En Canadá, de acuerdo con un estudio del 2001, los funcionarios estiman que el índice de incidencia de los casos de hepatitis B agudos reconocidos clínicamente es del 2.3 por 100,000, que resultan en alrededor de 700 casos informados por año. El índice de infección crónica informado en el 2001 fue entre el 0.5 y 1 por ciento. “Estas cifras están muy por debajo de la realidad”, informó el Dr. Morris Sherman, hepatólogo de Toronto, “en primer lugar porque sólo los pacientes con infecciones sintomáticas consultan al médico para un examen. Se ha estimado que el informe de casos de hepatitis aguda desestima la incidencia de infecciones nuevas en hasta un 50 por ciento o más.” Se estima que alrededor del 5 por ciento de los estadounidenses en algún momento se han infectado con el virus de la hepatitis B. Informe de PKID sobre la hepatitis pediátrica 13 A continuación sigue una evaluación del estado de las infecciones por VHB en todo el mundo: Asia En Asia, donde se presenta el 80 por ciento de las infecciones por VHB de todo el mundo, la prevalencia se debe básicamente a infecciones transmitidas de madre a hijo y a inyecciones con agujas y jeringas contaminadas y reusadas en bebés y niños. En un estudio chino reciente realizado en la provincia de Guangxi, los investigadores analizaron 1,882 personas provenientes de 12 comunidades de entre 1 y 59 años, y descubrieron que el 76.2 por ciento había estado o estaba actualmente infectada por hepatitis B. El índice de infección crónica por VHB era superior en hombres (23.4 por ciento) que en mujeres (13.8 por ciento). Los investigadores llegaron a la hipótesis que los niños varones pequeños, favorecidos en la cultura china, tenían acceso a mejores cuidados médicos que las niñas, y por lo tanto estaban sujetos a una mayor cantidad de inyecciones durante la infancia y niñez temprana. Como resultado, muestran un mayor índice de infección crónica por VHB. Los investigadores concluyeron que la transmisión del VHB en la provincia de Guangxi resultaba de: • Como mínimo, un 12.2 por ciento por inyecciones poco seguras • 35 por ciento por exposición perinatal • 13.9 por ciento por exposición al contacto personal con los habitantes de la casa • 3.3 por ciento por exposición a personas infectadas fuera de sus hogares Los funcionarios de la OMS estiman que en todo China una de cada cuatro infecciones por VHB es consecuencia de la aplicación de inyecciones poco seguras. En el 2002, Global Alliance for Vaccines and Immunization (GAVI) (Alianza Global para Vacunas e Inmunización), The Vaccine Fund (Fondo de Vacunas) y el Gobierno chino firmaron un acuerdo para invertir US$75 millones en los próximos cinco años para vacunar contra la hepatitis B a la mayor cantidad posible de bebés recién nacidos, concentrándose especialmente en las 12 provincias más pobres del país. En Taiwán se llevó a cabo exitosamente un programa universal de inmunización similar que se centró en la vacunación de todos los recién nacidos contra la hepatitis B. Según un informe publicado en el Journal of the American Medical Association, antes de comenzar las vacunaciones masivas en 1984, el 26 por ciento de los niños taiwaneses presentó síntomas de infecciones por VHB pasadas o presentes y una década más tarde sólo el 4 por ciento. Después de una década de vacunación masiva, el porcentaje de infecciones crónicas en niños disminuyó del 9.8 al 1.3 por ciento. De acuerdo con un informe de la Dra. Anna S. F. Lok, directora del Programa de Hepatología Clínica y Trasplante de Hígado de la Universidad de Michigan, la incidencia de cáncer de hígado en la niñez, relacionada con la infección por VHB también se redujo a la mitad en el mismo período en Taiwán. El índice de infección en India, Pakistán, Afganistán e Irán es, supuestamente, menor que en el Asia Oriental, con porcentajes que varían del 2 al 8 por ciento en el caso de la infección crónica. 14 Informe de PKID sobre la hepatitis pediátrica HEPATITIS B Medio Oriente Aunque Arabia Saudita tiene un alto índice endémico que sobrepasa el 8 por ciento, la mayoría de los países árabes que bordean el Mediterráneo presentan un índice intermedio entre el 2 y el 8 por ciento, según CDC, que resulta de infecciones perinatales y en la infancia temprana, así como de la reutilización de instrumental médico sin esterilización adecuada. África Según CDC, los países del norte de África a orillas del Mediterráneo, incluidos Egipto, Libia, Túnez, Argelia y Marruecos, presentan un porcentaje medio de infección de hepatitis B que varía del 2 al 8 por ciento. Como en Asia, mucho más del 8 por ciento de la población ha estado expuesta al virus. En el África subsahariana, el índice actual de infecciones de hepatitis B se dispara a un porcentaje del 8 al 20 por ciento. Como en Asia, los principales modos de transmisión son por exposición perinatal y/o durante la infancia temprana por estrecho contacto con familiares y amigos infectados, la transmisión sexual y equipos médicos contaminados. Australia y Nueva Zelanda En Australia y Nueva Zelanda, la prevalencia actual de infección es menor al 2 por ciento, y la infección se produce en adolescentes y adultos por transmisión sexual o por consumo de drogas inyectables. Entre el pueblo Maorí de Nueva Zelanda y los aborígenes de Australia y aquellos de ascendencia asiática, el índice es mucho más alto, y se estima entre un 2 y 7 por ciento. Las islas del Pacífico, incluidas la Polinesia, Melanesia y Micronesia, presentan porcentajes mucho más altos, superiores al 8 por ciento. Sudamérica, Centroamércia y el Caribe Los índices de infección por VHB son altos, superiores al 8 por ciento, en la cuenca amazónica de Brasil y regiones del interior del Perú, Colombia y Venezuela, así como en Haití y la República Dominicana. El índice de infecciones actuales se considera intermedio, varía de un 2 a 7 por ciento en Guatemala, Honduras y Cuba y bajo, es decir menor al 2 porciento, en el resto de la región, incluyendo Méjico. Europa En Escandinavia y Francia, el índice actual de infección es el más bajo de Europa, según CDC, y oscila entre el 0.1 y 0.4 por ciento. En el resto de Europa, el índice varía entre el 2 y 7 por ciento, con pequeños focos de infección más altos informados en el sur de Europa, la región balcánica y algunos países de la antigua Unión Soviética. Rumania y las regiones que en otros tiempos conformaban Yugoslavia presentan índices que supuestamente superan el 5 por ciento. Grecia, Creta, Chipre e Italia poseen índices superiores de infecciones actuales que varían alrededor del 5 por ciento. Muchos países de Europa Oriental informan altos índices, (8 por ciento o más), básicamente debido al consumo de drogas inyectables, transmisión sexual y equipos médicos mal esterilizados. Informe de PKID sobre la hepatitis pediátrica 15 Canada y Estados Unidos De acuerdo con CDC, en Canadá y Estados Unidos, el porcentaje de personas que padecen infecciones crónicas o actuales por VHB es bastante bajo, con un promedio del 0.1 a 0.5 por ciento. Sin embargo en ambos países, se han producido índices de infección más elevados entre los refugiados políticos asiáticos, aleutianos nativos, esquimales y otros pueblos nativos que habitan a lo largo de la cadena montañosa al norte de ambos países y cerca de Groenlandia. Las inmunizaciones de rutina están empezando a reducir la propagación de la infección entre los pueblos tribales. En Estados Unidos, una de cada 20 personas se ha infectado con VHB en el pasado, un índice de alrededor del 5 por ciento de toda la población, según National Health and Nutrition Surveys (Encuentas Nacionales de Salud y Nutrición). Muchos residen en zonas urbanas. La gran mayoría de estas personas – entre el 90 y 95 por ciento – presentaban sistemas inmunológicos adultos o adolescentes sanos que pudieron eliminar el virus. Hoy en día, CDC estima que 1.25 millones de estadounidenses padecen una infección crónica por VHB y que alrededor de un cuarto a un tercio de estas infecciones fueron contraídas durante la infancia temprana. Muchas de las infecciones crónicas pediátricas se produjeron en niños cuyas madres no estaban infectadas. CDC afirma que el número de nuevas infecciones por VHB ha disminuido de un promedio de 260,000 por año en la década de 1980 a alrededor de 78,000 en 2001. CDC estima que en Estados Unidos, anualmente, alrededor de 19,000 mujeres con infección crónica por VHB dan a luz. De acuerdo con CDC, todos los años en Estado Unidos, las infecciones por VHB causan entre 8,400 y 19,000 hospitalizaciones y 5,000 fallecimientos a causa de hepatopatías o cáncer relacionado con el VHB. Según los informes sobre la epidemiología de la infección por VHB en Estados Unidos presentado en el Taller de NIH sobre Diagnóstico y Tratamiento de la hepatitis B del 2000 (2000 National Institutes of Health Workshop on the Management of Hepatitis B) la transmisión sexual sigue siendo la causa del 45 por ciento de infecciones nuevas por VHB por año. Planned Parenthood Federation (Federación de Paternidad Programada) afirma que los adolescentes y jóvenes adultos son los que más comúnmente se infectan por transmisión sexual. De acuerdo con un informe de junio de 2000, publicado en el American Journal of Public Health, casi una quinta parte de hombres jóvenes homosexuales y bisexuales estarán infectados con el VHB cuando lleguen a los 22 años de edad. Entretanto, solo un 9 por ciento del grupo de estudio de 3,432 hombres jóvenes entre los 15 y 22 años de edad han sido inmunizados contra el virus –a pesar de que la vacuna se encuentra disponible desde 1982. En Estados Unidos, el 21 por ciento de las nuevas infecciones por VHB se atribuye al consumo de drogas inyectables. Los casos nuevos restantes provienen de la transmisión del virus de madres a hijos recién nacidos ya sea durante el parto o poco después. Muchas de esas mujeres provienen de países con elevados índices de infección por VHB. Según CDC, estudios sobre inmigrantes en Estados Unidos realizados en la mitad de la década de 1990 revelaron un alto índice de infección activa por VHB. Entre un 14 y 15 por ciento de los vietnamitas y camboyanos, entre un 6 y 14 por ciento de los coreanos y alrededor del 8 por ciento de inmigrantes provenientes de las Filipinas tenían infecciones activas por VHB. De acuerdo con un informe publicado en la edición de noviembre de 1998 del Ministerio de Salud y Servicios Sociales de Estados Unidos (Closing the Gap: Un Boletín Informativo de la Oficina de Salud de las Minorías, Ministerio de Salud y Servicios Sociales de Estados Unidos), los hombres nacidos en Vietnam que viven en Estados Unidos presentan el índice más elevado de cáncer de hígado en todo el país. Entre estos grupos de inmigrantes en Estados Unidos, la transmisión vertical del VHB, por lo general, se detiene después de la primera generación debido a la política universal de inmunización contra la hepatitis B para los recién nacidos. 