Documento 541692

Modelo simplificado de informe de evaluación
Programa Madre GÉNESIS-SEFH. Versión nº 3.0
Septiembre 2005
BOSENTÁN en ESCLEROSIS SISTÉMICA
CON ÚLCERAS DIGITALES
(Informe para la Comisión de Farmacia y Terapéutica
del CHU A Coruña)
Fecha 18/08/2009
1.- IDENTIFICACIÓN DEL FÁRMACO Y AUTORES DEL INFORME.
Fármaco: Bosentán
Indicación clínica solicitada: Esclerosis sistémica en pacientes con úlceras digitales que no
responden a tratamiento vasodilatador convencional y en pacientes con enfermedad de
Raynaud refractario que no responden a tratamiento con iloprost y que presentan úlceras
digitales.
Tipo de informe: Actualizado. Basado en el informe de Bosentán en hipertensión arterial
pulmonar y ulceras digitales en esclerodermia del H. Universitario de Móstoles (Cristina
Calderón Acedos)
Autores / Revisores: Ángeles Porta Sánchez
Declaración Conflicto de Intereses de los autores: Ninguno
2.- SOLICITUD Y DATOS DEL PROCESO DE EVALUACIÓN.
Facultativo que efectuó la solicitud: Dr. XXXX
Servicio: Reumatología
Justificación de la solicitud: Actualización de las indicaciones de este fármaco ya incluido en
guía básica para la HIPERTENSIÓN PULMONAR.
Fecha recepción de la solicitud: 11 de Marzo de 2009
Petición a título: Consenso + Xefe de servicio
3.- AREA DESCRIPTIVA DEL MEDICAMENTO.
Nombre genérico: BOSENTÁN
Nombre comercial: TRACLEER®
Laboratorio: Actelion Pharmaceuticals
Grupo terapéutico. Denominación: otros agentes para la hipertensión Código ATC:
C02KX01
Vía de administración: Oral
Tipo de dispensación: Uso hospitalario (H)
Vía de registro: Centralizado por la EMEA. Designado como Medicamento Huérfano
Presentaciones y precio
Forma farmacéutica y dosis
Tracleer® 125 mg caja/ 56 comp
Envase
Código
Coste por envase PVL
Coste por unidad
PVL
56 unidad
759936
2.229 €
38,8 €
4.- ÁREA DE ACCIÓN FARMACOLÓGICA.
4.1 Mecanismo de acción.
Bosentán es un antagonista dual de los receptores de la endotelina (ERA) con afinidad por los
receptores de endotelina A y B (ETA y ETB). Bosentán disminuye la resistencia vascular tanto
pulmonar como sistémica, dando lugar a un aumento del gasto cardíaco sin aumento de la
frecuencia cardíaca.
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La endotelina-1 (ET-1), una neurohormona, es uno de los vasoconstrictores más potentes
conocidos, y también induce fibrosis, proliferación celular, hipertrofia cardíaca, y remodelación,
siendo además proinflamatoria. Estos efectos están mediados por la unión de la endotelina a
los receptores ETA y ETB situados en las células del músculo liso vascular y el endotelio. Las
concentraciones de ET-1 en tejidos y plasma aumentan en distintos trastornos
cardiovasculares y enfermedades del tejido conectivo, incluidas la hipertensión arterial
pulmonar, esclerodermia, insuficiencia cardíaca aguda y crónica, isquemia miocárdica,
hipertensión sistémica y ateroesclerosis, lo cual sugiere un papel patogénico de la ET-1 en
estas enfermedades. En la hipertensión arterial pulmonar e insuficiencia cardíaca, en ausencia
de un antagonista de los receptores de endotelina, las concentraciones elevadas de ET-1 están
en estrecha correlación con la gravedad y el pronóstico de estas enfermedades.
Bosentán compite con la unión de la ET-1 y otros péptidos ET, a ambos receptores ETA y ETB,
con una afinidad ligeramente superior por los receptores ETA que por los receptores ETB.
Bosentán es un antagonista específico de los receptores ET y no se une a otros receptores.
4.2 Indicaciones clínicas formalmente aprobadas y fecha de aprobación.
AGEMED y EMEA (Mayo 2002)
Tratamiento de la hipertensión arterial pulmonar (HAP) para mejorar los síntomas y la
capacidad de ejercicio en pacientes de clase funcional III de la OMS. Se ha demostrado
eficacia en:
• HAP primaria (idiopática y familiar)
• HAP secundaria a la esclerodermia sin enfermedad pulmonar intersticial significativa
• HAP asociada a cortocircuitos sistémico-pulmonares congénitos y fisiología de
Eisenmenger
También se han observado mejorías en pacientes de clase funcional II de la OMS.
Tracleer® también está indicado para la reducción del número de nuevas úlceras digitales en
pacientes con esclerosis sistémica con alteración digital ulcerosa activa.
4.3 Posología, forma de preparación y administración.
Los comprimidos se administrarán por vía oral por la mañana y por la noche, con o sin
alimentos. Los comprimidos recubiertos con película deben tomarse con agua.
Dosificación:
a) Hipertensión Arterial Pulmonar
En pacientes adultos, el tratamiento con bosentán se iniciará a dosis de 62,5 mg/12 h durante 4
semanas, aumentando entonces la dosis a 125 mg/12 h (dosis de mantenimiento).
b) Esclerosis Sistémica con afectación digital ulcerosa activa
Dosis de inicio: 62,5 mg/12 h, durante 4 semanas.