16 Informe de PKID sobre la hepatitis pediátrica HEPATITIS B ¿Qué es el Virus de la Hepatitis B? La hepatitis B es una enfermedad del hígado causada por uno de los microorganismos más pequeños que pueden infectar a seres humanos – un virus. Los virus son mucho más pequeños que una célula humana. El virus de la hepatitis B es una partícula esférica con un diámetro de 42 nanómetros (1 nm = 0.000000001 metro). La hepatitis B es un virus del ADN de la familia del virus hepadnavirus. Una vez dentro de una célula huésped, se apodera de las funciones normales de la célula y utiliza los recursos de esa célula para producir más virus, en un proceso denominado replicación. El virus de la hepatitis B infecta básicamente las células hepáticas. Sin embargo, otras células del cuerpo, incluyendo los glóbulos blancos y otros tejidos, pueden albergar al VHB. El virus está compuesto por una capa externa o proteína de superficie, denominada antígeno de superficie (HBsAg, previamente conocido como Antígeno Australia). Esta proteína de superficie cubre o rodea el núcleo interno (maquinaria) del virus que contiene el material genético (genes compuestos por ADN) del virus y algunas enzimas esenciales para el proceso de reproducción del VHB. Esta capa de la superficie se produce en abundancia y es vertida a la sangre–este es el marcador de la prueba de antígenos de superficie. Virus de la hepatitis B Polimerasa Proteína central ADN VHB Antígeno de superficie El virus infecta a una persona cuando la sangre o determinados fluidos orgánicos —como el semen— portadores del virus penetran en el organismo de una persona. La infección se puede contraer a través de una herida o raspadura en la piel o cuando el virus transmitido por sangre entra en contacto con una membrana mucosa, como el delgado recubrimiento dentro de la boca, alrededor de los globos oculares o dentro de la nariz. Cuando ya está en el torrente sanguíneo, para el virus es fácil entrar en contacto con el hígado, el segundo órgano interno más grande del cuerpo. Si el virus de la hepatitis logra traspasar el sistema inmunológico y encuentra una célula hepática (conocida como hepatocito), la capa externa del virus se fija en la superficie de esa célula hepática y el material genético del núcleo del virus se inserta en dicha célula hepática. El núcleo viral libera su ADN y las enzimas de polimerasa de ADN en la célula hepática. El VHB utiliza los recursos de la célula para comenzar a producir o replicar los componentes necesarios para construir nuevos virus de hepatitis B. Estos incluyen: • Las proteínas de superficie externa del virus • Sus dos proteínas centrales, que incluyen la proteína del núcleo y la del prenúcleo, denominadas HBcAg y HBeAg • Las instrucciones genéticas que porta la polimerasa del ADN • La proteína X y otras proteínas y enzimas aún no detectadas hasta ahora Informe de PKID sobre la hepatitis pediátrica 17 La enzima polimerasa del ADN desempeña un papel decisivo en provocar que la célula hepática cree copias del ADN de la hepatitis B, y por lo tanto, más virus. Una vez que estos componentes se producen dentro de la célula hepática, se ensamblan como virus completos y estas copias de los virus son liberadas en el torrente sanguíneo. Después del proceso de ensamble quedan “excedentes”, incluidas las proteínas de superficie que son liberadas en el torrente sanguíneo. Los nuevos virus de la hepatitis continúan infectando otras células hepáticas y repiten este eficiente y acelerado proceso de reproducción. De hecho, en un sólo día se pueden producir millares de nuevos virus a partir de cada célula hepática. Sin embargo, durante este proceso de reproducción viral, pueden producirse errores en la lectura del código genético del virus, produciendo mutaciones de los virus de la hepatitis B. Aparentemente, algunos de estos virus de hepatitis B mutados pueden escaparse del sistema inmunológico del organismo con mayor eficacia que las cepas originales (originario o natural) del VHB. Cuanto mayor sea el período de replicación del virus de la hepatitis B en el hígado, especialmente en aquellos pacientes infectados en la niñez, más se afianzará el virus dentro de la estructura de las células hepáticas. Los investigadores suponen que a lo largo de un período de años o décadas, el ADN de la hepatitis B se integra al material genético (ADN) de las células hepáticas – un proceso denominado integración – que hace más difícil que el sistema inmunológico se centre y trate de destruir las células infectadas. La integración puede hacer que las células hepáticas sean más propensas a tornarse cancerosas. Núcleo del virus de la hepatitis B Antígenos de superficie Virus de la heptaitis B se apodera de célula hepática 18 Virus de la hepatitis B ADN VHB Antígenos e Núcleo de célula hepática Polimerasa Proteína X Antígenos de superficie Multiplicación del virus de la hepatitis B Proteína X Polimerasa Ciclo Vital del Virus de la Hepatitis El virus de la hepatitis B puede tomar la energía y recursos de una célula hepática y los utiliza para generar más virus impidiendo que la célula produzca las sustancias que necesita para sobrevivir. En consecuencia, la vida de la célula hepática es mucho más breve que el promedio. Antes de morir, la célula hepática infectada puede haber producido miles de virus. Antígeno e ADN VHB Núcleo de célula hepática Antígenos e Antígenos de superficie Nuevo virus de la hepatitis B Informe de PKID sobre la hepatitis pediátrica HEPATITIS B Este proceso, desde el momento en que el virus se fija en la célula y empieza a replicarse hasta que la célula huésped muere, puede durar unas cuantas horas. Pero gracias al gran número de células hepáticas, este proceso de infección ocurre mil millones de veces en un período promedio de varios meses o años antes de que la persona tenga algún síntoma. Los cálculos varían, pero el período promedio de incubación (desde el momento de la infección hasta que aparecen los síntomas, si se presentan) del virus de la hepatitis B varía de 30 a 180 días, con un promedio de 60 a 90 días. En la mayoría de los niños infectados al nacer o en la infancia temprana no se presentarán síntomas o signos externos de infección por VHB porque sus sistemas inmunológicos no reconocen la presencia de este invasor viral, y por lo tanto, no opone resistencia al mismo. Antes de que aparezcan los síntomas, hay numerosos cambios bioquímicos en las células hepáticas y en otras partes del cuerpo que ocurren después de la infección inicial. Cuando el sistema inmunológico del organismo reconoce la presencia del virus de la hepatitis B, no ataca al propio virus, ataca las células hepáticas infectadas y que ahora “hospedan” la máquina de replicación del virus. Pueden pasar años o décadas hasta que el sistema inmunológico de aquellas infectadas en la infancia o niñez, finalmente reconozca el virus como algo extraño y lo ataque–o probablemente nunca lo haga. El hígado humano típico está compuesto por unidades denominadas lóbulos (aproximadamente entre 50,000 y 100,000 lóbulos en un adulto y probablemente 50,000 en un niño, ya que el hígado de un niño es más pequeño que el de un adulto) que consiste en una vena hepática central rodeada por minúsculas células hepáticas individuales (hepatocitos). El extremo de cada lóbulo contiene la arteria hepática y la vena porta, que transporta componentes alimenticios desde el intestino hasta el lóbulo hepático. Las células hepáticas purifican la sangre, eliminan los desechos y toxinas y almacenan nutrientes saludables para que el cuerpo los utilice cuando los necesite. La sangre purificada pasa a la vena hepática en el centro de cada lóbulo, que la transporta del hígado al corazón para luego ser bombeada a todo el cuerpo. A medida que el virus se apodera de más y más células hepáticas en el proceso de replicación, estas células hepáticas se dañan y las células circundantes (denominadas fibroblastos) que forman la estructura de apoyo para las delicadas células hepáticas se activan para formar tejido cicatricial en un proceso denominado fibrosis. Mientras tanto, el hígado trata de compensar las áreas con cicatrices o insuficiencia generando nuevas células hepáticas–denominadas nódulos hepáticos. Esta constante cicatrización y regeneración provocan la deformación del hígado (estructura del hígado) de tal manera que entorpece el flujo sanguíneo. A pesar de que el hígado puede perder más del 80 por ciento de su masa y aún así regenerarse, si las cicatrices se extienden mucho, se produce una cirrosis. Y, como los virus de la hepatitis B se integran a los núcleos de las células y alteran el código genético, aumenta la probabilidad de cáncer de hígado. Según informes de CDC, del 15 a 30 por ciento de los niños y adultos con infección crónica por VHB, posteriormente padecen complicaciones hepáticas o cirrosis, y alrededor del 20 al 25 por ciento de esos pacientes con cirrosis padecerán cáncer de hígado. Sin embargo, de acuerdo con NIH, alrededor de un 15 a 25 por ciento de los tumores hepáticos se desarrollan en los pacientes sin cirrosis. El progreso y la gravedad de la enfermedad hepática en las personas con hepatitis B varían según el género, consumo de alcohol, cualquier otra infección simultánea, y también por la cepa regional del virus y de cualquier mutación viral. Composición del Virus de la Hepatitis B El virus de la hepatitis B está compuesto por antígenos (componentes de proteínas que el sistema inmunológico identifica como extraños) y ADN. Informe de PKID sobre la hepatitis pediátrica 19 Cuando el organismo combate al virus, crea una serie de anticuerpos para contrarrestar (neutralizar) cada una de las proteínas del antígeno producidas por el virus. La capa externa o cubierta de superficie del virus está compuesta por varias proteínas conocidas colectivamente como antígeno de superficie de la hepatitis B (HBsAg). Rodea una envoltura interna de proteína o nucleocápside, que consiste en un núcleo de ácido nucleico que tiene dos partes, el antígeno núcleo (HBcAg) y el antígeno prenúcleo conocido comúnmente como antígeno e (HBeAg). La sustancia central rodea el material genético del ADN del virus y la enzima de la polimerasa del ADN, que contiene las instrucciones principales para la replicación. Cuando los médicos realizan pruebas de infección por hepatitis B, toman una muestra de sangre y buscan antígenos e, de superficie y anticuerpos centrales, y revisan los niveles de virus en la sangre (el ADN del VHB) para rastrear la historia natural de la infección por VHB en cada individuo. También existe una cantidad de proteínas accesorias que desempeñan un papel crucial en la forma en que el virus se comporta y progresa en una persona. Los investigadores siguen trabajando para comprender el papel que estas otras proteínas desempeñan en la historia natural de la enfermedad. Antígeno de Superficie de la Hepatitis B (HBsAg) La proteína de superficie del virus se denomina antígeno de superficie de la hepatitis B y comúnmente se la conoce como HBsAg. La presencia del antígeno de superficie en un análisis de sangre indica una infección actual por VHB (aguda o crónica) y que la persona puede transmitir la infección a otros. Cuando un virus se replica en una célula hepática, estas proteínas de superficie se producen en cantidades mucho más grandes que las de cualquier otro componente del virus de la hepatitis B. Este exceso de proteínas de superficie se amontona en bastoncillos y esferas en el torrente sanguíneo. En virus completamente formados capaces de infectar las células hepáticas, la proteína de superficie encapsula las proteínas centrales y las partículas de ADN. El exceso de esferas y bastoncillos del antígeno de superficie ingresa al torrente sanguíneo en grandes cantidades y cuando están presentes, indican una infección activa por VHB que puede ser aguda (de corta duración, el cuerpo lo está combatiendo activamente) o crónica (de largo plazo, el cuerpo no puede erradicarla rápidamente). Aunque sólo una pequeña porción de antígeno de superficie se combina con los productos del núcleo viral para formar un virus completo, toda persona que presente antígeno de superficie en el torrente sanguíneo se considerará contagiosa para otros. Generalmente, las pruebas de laboratorio pueden detectar el antígeno de superficie unas cuatro semanas posteriores a la infección con el virus, pero en algunas personas la detección del virus varía entre una y doce semanas posteriores a la infección. Se puede detectar el antígeno de superficie de una a siete semanas antes de la aparición de los síntomas como ictericia y aumento de enzimas hepáticas (lo cual indica que las células hepáticas están lesionadas). Este antígeno de superficie desaparece cuando el sistema inmunológico de la persona vence al virus. Sin embargo, puede haber un breve período ventana corto cuando el antígeno de superficie se torna indetectable pero los anticuerpos del antígeno de superficie (inmunidad al virus) todavía no se han desarrollado. Algunos estudios sugieren que en algunas personas, es posible que el antígeno de superficie nunca desaparezca completamente. El antígeno de superficie y el ADN del virus de la hepatitis B simplemente pueden descender a niveles muy bajos no detectables por la mayoría de las pruebas de laboratorio. 20 Informe de PKID sobre la hepatitis pediátrica HEPATITIS B De acuerdo con un artículo publicado en una edición de Hepatology de 1998 sobre la infección persistente del VHB posterior a la eliminación del antígeno de superficie, se descubrió que, en algunos pacientes, los virus de la hepatitis B continuaban replicándose a bajos niveles años después de que el antígeno de superficie se tornara indetectable. Esta puede ser la razón por la que el virus reaparece en personas que contraen otra enfermedad y por la que las personas que reciben trasplantes de hígados provenientes de personas cuyas pruebas arrojan resultados negativos para el antígeno de superficie, posteriormente puedan desarrollar infecciones por VHB. En realidad, el órgano trasplantado puede alojar niveles minúsculos de antígeno de superficie que no se detectaron en las pruebas de laboratorio. “Más aun, es posible que esta replicación de bajo nivel del virus de la hepatitis B pueda ser otro factor para el desarrollo de un carcinoma hepatocelular en pacientes (de antígeno de superficie negativo), además de la cirrosis y la integración del ADN del VHB en el genoma del huésped”, señalaron los autores del estudio. Anticuerpos de Superficie de la Hepatitis B (Anti–HBs, anti–HBsAg o HBsAb) El anticuerpo de superficie de la hepatitis B (HBsAb) es un anticuerpo formado por el cuerpo en respuesta a la presencia de los antígenos de superficie o proteínas del virus de la hepatitis B. Este anticuerpo inmuniza contra futuras infecciones por VHB y en general se considera como el elemento distintivo de la cura. El anticuerpo se detecta a través de análisis de sangre. El HBsAb es el anticuerpo (inmunidad) producido por respuestas a la vacuna contra la hepatitis B. Estos anticuerpos son los últimos en aparecer cuando una persona se recupera de la hepatitis B y por lo general se pueden detectar unas ocho semanas después de la eliminación del antígeno de superficie. Los anticuerpos continúan presentes durante muchos años después de haberse eliminado la infección por hepatitis B. La presencia de este anticuerpo indica la recuperación clínica y desarrollo de la inmunidad a la hepatitis B y sugiere que la enfermedad de la persona ya no es contagiosa. Sin embargo, la presencia de estos anticuerpos no implica en absoluto que un caso de hepatitis B ya esté resuelto ni tampoco siempre garantizan protección contra una futura infección. Como existen diferentes cepas y mutaciones de la hepatitis B, es posible que un paciente tenga un anticuerpo de un tipo de antígeno de superficie y padezca una infección aguda por una cepa o mutación de un genotipo o cepa viral de VHB diferente, aunque esto ocurre rara vez. Aunque muy poco común, en áreas donde la infección por VHB es endémica, la infección por hepatitis B se ha presentado en personas vacunadas. Los investigadores creen que estas personas vacunadas pueden haber contraído una cepa mutante del VHB que produce proteínas de superficie diferentes a las usadas en vacunas contra la hepatitis B elaboradas por ingeniería genética. Proteínas Centrales de Hepatitis B La proteína central del gen de la hepatitis B está dividida en dos regiones, el prenúcleo y el núcleo. Los nombres utilizados para estas dos proteínas diferentes son el antígeno central de hepatitis B (HBcAg) y el antígeno e de hepatitis B (HBeAg). Antígeno Central de Hepatitis B (HBcAg) El antígeno central de hepatitis B (HBcAg) constituye el núcleo interior del virus y es producido por las células hepáticas infectadas durante la replicación viral. Las proteínas centrales se enlazan para formar el núcleo de la hepatitis B que encapsula o recubre el ADN de la hepatitis B o la enzima de la polimerasa del ADN. Informe de PKID sobre la hepatitis pediátrica 21 El antígeno central no se encuentra en el torrente sanguíneo en ningún momento. Este antígeno sólo se puede encontrar mediante el análisis de una célula hepática infectada obtenida en una biopsia de hígado, en la cual por medio de una aguja se extrae una pequeña muestra de tejido hepático. Anticuerpos Centrales de la Hepatitis B (anti–HBc o HBcAb) Estos son los primeros anticuerpos detectables que aparecen unas ocho semanas posteriores a la infección. Estos anticuerpos no neutralizan el virus completamente y por lo general están presentes en personas con infección crónica causada por el VHB. Existen dos tipos de anticuerpos que aparecen como respuesta al antígeno central. Los anticuerpos IgM (inmunoglobulina Clase M) aparecen para combatir este virus. El nivel de los anticuerpos IgM desciende rápidamente durante la recuperación de una infección aguda, de manera tal que los médicos los buscan como indicadores de una infección aguda o reciente. También los anticuerpos de IgG (inmunoglobulina Clase G) reaccionan contra los virus invasores. De todos los anticuerpos en circulación, éstos son los más abundantes y pueden atravesar las paredes de vasos sanguíneos y penetrar fluidos tisulares para combatir un antígeno. Los anticuerpos centrales, especialmente los anticuerpos IgG, persisten en el torrente sanguíneo después de que se haya superado una infección por VHB. Las pruebas para este anticuerpo se han usado para detectar una exposición anterior al virus vivo. Estos anticuerpos centrales no aparecen en personas vacunadas contra la hepatitis B, sólo en aquellas que anteriormente estuvieron infectadas. Antígeno e de la Hepatitis B (HBeAg) El antígeno e de la hepatitis B es una proteína que las células hepáticas secretan al torrente sanguíneo. Cuando el antígeno e está presente en la sangre, significa que el VHB se está replicando. Una persona con antígenos e detectables es mucho más infecciosa que una persona que no los tenga. Se considera que las personas con este antígeno tienen mayor riesgo de avanzar hacia una enfermedad hepática que aquellas que han desarrollado un anticuerpo contra este antígeno por que esto indica la presencia de una infección en curso y una replicación viral dentro del hígado. El antígeno e es un componente poco comprendido del virus de la hepatitis B. Hay cepas de hepatitis B en las cuales el antígeno e no está presente, y en algunas versiones mutadas del virus, la replicación viral se produce sin la presencia del antígeno e. Cuando el ADN del virus de la hepatitis B (ADN del VHB) puede integrase o incorporarse al ADN de una célula hepática, a menudo el antígeno e desaparece, aunque nadie conoce con exactitud la razón de esa desaparición. Una vez que se produce la integración, las células hepáticas “integradas” son mucho más propensas a convertirse en células cancerosas debido a la alteración genética que han sufrido. Los investigadores han sugerido que el antígeno e podría influir en la supresión de la respuesta del sistema inmunológico a la infección por VHB, especialmente en niños, o en el ocultamiento del virus al sistema inmunológico. En la historia natural de la enfermedad, el antígeno e, por lo general, aparece en la sangre muy poco después que el antígeno de superficie aparece y desaparece antes de tornarse indetectable. En casos agudos de hepatitis B, cuando el sistema inmunológico del organismo erradica rápida y exitosamente la infección, el antígeno e está presente solo transitoriamente. Desaparece a medida que la replicación disminuye ante una respuesta inmunológica efectiva. 22 Informe de PKID sobre la hepatitis pediátrica HEPATITIS B Anticuerpos e de la Hepatitis B (anti–HBe o HBeAb) Los anticuerpos e de la hepatitis B aparecen a medida que el antígeno e desaparece y, por lo general, persisten durante uno o más años después de resuelta la hepatitis B. La seroconversión o producción de los anticuerpos e, por lo general, representa una reducción de la infectividad –una menor capacidad para infectar a otras personas. Sin embargo, debe considerarse, que una persona que tiene anticuerpos al antígeno e aún puede tener VHB y estar infectada y contagiar a otros. Actualmente, hay indicios de pacientes “intermitentes” (“flip–floppers”) –aquellas personas cuyo antígeno y anticuerpo e, realmente puede aparecer y desaparecer en forma intermitente a lo largo de sus vidas. Esto también es conocido como reactivación espontánea. En este escenario, los investigadores sospechan que los niveles de antígeno e son bajos y que los anticuerpos e los mantienen controlados. Sin embargo, a veces el antígeno e puede exacerbarse –quizás porque el sistema inmunológico esté debilitado por otra infección– y tornarse visible en las pruebas de laboratorio. ADN del Virus de la Hepatitis B (ADN del VHB) El ADN del virus de la hepatitis B (ADN del VHB) es el material genético que transporta la huella de replicación del virus. La presencia del ADN del VHB en el torrente sanguíneo de una persona es el indicio más específico de la presencia del virus. El ADN del virus es uno de los primeros elementos que se puede detectar en la sangre después de que la persona se haya infectado. Es probable que si se utilizan pruebas sensibles para detectar el material genético, se lo detecte tan pronto como semana después de contraída la infección. La medición de ADN del VHB “ha llevado a identificar un bajo nivel de viremia (ADN del VHB) en muchos pacientes que aparentemente no tenían lesión hepática, señalaron los autores de los Lineamientos Prácticos de Medicina de Laboratorio de la Academia Nacional de Bioquímica Clínica para la detección, diagnóstico y monitoreo de enfermedades hepáticas. Por lo general, los niveles de ADN del VHB indican con qué rapidez se está replicando el virus. Los niveles altos indican la replicación en curso del virus. Los niveles bajos o indetectables indican que la infección está en una fase menos activa. El ADN del VHB se detecta por medio de ingeniería genética utilizando una técnica denominada prueba de Reacción en Cadena de la Polimerasa (PCR). Es el método de prueba o ensayo más sensible para medir los niveles de ADN. La PCR crea copias de fragmentos específicos de ADN para detectar y medir el ADN del VHB. La prueba para el ADN del VHB mide las “copias” o cantidad de virus presentes en una muestra de sangre. Los pacientes con infección activa por VHB pueden presentar hasta varios miles de millones de partículas del virus por mililitro. Los pacientes con infecciones inactivas o latentes por VHB tendrán muy pocas partículas por mililitro. Un método de hibridación (ensayo) que prueba el ADN produce resultados mucho menos sensibles que los de la prueba PCR. La prueba de hibridación revela el ADN sólo cuando hay cierta cantidad de copias de ADN del VHB presentes en la sangre. A diferencia de la detección del antígeno de superficie, las pruebas de ADN del VHB no están entre las pruebas estándar y muchas compañías de seguro no cubren el costo de las mismas a menos que hagan un monitoreo del progreso de la enfermedad durante el tratamiento médico. La Organización Mundial de la Salud desarrolló una norma internacional para medir las concentraciones de ADN del VHB en suero. Estableció la unidad internacional (IU o copias virales) por mililitro (mL) para el ADN del VHB. Por lo tanto, toda prueba (ensayo) de ADN del VHB debe informarse en IU/mL. Informe de PKID sobre la hepatitis pediátrica 23 A pesar de haber una norma de medición mundial, los tipos de pruebas usados para medir el ADN del VHB varían considerablemente. En todo el mundo, los laboratorios usan diferentes tecnologías para medir la carga viral en el suero. Por ejemplo, algunos laboratorios usan una prueba de “ADN ramificado” y otros una prueba de reacción en cadena de la polimerasa (PCR). Se supone que los laboratorios ofrecen resultados de las pruebas con un factor de conversión de tal manera que todos los resultados de ADN del VHB pueden compararse usando la norma de medición internacional IU/mL independientemente de la tecnología de prueba utilizada. Los informes de NIH sugirieron que las cargas virales que exceden las 105 copias/mL se consideren cargas virales “clínicamente significativas”, mientras que las cargas virales inferiores representan un estado de portador inactivo. “Sin embargo, surgen inconvenientes con esta definición,” escribieron los Doctores Anna Lok y Brian McMahon en la Asociación Americana para los Lineamientos Prácticos del Estudio de Enfermedades Hepáticas publicado en octubre de 2002. “En primer lugar, los ensayos de ADN del VHB no están correctamente normalizados. Segundo, algunos pacientes que padecen hepatitis B crónica presentan variaciones en los niveles de ADN del VHB que en algunos casos pueden caer por debajo de las 105 copias/mL. Tercero, no se conoce el nivel del umbral de ADN del VHB asociado con la enfermedad hepática progresiva.” Polimerasa del ADN del Virus de la Hepatitis B (Polimerasa del ADN del VHB, DNAp) La polimerasa del ADN del VHB, una enzima, instruye a la célula hepática para que haga copias del ADN del VHB. Esta enzima puede detectarse en el torrente sanguíneo aproximadamente una semana posterior a la infección, más o menos al mismo tiempo que el ADN del VHB. Las pruebas de polimerasa de ADN ya no se realizan como pruebas estándar para monitorear la infección. Proteína x de la hepatitis B (Proteína HBx) La función de la proteína x de la hepatitis B no está clara, pero algunos investigadores creen que el gen X (HBx) juega un papel preponderante en el desarrollo del cáncer de hígado en aquellas personas que padecen infecciones crónicas por hepatitis B. Los investigadores creen que esta proteína contribuye a la persistencia de la infección por VHB en las células hepáticas y establece respuestas celulares en células hepáticas infectadas que promueven el desarrollo de células cancerosas. Interpretación de las Pruebas de Hepatitis B Cuando se realizan estas pruebas, los médicos recibirán un informe del laboratorio detallando los resultados. Una vez que lo recibe, revisa los resultados con el paciente y/o sus padres, para decidir cuál será el próximo paso más apropiado. 24 Informe de PKID sobre la hepatitis pediátrica HEPATITIS B Antígeno de superficie de la Hepatitis B (HBsAg) • • • • • Se utiliza para diagnosticar una infección aguda o crónica. Es el primer antígeno que aparece en el torrente sanguíneo durante una infección aguda. Su desaparición indica que el paciente se ha recuperado de una infección. Su persistencia por más de seis meses indica infección crónica. Individuos sometidos a prueba dentro de las dos semanas siguientes a haber sido vacunados pueden tener resultados positivos, pero son resultados transitorios, y esas personas no son infecciosas. Anticuerpo de superficie de la Hepatitis B (Anti–HBs o HBsAb) • Esta es la única prueba que determina si hay una protección inmunitaria después de la inmunización con una vacuna de hepatitis B. Estas concentraciones de anticuerpos pueden descender con el tiempo. Los resultados positivos en personas con infección aguda de hepatitis B reciente indican que la recuperación es completa. Por lo general este anticuerpo no es detectado cuando el antígeno de superficie también está presente. En casos raros de infección crónica de hepatitis B, tanto los antígenos de superficie como los anticuerpos de superficie pueden estar presentes y ser detectables al mismo tiempo. Cuando ambos están presentes, no se puede confiar en los anticuerpos. La persona debe ser considerada infecciosa para otras personas. • • • • Anticuerpo IgM central de la hepatitis B (Anti–HBc IgM o HBc IgM Ab) • • • • Antígeno e de la hepatitis B (HBeAg) • • • Anticuerpo e de la hepatitis B (Anti–HBe o HBe Ab) • • • Esta prueba es costosa y básicamente se debe usar si existe la probabilidad de que el el paciente esté en el "intervalo" de la convalecencia temprana (de 2 a 16 semanas después de la infección) cuando el antígeno de superficie ha desaparecido y los anticuerpos de superficie aún no son detectables. Un resultado positivo en pacientes que también son positivos en antígeno de superficie por lo general indica infección aguda. En general este anticuerpo es detectable durante un período de seis meses. Dependiendo de la sensibilidad de la prueba, es posible que se detecte una concentración baja en pacientes con infección crónica que estén experimentando una reactivación de la multiplicación viral. Indica multiplicación activa de la hepatitis B en las células hepáticas. También indica un alto grado de infecciosidad. Sin embargo, la ausencia del antígeno e en una persona que es positiva para el antígeno de superficie no significa que esa persona no sea infecciosa. Cualquier persona con el antígeno de superficie siempre es infecciosa. A menudo este se mide para supervisar el éxito de la terapia en pacientes con infección crónica de hepatitis B. El anticuerpo aparece a medida que el antígeno e desaparece. En las infecciones crónicas de hepatitis B, esto puede indicar el final de la fase inmunotolerante y el principio de la fase de inmunodepuración. Las personas que tienen el anticuerpo e pero todavía tienen el antígeno de superficie, se deben considerar todavía infecciosas y con capacidad para transmitir la enfermedad. Anticuerpo central de la hepatitis By (Anti–HBc o HBc Ab) • • • Un resultado positivo indica una infección pasada. Por lo general este anticuerpo persiste de por vida después de la infección. Este anticuerpo no se presenta en individuos que son inmunes por haber sido vacunados. ADN de la hepatitis B vírica (VHB ADN) • Esta es una prueba costosa, disponible a solicitud. No se utiliza en ningún diagnóstico inicial de una infección de hepatitis B. Se usa para determinar la presencia de VHB ADN circulando en la sangre, lo que indica cuánta multiplicación viral está ocurriendo en el hígado. Esta prueba se utiliza básicamente durante el tratamiento para establecer el éxito de la terapia. • • Informe de PKID sobre la hepatitis pediátrica 25 Las Etapas de la Infección por VHB Los especialistas médicos consideran que la infección por VHB tiene tres etapas. Cuando una infección se convierte en una infección crónica o de largo plazo, especialmente en recién nacidos o niños pequeños, estas etapas se extienden por muchos años o décadas. Sin embargo, a veces estas etapas se aceleran, de acuerdo con: • La respuesta inmunológica del individuo, • Su edad en el momento de la infección, • Y con qué cepa o genotipo del virus de la hepatitis B se infectaron. Fase I: Etapa de Inmunotolerancia En esta etapa, que puede prolongarse durante las dos primeras décadas de vida cuando los niños se infectan durante la infancia, el virus se reproduce activamente en el hígado, pero sólo pueden presentarse enfermedades hepáticas leves y con frecuencia las enzimas hepáticas son normales. Habitualmente, no se producen síntomas de hepatitis. Los niveles de ADN del VHB comúnmente son altos, y generalmente está presente el antígeno e (HBeAg). Cuando la infección se produce a una edad temprana, esta fase inmunotolerante generalmente dura hasta que la tolerancia al virus se interrumpe, con frecuencia después de los 15 a 20 años. En esta primera etapa, sólo se producen daños hepáticos mínimos ya que el sistema inmunológico básicamente ignora la infección por VHB o sólo la reconoce en un nivel bajo. Cuando la infección tiene lugar en adultos, esta fase puede ser muy breve. Fase II: Etapa de Depuración Inmunológica Durante esta etapa, el sistema inmunológico finalmente reconoce que el virus no pertenece y ataca a las células hepáticas infectadas con el virus. El ADN está presente, pero generalmente en niveles inferiores que los de la fase inmunotolerante y por lo general, el antígeno e también está presente. Las enzimas del hígado, liberadas cuando las células hepáticas están dañadas o mueren, por lo general son elevadas cuando el sistema inmunológico ataca las células hepáticas infectadas. Durante esta etapa, la replicación del VHB disminuye y puede producirse la seroconversión espontánea del antígeno e al anticuerpo e, habitualmente precedida por una “exacerbación” o un repentino incremento de las enzimas hepáticas. La transición de esta fase a la fase no replicativa puede ser rápida o un proceso prolongado. También puede haber fluctuaciones de la actividad, con picos en las enzimas del hígado ya que el sistema inmunológico intenta eliminar el virus del hígado. La mayor parte del daño hepático tiene lugar durante la fase de depuración inmunológica. Cuanto más prolongada sea esta etapa, mayor será el riesgo de sufrir enfermedades hepáticas. Irónicamente, una exacerbación puede ser un buen signo ya que podría indicar la seroconversión y la creación de anticuerpos e y la transición a una etapa no replicativa. Sin embargo, cuando no se produce la seroconversión, las exacerbaciones repetidas frecuentemente indican un daño hepático continuo. Fase III: Etapa No Replicativa Esta etapa comienza una vez que la mayoría de las células hepáticas infectadas fueron destruidas y pocas si algún virus se está replicando en el hígado. El antígeno de superficie (HBsAg) aún está presente, pero el antígeno e (HBeAg) desapareció y 26 Informe de PKID sobre la hepatitis pediátrica HEPATITIS B aparece el anticuerpo e y las enzimas del hígado se normalizaron. El ADN del VHB del torrente sanguíneo es indetectable o permanece a niveles muy bajos. En esta etapa, la persona sigue siendo un portador crónico y puede contagiar a otros. A pesar de que normalmente en esta etapa no se producen más daños hepáticos, puede existir daño hepático de la etapa anterior cuando el sistema inmunológico atacó a las células hepáticas infectadas. Rara vez, la transición de una etapa a la otra es lineal. Pueden producirse recidivas como el retorno a la fase inmunotolerante seguida de depuración inmunológica. O, un individuo puede experimentar exacerbaciones y retornar a la fase de depuración inmunológica después de permanecer en la etapa no replicativa durante varios años. Las mutaciones virales también pueden desarrollarse durante la fase de depuración inmunológica–especialmente si es prolongada–a medida que los virus que pueden evadir el sistema inmunológico surgen a través de la selección natural y se convierten en el virus dominante de la hepatitis B. Infección de Hepatitis B Aguda versus Crónica Cuando niños mayores, adolescentes y adultos saludables son infectados por VHB, su sistema inmunológico entra en acción. El sistema inmunológico responde desencadenando un doble ataque al liberar anticuerpos de IgM e IgG, que se dirigen directamente al núcleo del antígeno del virus. Resulta irónico que, cuando hay una respuesta fuerte, por lo general hay una lesión hepática (que es reparada posteriormente), a medida que el sistema inmunológico tiene como objetivo a las células hepáticas infectadas durante su campaña de erradicación. Según el Informe de Supervisión de Hepatitis Viral de CDC, este es el período en el que aparecen síntomas como náuseas, dolor abdominal e ictericia, en el 5 al 15 por ciento de los niños de 1 a 5 años de edad, y en el 30 al 50 por ciento de niños mayores y adultos. Cuando el sistema inmunológico responde, el ADN del VHB, el antígeno de superficie y el antígeno e desaparecen del torrente sanguíneo mientras los anticuerpos e y anticuerpos centrales aparecen en un período de dos a 16 semanas. Una vez concluida esta fase de erradicación y que las células infectadas son detectadas y eliminadas del hígado, comienzan a aparecer los anticuerpos de superficie, anunciando el fin de la infección aguda y en la mayoría de los casos, inmunidad contra futuras infecciones por VHB. ¿Quién desarrollará hepatitis B crónica posterior al contacto con el virus? Según el CDC: • el 90 por ciento de los nacidos de madres infectadas • el 30 por ciento de los niños infectados entre 1 y 5 años de edad • el 6 por ciento de las personas infectadas después de los 5 años de edad Sin embargo, en niños menores de 10 años de edad y mayores, en adolescentes, o en adultos que reciben medicación inmunosupresora o padecen otra enfermedad o infección, la respuesta del sistema inmunológico no es tan fuerte o efectiva. El virus y las células hepáticas infectadas son encubiertas de tal manera que les permite eludir los sensores del sistema inmunológico. En la edición de Hepatology de mayo de 2000, los científicos que escribieron acerca de la importancia clínica de las mutaciones virales de la hepatitis B, sugirieron que ciertos virus mutados que se encuentran en regiones con elevados índices Informe de PKID sobre la hepatitis pediátrica 27 de transmisión perinatal, especialmente en Asia, pueden ocultarse exitosamente del sistema inmunológico de una persona durante 30 años, hasta que un cambio bioquímico o una nueva mutación viral finalmente llame la atención del sistema inmunológico. Los médicos consideran que una persona padece una infección crónica por VHB si el ADN del VHB y el antígeno de superficie persisten a niveles detectables en el torrente sanguíneo durante más de seis meses. Variaciones del Estado del Antígeno y Anticuerpo e de la Hepatitis B Históricamente, los médicos suponían que cualquier persona que tuviera anticuerpos e había entrado en remisión e incluso estaba en vías de recuperación de la enfermedad. Sin embargo, actualmente, hay indicios de personas con condición “intermitente” (“flip–floppers”) –personas cuyo estado de antígeno e y anticuerpo e puede aparecer y desaparecer en forma intermitente a lo largo de su vida. Las personas con esta condición intermitente aparentemente han eliminado o erradicado las partículas del antígeno e de su torrente sanguíneo y han producido anticuerpos e. No obstante, pruebas realizadas años o meses más tarde pueden revelar una nueva presencia del antígeno e y del ADN del VHB. Esto también es conocido como reactivación espontánea. Durante esta reaparición del antígeno e y el ADN del VHB, por lo general, se produce un pico considerable de las enzimas hepáticas que liberan las células hepáticas lesionadas, y pueden aparecen síntomas de hepatitis B, entre ellos ictericia, náuseas, estado del tipo gripal y fiebre. Los investigadores sugieren que el sistema inmunológico de una persona puede quedar debilitado por una enfermedad y no ser capaz de controlar los niveles de indicios mínimos del VHB. En consecuencia, comienza nuevamente una rápida replicación viral en el hígado, y se vuelven a producir el ADN del VHB y los antígenos e que circulan en el torrente sanguíneo. Cuando los especialistas evalúan pacientes con antígenos/anticuerpos e intermitentes, sugieren que ante la presencia de antígenos e y de superficie, así como sus respectivos anticuerpos, el antígeno prevalece al hacer un diagnóstico y el médico debe asumir que la infección está activa. O, si el antígeno e está presente (aun con anticuerpos) entonces el médico debe asumir que el virus todavía se está replicando. Esto se puede confirmar con una prueba para detectar la presencia del ADN del VHB. Antígeno e Negativo de la Hepatitis B en Hepatitis B Crónica Cuando el sistema inmunológico ataca las células hepáticas infectadas, algunos virus que poseen una composición molecular diferente pueden evadir mejor al sistema inmunológico que ataca a los virus que aquellos virus que surgen naturalmente o que son virus “silvestres”. Durante la fase de depuración inmunológica, los virus naturales sin mutaciones son erradicados, mientras que los virus mutados evitan el ataque del sistema inmunológico y eventualmente se transforman en el tipo dominante del virus de la hepatitis B en el cuerpo. Una de las mutaciones más comunes en los virus de la hepatitis B se produce en las regiones promotoras del núcleo o del prenúcleo. Esta mutación del prenúcleo impide que el virus produzca o secrete el antígeno e. A pesar de su incapacidad para secretar esta proteína, estos virus mutados pueden vivir y replicarse sin ella. Los pacientes con mutación del prenúcleo tienen el antígeno de superficie pero no el antígeno e, pero pueden tener el anticuerpo e. Con frecuencia, presentan niveles elevados de enzimas hepáticas, lo que indica que se están dañando las células hepáticas. 28 Informe de PKID sobre la hepatitis pediátrica HEPATITIS B Desafortunadamente, las personas con este antígeno e negativo de hepatitis (pero no necesariamente con anticuerpos e) con frecuencia padecen enfermedades hepáticas activas resistentes a los tratamientos con medicamentos tales como interferón y lamivudina. El predominio de estas mutaciones varía del 20 al 90 por ciento entre los pacientes de Europa y de la región Mediterránea, del 10 al 38 por ciento entre los de Asia y de la región Pacífico Sur y alrededor del 10 por ciento de Estados Unidos. Un estudio de seguimiento realizado a 365 niños en Taiwán durante 10 años sugirió que esta mutación viral o cepa es rara en niños, y puede evolucionar durante la fase de depuración viral de la infección. Antígeno de Superficie Negativo de la Hepatitis en la Hepatitis B A pesar de ser sumamente extraño, se han producido algunas infecciones por VHB que no produjeron antígenos de superficie de hepatits B (HBsAg) detectables. Estos pacientes tenían ADN del VHB en su torrente sanguíneo, pero no evidenciaron ningún otro antígeno normalmente asociado con la infección por VHB. Genotipos o Cepas del Virus de la Hepatitis B En la década pasada, los investigadores descubrieron que en todo el mundo existen diferentes cepas o genotipos de los virus de la hepatitis B. Los genotipos del VHB se identifican por los genes que definen (codifican) la proteína que recubre la superficie externa del virus–llamada el antígeno de superficie. En realidad, los epidemiólogos pueden rastrear el origen de varios virus y cómo se propaga en un comunidad en particular, observando la distribución de los genotipos dominantes de una comunidad y luego rastreando en cuanto aparecen en otras comunidades. En la actualidad, los investigadores identificaron siete genotipos de VHB principales y la mayoría poseen distribuciones geográficas específicas. El genotipo A se encuentra principalmente en Norteamérica, el Noroeste de Europa y en África Central. El genotipo B se encuentra principalmente en el Sudeste de Asia, China y Japón. El genotipo C se encuentra principalmente en el Sudeste de Asia, China y Japón. El genotipo D se encuentra en el Sur de Europa, en Medio Oriente e India. El genotipo E se encuentra principalmente en África. El genotipo F se encuentra principalmente en americanos nativos de Norteamérica y en la Polinesia y en Sudamérica y Centroamérica. El genotipo G, el último genotipo del VHB identificado, se encontró en Estados Unidos y Francia. Existe una fuerte correlación entre raza/origen étnico y el genotipo del VHB: Los pacientes caucásicos están infectados casi exclusivamente con el genotipo A o D. Los pacientes asiáticos generalmente están infectados casi exclusivamente con el genotipo B o C. Los pacientes de descendencia africana, habitualmente están infectados con los genotipos A, D o E. Informe de PKID sobre la hepatitis pediátrica 29 Dentro de cada uno de estos genotipos principales se puede encontrar hasta cuatro subgrupos diferentes, llamados “serotipos” ya que pueden ser identificados por medio de una prueba de sangre (suero). Los investigadores sostienen que algunos virus que pertenecen a ciertos serotipos son más propensos a las mutaciones, especialmente durante el tratamiento con lamivudina–un medicamento antiviral que detiene la replicación del virus. Descubrieron que la mutación del prenúcleo que no produce antígenos e, comúnmente se encuentra en genotipos B, C y D, pero no en el genotipo A. Los investigadores en Taiwán fueron unos de los primeros en investigar la relación entre ciertos genotipos del VHB y la severidad de la enfermedad hepática. Estudiaron a 100 personas que padecían hepatitis B crónica sin síntomas de daño hepático y a 170 pacientes infectados crónicos que obviamente padecían enfermedades hepáticas y cáncer de hígado. Descubrieron que el origen étnico, al igual que el genotipo, jugaban un papel preponderante en el desarrollo de enfermedades hepáticas a partir de la hepatitis B. En los pacientes de Taiwán se identificaron todos los genotipos, menos el genotipo E y los genotipos B y C eran los más comunes, de acuerdo con su informe publicado en el 2000. Los investigadores descubrieron que el genotipo C era el más común entre los pacientes con cirrosis (cicatrices en el hígado) y entre aquellos pacientes de 50 años o mayores que padecían cáncer de hígado. El genotipo B era mucho más común en pacientes que tuvieron cáncer de hígado siendo menores de 50 años. En contraposición, los pacientes con genotipo B que vivían en Japón y China tenían un pronóstico relativamente mejor, y rara vez padecían cancer de higado–a diferencia de sus contrapartes en Taiwán. Otros investigadores que investigaban la importancia de las enfermedades hepáticas en la India, descubrieron que los pacientes con el genotipo D del VHB padecieron enfermedades hepáticas más severas a una edad más temprana que los del genotipo A. En un estudio realizado a 64 pacientes alemanes se descubrió que el índice de la seroconversión de HBeAg inducido por interferón (creación del anticuerpo e) fue superior entre pacientes del genotipo A que entre aquellos con el genotipo D (un 37 por ciento contra un 6 por ciento). Otro estudio realizado en Taiwán descubrió que pacientes con el genotipo B tenían un índice significativamente superior de pérdida del antígeno e y de desarrollo del anticuerpo e cuando se los trataba con interferón, comparado con los pacientes del genotipo C. En una editorial publicada en la revista Hepatology en Mayo de 2002, los Dres. Anna S.F. Lok y Chi–Jen Chu de la División de Gastroenterología del Centro Médico de la Universidad de Michigan escribieron, “... cada vez hay más pruebas que los genotipos del VHB pueden influir en el índice de seroconversión del HBeAG, en los patrones de mutación... y en la severidad de la enfermedad hepática.” Actualmente, la genotipificación del virus de la hepatitis B solamente se realiza en ámbitos de investigación. Mutaciones dentro del Virus de la Hepatitis B Como todos los seres vivientes, los virus pueden pasar por mutaciones o cambios en su estructura celular mientras se multiplican millones de veces. Aunque el virus de la hepatitis B es un virus del ADN, sus instrucciones de replicación provienen de la enzima polimerasa, que es un compuesto del ARN. 30 Informe de PKID sobre la hepatitis pediátrica HEPATITIS B Su proceso de replicación (similar al del virus VIH) carece de una “función de corrección” común en otras células. Como resultado, los virus de la hepatitis B tienen un índice de mutación diez veces más alto que el de otros virus del ADN, según un informe publicado en Hepatology en mayo de 2000. Las mutaciones que los científicos han identificado hasta el momento, ocurren en la región central del virus de la hepatitis B (región promotora del núcelo o gen prenúcleo) y también en el antígeno de superficie. Algunas de las cepas mutantes con mutaciones en la región central son denominadas cepas mutantes prenúcleo. Los virus de la hepatitis B que no tienen ninguna mutación se denominan virus de “tipo silvestre”. En algunos niños y adultos, el mutante del prenúcleo se convierte en la forma dominante del virus de la hepatitis B en sus cuerpos durante el transcurso de unos años. Sin embargo, algunas personas están claramente infectadas desde el principio con virus en el cual el mutante del prenúcleo es la forma viral dominante. Las mutaciones del prenúcleo, que tienen componentes faltantes o alterados en su huella genética, pueden hacer que al sistema inmunológico de un niño le sea difícil detectar y combatir al virus. Según el informe de Hepatology, estas mutaciones también pueden hacer que el virus sea resistente a determinadas drogas antivirales, como el interferón. Estas mutaciones virales también pueden determinar la rapidez con que un niño o adulto puede desarrollar el anticuerpo e. Otra cepa mutante permite al virus replicarse sin producir o secretar el antígeno e. Esto tiende a ocurrir más en personas del Asia y de la región Mediterránea, pero puede predisponer a las personas a infecciones por VHB crónicas o de largo plazo. Un estudio de la población Inuit canadiense mostró que un 70 por ciento de los portadores crónicos tenían infecciones mutantes del prenúcleo, según un artículo del Dr. Samuel S. Lee publicado por el Canadian Hepatitis Education Council (Consejo Educativo Canadiense sobre Hepatitis). Un estudio publicado en 1995 en los Anales de Medicina Interna (Annals of Internal Medicine) se centraba en 43 pacientes en Japón con hepatitis B grave fulminante (peligro de vida o muerte). En el estudio se descubrió que 37 de los pacientes tenían una versión de hepatitis B que no producía el antígeno e. El segundo grupo de mutaciones, antes mencionado, se produce en el antígeno de superficie. Estos virus mutados, originalmente denominados mutantes escapatorios de vacuna, son preocupantes ya que el actual proceso de detección en la sangre no alcanza a detectar este antígeno de superficie alterado. Hasta la fecha, estas mutaciones rara vez ocurren y se presentan principalmente en Asia. Cómo el Sistema Inmunológico Combate el Virus La respuesta inmunológica del cuerpo al virus de la hepatitis B, determina si el organismo erradicará satisfactoriamente el virus durante un episodio agudo o se convertirá en su huésped a largo plazo como en el caso de muchas infecciones producidas en la niñez. Para combatir con éxito al virus, el cuerpo debe preparar una amplia respuesta inmunológica al virus de la hepatitis B, según el Dr. Jack R. Wands, director del Laboratorio de Hepatología Molecular del Massachusetts General Hospital. Esta batalla requiere la presencia de anticuerpos al núcleo del virus, antígenos e y de superficie y la ayuda de las células T. Las células T son linfocitos o glóbulos blancos que combaten la infección. Hay dos tipos de células T que desempeñan un papel en la lucha contra la hepatitis B: las Células T Colaboradoras y las Células T Asesinas. Las Células T Colaboradoras (HTL) aumentan la respuesta inmunológica del cuerpo al liberar químicos que estimulan la respuesta de la Célula T Asesina (CTL) y también la de anticuerpos. Informe de PKID sobre la hepatitis pediátrica 31 Los Linfocitos T Citotóxicos (CTL) o Células T Asesinas eliminan las células extrañas marcadas por el sistema inmunológico celular para su destrucción. Cuando son activadas, se multiplican y matan a las células enfermas. Tanto las HTL como los CTL se activan por la presencia de epítopos específicos en células infectadas o antígenos. Un epítopo es un grupo químico reconocido por el sistema inmunológico. Es un pequeño fragmento (péptido) de un antígeno. La respuesta inmunológica celular de los CTL y de las HTL contra los virus de la hepatitis B depende de su capacidad de reconocer los epítopos en células infectadas. Cuando el sistema inmunológico funciona bien, como en adultos saludables con hepatitis B aguda, los CTL y las HTL se unen a sus epítopos individualmente localizados en las células infectadas o antígenos y matan exitosamente a las células enfermas. En algunas personas, estos CTL siguen siendo detectables en sus sistemas años después de la recuperación de una infección por VHB, lo que induce a algunos a creer que aún después de la recuperación pueden quedar rastros del ADN del VHB en un cuerpo durante años, provocando que los CTL permanezcan activos para mantener al virus controlado. Pero si por alguna razón las células T de un niño no son capaces de reconocer los epítopos y de combatir las células hepáticas infectadas, entonces la hepatitis B se vuelve crónica. Esto puede ocurrir si el niño tiene una mutación del prenúcleo o un genotipo del virus que es capaz de encubrirse eficazmente y escapar el reconocimiento de las células T. Un estudio realizado por el Departamento de Medicina Molecular y Experimental del Scripps Research Institute, buscó en la respuesta del CTL a los múltiples epítopos del virus de la hepatitis B. Su investigación muestra que la respuesta de los CTL a aquellos epítopos era apenas detectable en la mayoría de los pacientes adultos con hepatitis B crónica. El período en que el virus escapa silenciosamente al reconocimiento por parte del sistema inmunológico se denomina etapa inmunotolerante. Por lo general, este período comienza en el momento de la infección en infantes y niños, y puede durar hasta 30 años. Durante este período, el hígado no parece estar lesionado y a menudo no libera ninguna enzima que indique daño celular hepático aunque los virus se estén replicando, frecuentemente, a un ritmo muy acelerado. Un artículo sobre la “Importancia Clínica de las Mutaciones Virales de la Hepatitis B”, publicado en la edición de mayo de 2000 de Hepatology, sugiere que en la hepatitis B adquirida por contagio perinatal, el virus podría tener una mutación en su región central que de alguna forma altera las proteínas centrales y logra bloquear el reconocimiento del virus por las Células T Colaboradoras y Asesinas. “En pacientes con hepatitis B crónica adquirida por contagio perinatal, se observa una fase prolongada inmunotolerante con una actividad necroinflamatoria hepática (lesión hepática) de mínima a nula típicamente en los primeros 20 a 30 años de la infección por hepatitis B, esta latencia puede estar relacionada con la adquisición de eliminaciones centrales (mutaciones en la región central del virus)”, explicaron los investigadores. Ellos sugieren que esta estructura central genética puede permanecer intacta o “muy bien conservada” por más de 20 años. Solamente cuando el núcleo muta o cambia su estructura genética, y posiblemente sufre un cambio en sus proteínas o aminoácidos, las personas infectadas en su niñez pasan de la etapa inmunotolerante a un período de enfermedad hepática activa durante el cual el sistema inmunológico finalmente reconoce y localiza las células hepáticas infectadas. Durante la fase de depuración inmunológica, el sistema inmunológico trata de depurar o eliminar el virus atacando y lesionando las células hepáticas infectadas. Desafortunadamente, el hígado puede resultar lesionado durante este período activo de lucha contra la enfermedad. En esta fase, los médicos realizan pruebas en busca de ciertas enzimas que las células hepáticas liberan al estar dañadas. 32 Informe de PKID sobre la hepatitis pediátrica HEPATITIS B La gravedad de la destrucción celular y la duración de esta fase de depuración inmunológica determinarán si un individuo padecerá una seria enfermedad hepática y extensa cicatrización del hígado, conocida como cirrosis. Una vez que la fase de depuración inmunológica se ha completado, los niveles del ADN del VHB disminuyen de manera extrema y las enzimas hepáticas se normalizan. Si la cicatrización del hígado no ha sido muy extensa, éste comienza a regenerarse y a repararse por sí mismo. Sin embargo, en muchos casos crónicos de hepatitis B, el antígeno de superficie persistirá aunque el sistema inmunológico haya minimizado el volumen del virus en el torrente sanguíneo y la persona haya generado el anticuerpo e. Esta fase también se denomina fase latente. Ocasionalmente, durante este período latente, el virus puede reactivarse si el sistema inmunológico está comprometido por otra enfermedad o infección. El virus se reactivará o exacerbará y una vez más causará cicatrización en el hígado mientras el sistema inmunológico lucha por eliminar las células hepáticas infectadas. Los hombres de ascendencia asiática mayores de 40 años de edad son particularmente vulnerables a estas exacerbaciones. El Ciclo de la Hepatitis B Crónica – Madre a Hijo Los infantes infectados por sus madres están expuestos al más alto riesgo de padecer infección por hepatitis B crónica de largo plazo ya que sus sistemas inmunológicos no logran identificar el virus y combatir la infección. Pero del grado del estado viral de sus madres depende que contraigan o no una infección crónica. De acuerdo con un informe publicado por el Comité Asesor de Prácticas de Inmunización en el Morbidity and Mortality Weekly Report, los niños nacidos de madres cuyas pruebas resultaron positivas para ambos tipos de antígenos, los e y los de superficie de la hepatitis B, enfrentaban un riesgo de infección de un 70 a un 90 por ciento, y que un 85 a un 90 por ciento de ellos adquirían infección crónica. En los niños nacidos de madres con el antígeno de superficie y el anticuerpo e, el potencial de riesgo de infección era del 31 por ciento. Sin embargo, en los niños nacidos de madres con antígeno de superficie positivo que no resultaron infectados al nacer, el potencial de riesgo de infección durante sus primeros cinco años de vida era de un 30 a 60 por ciento, dependiendo del estado del antígeno e de la madre. Las infecciones adquiridas durante la infancia, aunque se estima representan sólo el 1 a 3 por ciento de los casos de hepatitis B en Estados Unidos, representan del 20 al 30 por ciento de las infecciones crónicas, según el U.S. Preventive Services Task Force (Fuerza de Tarea de Servicios Preventivos de EE.UU.). Históricamente, se consideraba que un feto no contraía la infección por VHB en el útero. Los médicos creían que la placenta evitaba que el virus llegara hasta el feto. Pensaban que a través de la placenta la transmisión se producía en sólo un 6 por ciento de los casos. No obstante, según el escrito de la Dra. Elizabeth Ann Fagan en Viral Hepatitis: A Handbook for Clinicians and Scientists (Hepatitis Viral: Manual para médicos y científicos), la transmisión del virus a través de la placenta podría ser más frecuente de lo que se creía. El ADN del VHB se detectó en un 44 por ciento de los hígados de fetos de madres chinas con resultados positivos del antígeno de superficie. Esto puede explicar por qué en algunos casos los niños de madres con antígenos de superficie contraen la infección a pesar de que inmediatamente después del nacimiento se les administre la inmunoglobulina de la hepatitis B y una inmunización contra la hepatitis B. Durante el nacimiento, el bebé también entra en contacto con la sangre de la madre infectada con el ADN del VHB al ingresar al canal del parto. Los virus en la sangre, fluidos vaginales y líquido amniótico fácilmente lo exponen a una infección cuando son ingeridos o entran en contacto con la nariz y los ojos del niño o penetran a través de las membranas mucosas. Sin embargo, de acuerdo con la Dra. Fagan, el parto por cesárea poco ayuda a reducir la transmisión perinatal de la hepatitis B. Después del nacimiento, el estrecho contacto con la madre expone al bebé a los virus presentes en los fluídos corporales de la madre, como la saliva y la sangre. Informe de PKID sobre la hepatitis pediátrica 33 A pesar de la presencia documentada del virus de la hepatitis B en la leche materna, no se desalienta a las madres a la lactancia. Según el Dr. Harold Margolis, del CDC, “Estudios realizados antes de que se dispusiera de la vacuna de la hepatitis B mostraron que los lactantes nacidos de madres infectadas no tenían un riesgo aumentado de infección por hepatitis B perinatal o en la infancia temprana. Los estudios en recién nacidos que recibieron profilaxis posteriormente a la exposición para evitar la hepatitis B perinatal, han demostrado que no hay aumento del riesgo de infección entre los lactantes”. Ruptura del Ciclo de Transmisión Perinatal Afortunadamente, la combinación de inmunización pasiva y activa resulta muy eficaz para evitar la transmisión vertical (de madre a hijo) de la infección por VHB. Cuando un niño nace de una madre infectada que presenta el antígeno de superficie y el antígeno e, si se le aplica inmunoglobulina de la hepatitis B (HBIG) y la primera dosis de la vacuna contra la hepatitis B dentro las primeras doce horas de vida, existe de un 85 a 95 por ciento de posibilidades de evitar la infección por VHB. En un estudio realizado en Tailandia, 97 niños nacidos de madres infectadas con el antígeno e estaban inmunizados contra la hepatitis B al nacer. A pesar de la ausencia de tratamiento con HBIG, entre el 82 y 86 por ciento de los niños inmunizados no se infectaron con el VHB. Sin la vacuna, entre el 70 y 90 por ciento de ellos se hubieran infectado. En Estados Unidos, todos los niños nacidos de madres infectadas por VHB deberían recibir la HBIG y la primera dosis de la serie de vacunas contra la hepatitis B dentro de las primeras 12 horas de vida. Los obstetras deben examinar a todas sus pacientes para detectar hepatitis B en algún momento durante el embarazo. Según CDC y otros informes, si los médicos decidieran examinar a las mujeres embarazadas basándose sólo en los factores de riesgo reconocidos de las mujeres, no identificarían de un 30 a 50 por ciento de las mujeres infectadas. Actualmente, se recomiendan las pruebas prenatales normales a todas las mujeres embarazadas. Según CDC, se estima que dichos exámenes identificarían unas 22,000 madres con hepatitis B positiva y cada año podrían evitar por lo menos 6,000 infecciones de hepatitis B crónica en niños. Según un informe reciente de la Dra. Anna S. F. Lok, los diferentes genotipos o variantes del virus de la hepatitis B pueden afectar la efectividad de la vacuna para romper el ciclo de transmisión de hepatitis B de madre infectada a su hijo. Descubrió que madres con mutación del prenúcleo que no pudieron producir antígenos e, o que presentaban antígeno e y anticuerpo e, o que tenían una mutación en el antígeno de superficie del virus, daban a luz niños resistentes a la vacuna de la hepatitis B. Estos casos rara vez ocurren y se presentan sobre todo en Asia. Cómo actúa la Hepatitis B Crónica en Niños Los infantes y niños muy pequeños infectados por el VHB en el momento de nacer o en sus primeros años de vida, son más propensos a convertirse en portadores crónicos de la enfermedad. Los primeros 10 a 20 años de sus vidas pueden pasar sin ningún síntoma o señal de enfermedad hepática. Como sus sistemas inmunológicos no reconocen al virus como extraño, éstos no atacan las células hepáticas infectadas ni aparentemente causan algún daño hepático. Pero la enfermedad hepática puede desarrollarse aún durante este período asintomático. Según el Dr. Phil Rosenthal, director médico del Programa Pediátrico de Trasplante de Hígado de la Universidad de California, San Francisco, los médicos han descubierto que a pesar de una ausencia de síntomas o de pruebas de enzimas hepáticas anormales, la cicatrización del hígado y aun la cirrosis se pueden desarrollar silenciosa y sutilmente a lo largo de un período de dos a 10 años. 34 Informe de PKID sobre la hepatitis pediátrica HEPATITIS B Según el NIH Workshop on the Management of Hepatitis B 2000 (Taller de NIH sobre Diagnóstico y Tratamiento de la Hepatitis B realizado en el 2000) entre el 15 y 25 por ciento de adultos con hepatitis B crónica que desarrollan cáncer de hígado, no tiene señales visibles de cirrosis. En el mejor de los casos, en los niños con infecciones crónicas se desarrollaría el anticuerpo e, que indica una disminución de la replicación viral. A menos que el niño tenga la rara cepa de hepatitis B que permite la replicación sin el antígeno e, esta seroconversión (desarrollo del anticuerpo e) puede ser la primera indicación de que el sistema inmunológico del niño o adulto empieza a reconocer los epítopos en las células hepáticas infectadas. Se descubrió que la edad de infección, el estado del antígeno e o del antígeno de superficie de la madre y el genotipo de la hepatitis B, contribuyen al curso (y gravedad) de la infección en niños —y también si desarrollaron el anticuerpo e y combatieron con éxito esos virus, o si perdieron la batalla y desarrollaron cirrosis y enfermedad hepática. “El índice acumulado de depuración espontánea del HBeAg (antígeno e) se estima en un 2 por ciento durante los primeros tres años y sólo un 15 por ciento después de 20 años de infección”, señaló la Dra. Anna Lok en su artículo “Manifestaciones Clínicas e Historia Natural de la Infección por el Virus de Hepatitis B”, publicado en UpToDate. “El bajo índice de depuración viral en la adolescencia y adultez temprana explica la alta frecuencia de transmisión madre a hijo en países asiáticos”. El desarrollo del anticuerpo e señala el final de la fase inmunotolerante y el principio de la etapa de depuración inmunológica. La etapa de depuración puede comenzar durante la segunda o tercera década de la vida, según la Dra. Lok. La seroconversión del antígeno e puede ir acompañada por exacerbaciones bioquímicas o incrementos repentinos del nivel de la enzima hepática alanina aminotransferasa (ALT). Las células hepáticas producen la enzima ALT y las concentraciones de ALT aumentan cuando las células hepáticas se lesionan o mueren. Una concentración elevada de ALT puede indicar que el sistema inmunológico está atacando las células hepáticas infectadas. Sin embargo, las concentraciones de ALT pueden permanecer normales aún si se produce una lesión hepática durante la etapa inmunotolerante de un niño. Por esta razón muchos gastroenterólogos y hepatólogos pediátricos realizan pruebas anualmente para conocer las concentraciones de alfa feto proteína en niños inmunotolerantes, para poder identificar cirrosis avanzada o cáncer. Estas exacerbaciones de ALT se observan más comúnmente en hombres que en mujeres. La razón de la diferencia entre los géneros no está clara, señala la Dra. Lok, pero se le puede atribuir al mayor índice de cicatrización hepática o cirrosis y de cáncer hepático en hombres que en mujeres. Con el tiempo, aquellos pacientes que desarrollaron el anticuerpo e, lentamente dejarán de replicar el virus y en el mejor de los casos, desarrollarán el anticuerpo de superficie. Sin embargo, esta depuración total de la enfermedad rara vez ocurre en personas con infecciones crónicas que contraen el virus en una edad temprana. Si no hay otras infecciones simultáneas o si no se abusa de alcohol o de drogas inyectadas, es posible que una persona infectada al nacer nunca padezca una enfermedad hepática progresiva. Probablemente, su índice de replicación viral descenderá pero su condición seguirá siendo contagiosa, aunque relativamente asintomática durante toda su vida en lo que respecta a enfermedades hepáticas. Cómo la Hepatitis B se Convierte en Cáncer del Hígado Cuando un niño padece hepatitis B crónica, la enfermedad puede permanecer “silenciosa” durante años, pero esos niños, especialmente cuando llegan a la edad adulta, todavía corren el riesgo de padecer enfermedades hepáticas y cáncer del hígado, aún después de seroconvertir y desarrollar anticuerpos e. Informe de PKID sobre la hepatitis pediátrica 35 Cincuenta y dos niños japoneses entre la infancia y los 15 años de edad, con resultados positivos de los antígenos e y de superficie de la hepatitis B, fueron sometidos a seguimiento durante más de una década por investigadores del National Defense Medical College en Japón. En el período del estudio, durante el cual muchos de los niños llegaron a la adultez, la mitad de ellos seroconvirtieron y desarrollaron el anticuerpo e. Sin embargo, un paciente presentó cáncer del hígado a los 21 años de edad, más de 16 años después de la seroconversión, aún cuando sus enzimas hepáticas permanecieron normales. Los otros 26 niños objeto del estudio siguieron siendo antígeno e positivos. De estos 26, 16 fueron tratados con interferón alfa. En once de ellos se desarrolló el anticuerpo e dentro de los 12 meses siguientes a la finalización de la terapia. Sin embargo, en uno de estos niños se presentó cáncer de hígado a los 16 años, seis años después de haber recibido la terapia con interferón y de haberse desarrollado el anticuerpo e. En un artículo publicado en febrero de 2000, en el Journal of Pediatric Gastroenterology and Nutrition, los investigadores recomiendan que se controle la posible aparición de cáncer de hígado en todos los niños con antígeno de superficie de la hepatitis B, aún después de haber desarrollado el anticuerpo e o haber sido tratados con interferón. Importancia de las Vacunas contra Hepatitis A para las Personas que padecen Hepatitis B La hepatitis A se propaga por estrecho e íntimo contacto con personas infectadas y a través de alimentos o agua contaminados por las heces de personas infectadas. A diferencia del virus de la hepatitis B, que se transmite por sangre, el virus de la hepatitis A se transmite a través de las heces o defecación de personas infectadas. Las personas más comúnmente infectadas por el virus de la hepatitis A (VHA) en los Estados Unidos y en todo el mundo son niños. Actualmente los investigadores estiman que un tercio de la población de Estados Unidos ha sido infectada por el VHA, la mayoría durante su niñez. Según los investigadores, entre un 35 y 65 por ciento de las infecciones por VHA se presentan en niños de 4 años de edad o menores. Se cree que el VHA se transmite con frecuencia en las guarderías infantiles. Como todos los tipos de hepatitis viral, el VHA causa una aguda inflamación del hígado. Si personas que padecen hepatitis B resultan infectadas por el VHA, se exponen a enfermedad hepática graves debido al “doble impacto” de un virus adicional que infecta su hígado ya enfermo. Toda persona infectada con hepatits B debe conversar con su médico acerca de la aplicación de la vacuna contra la hepatitis A. Transmisión de la Hepatitis B El virus de la hepatitis B se transmite por contacto sexual o por la ingestión de sangre o fluídos corporales de una persona infectada. La transmisión puede ocurrir inclusive si se comparten artículos de uso personal en el hogar como hojillas de afeitar o cepillos de dientes. Los consumidores de drogas inyectables y los hombres que tienen relaciones sexuales con otros hombres corren un riesgo muy alto de infección por VHB, pero el virus también puede ser fácilmente transmitido durante la actividad heterosexual. El virus no se propaga a través del agua o los alimentos ni por contacto ocasional. Sin embargo, se trata de un virus resistente. El virus de la hepatitis B puede vivir durante más de siete días sobre una superficie seca. Puede sobrevivir en sangre seca hasta siete días a 25 °C. El virus se puede transmitir a la piel o membranas mucosas por contacto manual con superficies contaminadas con sangre como mesas, manijas de refrigeradoras y otros elementos. 36 Informe de PKID sobre la hepatitis pediátrica HEPATITIS B Los virus de la hepatitis B parecen ser de propagación más fácil que los de hepatitis C a través del semen, secreciones vaginales y la saliva. La saliva puede contener los virus de la hepatitis B, pero en concentraciones muy bajas, comparadas con las de la sangre. Las infiltraciones de saliva infectada pueden transmitir el virus, por lo que las mordeduras podrían transmitir la infección, pero esto es muy raro. No existen informes de personas que hayan contraído hepatitis B por contacto boca a boca con maniquíes usados para CPR o con boquillas de instrumentos musicales. No obstante, algunos investigadores sospechan que los besos muy profundos o vigorosos podrían causar raspaduras y exposición a la sangre. La mayor concentración de los virus de la hepatitis B está en la sangre y en los fluídos corporales provenientes de ulceraciones abiertas o raspaduras. Hay menores concentraciones del ADN viral en el semen, flujo vaginal y la saliva. Por lo tanto, la exposición a la sangre y el contacto sexual son modos de transmisión relativamente eficaces. El sexo anal también es una manera eficaz de transmitir el virus —pues pueden ocasionar raspaduras, lo que aumenta la exposición al semen. El virus puede penetrar el cuerpo a través de una herida en la piel. Los revestimientos de la nariz, boca, globos oculares (membranas mucosas), vagina y ano, son áreas en las que se pueden causar pequeñas heridas o ulceraciones en la piel que no se pueden ver, y el virus puede ingresar desapercibido por esas heridas. La actividad sexual sin protección sigue siendo una vía establecida para la transmisión del VHB. Entre adultos jóvenes en Estados Unidos y Canadá, la transmisión es más frecuente por actividad sexual, según los hallazgos del National Health and Nutrition Evaluation Study (NHANES) (Estudio Nacional de Evaluación de Salud y Nutrición). Estos hallazgos estimularon la vacunación a nivel nacional de los preadolescentes en Estados Unidos. El riesgo de transmisión sexual del VHB aumenta con el número de parejas que haya tenido una persona. Varios estudios en grupos diferentes han demostrado que la prevalencia de la infección por VHB aumenta en forma drástica en aquellos que tienen más de tres parejas en un período de seis meses. Según CDC, la hepatitis B es 100 veces más infecciosa que el VIH. Hay una concentración mucho mayor de virus de la hepatitis B que de partículas del VIH en una muestra determinada de sangre. El número de infecciones de hepatitis B informado en profesionales de la salud se ha reducido de manera considerable en los últimos años, de 12,000 casos en 1990 a 5,100 casos en 1995, según el Comité Asesor de Prácticas de Inmunización del CDC. Esta disminución se produjo debido a la adopción generalizada de inmunización preventiva, a una mayor adhesión a las precauciones estándar y al uso de equipo de protección personal por parte de los profesionales del cuidado de la salud. El riesgo de contraer hepatitis B después de un “pinchazo de aguja” y la exposición a la sangre de alguna persona varía desde un 2 por ciento si el paciente es antígeno e negativo de la hepatitis B, hasta un 30 por ciento si el antígeno e está presente. Riesgo de Infección de Hepatitis B en Guarderías Infantiles Aunque la transmisión del virus está bien documentada entre niños de países en desarrollo, especialmente a través de exposición a heridas abiertas, en los países desarrollados la transmisión en las guarderías infantiles es casi nula. La orina y las heces no son vehículos de transmisión del VHB a menos que contengan sangre. La mayoría de las guarderías infantiles autorizadas exige que los empleados usen guantes y tomen las precauciones normales con todos los niños. Informe de PKID sobre la hepatitis pediátrica 37 La transmisión oral del virus de la hepatits B es casi inexistente. Varios estudios no lograron documentar la transmisión entre personas expuestas solamente a la saliva de aquellas que padecían hepatitis B cuando, por ejemplo, compartían maniquíes de resucitación en cursos de capacitación de CPR. De acuerdo con un estudio realizado en 1990 por los Dres. Craig Shapiro y Stephen Hadler publicado en Seminars in Pediatric Infectious Diseases, en Estados Unidos y en el extranjero se han realizado unos pocos estudios sobre transmisión en guarderías infantiles. En Washington D.C., encontraron un caso de hepatitis B transmitida por un portador de 4 años a otro niño. El niño portador tenía antecedentes de comportamiento agresivo, incluso mordía y arañaba, pero no había transmitido la enfermedad a otros niños o al personal de la guardería. En un estudio realizado en Roma, una niña de 18 meses de edad presentaba hepatitis B y se descubrió que otra de 2 años de edad que asistía a la misma guardería infantil era portadora y podía haber sido una posible fuente de origen. “Una revisión de los datos de supervisión de los casos de hepatitis B reportados al CDC no muestra que la asistencia a guarderías infantiles constituya un riesgo considerable para contraer una infección de hepatitis B aguda,” escribieron los Dres. Shapiro y Hadler. Según su informe, a menos que un niño con infección crónica muestre un comportamiento muy agresivo, los niños con infección por VHB no deben ser excluidos de las guarderías infantiles. 38 Informe de PKID sobre la hepatitis pediátrica HEPATITIS B Bibliografía Alberta Medical Association. Explanation of Viral Hepatitis Tests. Alter MJ, Hadler SC, Margolis HS, et al. The Changing Epidemiology of Hepatitis B in the United States. Need for alternative vaccination strategies. Journal of the American Medical Association. 1990; 263:1218–22. Barash C, Conn ML, DiMarino AJJ, Marzano J, Allen ML. Serologic hepatitis B immunity in health care workers. Arch Intern Med. 1999;159:1481–1483. Beasley RP, Hwang L–Y, Lee G C–Y, et al. Prevention of perinatally transmitted hepatitis B virus infections with hepatitis B immune globulin and hepatitis B vaccine. Lancet. 1983;2:1099––102. Beasley RP, Hwang L–Y, Stevens CE, et al. 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