Dosis de mantenimiento: 125 mg/ 12 h.
La experiencia en ensayos clínicos controlados para esta indicación se limita a 6 meses.
La respuesta al tratamiento y la necesidad de terapia continuada deberá ser revaluada
regularmente. Deberá realizarse una adecuada evaluación de la relación beneficio/riesgo,
teniendo en cuenta la toxicidad hepática de bosentán.
No hay datos sobre la seguridad y eficacia en pacientes menores de 18 años. No hay datos
cinéticos disponibles para bosentán en niños con esta enfermedad.
Recomendaciones en caso de elevaciones de la ALT / AST
Valores ALT/AST
> 3 y ≤ 5 × ULN
> 5 y ≤ 8 × ULN
> 8 × ULN
Recomendaciones para el tratamiento y la monitorización
Confirmar mediante nueva analítica. Si se confirma, reducir la dosis diaria o
suspender el tratamiento, y controlar los valores de ALT/AST por lo menos
cada 2 semanas. Si los valores de las enzimas regresan a los valores previos
al tratamiento, considerar si continuar o reiniciar el tratamiento con bosentán.
Confirmar mediante nueva analítica. Si se confirma, interrumpir el
tratamiento, y controlar los valores de las ALT/AST por lo menos cada 2
semanas. Si los valores de las ALT/AST regresan a los valores previos al
tratamiento, valorar la reintroducción del tratamiento con bosentán
Deberá interrumpirse el tratamiento y no se considerará la reintroducción
4.4 Farmacocinética.
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La farmacocinética de bosentán ha sido estudiada principalmente en sujetos sanos. Los datos,
de carácter limitado, obtenidos en pacientes, demuestran que la exposición a bosentán en
pacientes adultos con HAP es unas 2 veces superior a la observada en sujetos adultos sanos.
En adultos sanos, bosentán muestra una farmacocinética dosis- y tiempo-dependiente.
Después de la administración oral, la exposición sistémica es proporcional a la dosis hasta los
500 mg.
A dosis orales más elevadas, Cmax y AUC aumentan menos que en proporción a la dosis.
Absorción
En voluntarios sanos, la biodisponibilidad absoluta de bosentán es aproximadamente del 50%,
y no se ve afectada por los alimentos. Las concentraciones plasmáticas máximas se alcanzan
en un período de 3-5 horas.
Distribución
Bosentán se fija en gran medida a las proteínas plasmáticas (> 98%), principalmente a la
albúmina. Bosentán no penetra en los eritrocitos.
Tras una dosis intravenosa de 250 mg se determinó un volumen de distribución (Vss) de 18L.
Biotransformación y eliminación
Después de una dosis intravenosa única de 250 mg, el aclaramiento fue de 8,2 l/h. La vida
media de eliminación terminal (t1/2) es de 5,4 horas.
Después de la administración de dosis múltiples, las concentraciones plasmáticas de bosentán
disminuyen gradualmente al 50%–65% de las observadas después de la administración de
dosis únicas. Esta disminución probablemente se debe a la autoinducción de los enzimas
hepáticos involucrados en su metabolismo. El equilibrio estacionario se alcanza en 3-5 días.
Bosentán es eliminado por excreción biliar después de su metabolismo hepático por los
isoenzimas CYP3A4 y CYP2C9 del citocromo P450. Menos del 3% de la dosis oral
administrada se recupera en la orina.
Bosentán forma tres metabolitos, de los cuales sólo uno es farmacológicamente activo. Este
metabolito se excreta principalmente inalterado por vía biliar. En pacientes adultos, la
exposición al metabolito activo es mayor que en sujetos sanos. La exposición al metabolito
activo puede estar incrementada en pacientes con evidencia de colestasis.
Bosentán es un inductor del CYP3A4 y CYP2C9 y posiblemente también del CYP2C19 y la Pglicoproteína. In vitro, bosentán inhibe la bomba exportadora de sales biliares en cultivos de
hepatocitos.
Datos in vitro han demostrado que bosentán no ejerce ningún efecto inhibidor significativo
sobre los isoenzimas del CYP ensayados (CYP1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2D6, 2E1, 3A4). Por
consiguiente, no se espera que bosentán aumente las concentraciones plasmáticas de
fármacos metabolizados por estos isoenzimas.
Farmacocinética en poblaciones especiales
En relación con el intervalo estudiado para cada variable, no se espera que la farmacocinética
de bosentán en adultos se vea influida de forma relevante por el sexo, peso corporal, raza o
edad. No se dispone de datos farmacocinéticos en niños con edad < 2 años.
Insuficiencia hepática: En pacientes con insuficiencia hepática leve (Child-Pugh clase A) no
se observaron cambios relevantes en la farmacocinética. En el estado estacionario el AUC de
bosentán y el AUC del metabolito activo, Ro 48-5033, fueron un 9% y un 33% más altos,
respectivamente, en pacientes con insuficiencia hepática leve comparados con los valores
observados en voluntarios sanos. No se ha estudiado la farmacocinética de bosentán en
pacientes con insuficiencia hepática clase B o C de Child-Pugh por lo que bosentán está
contraindicado en esta población.
Insuficiencia renal
En pacientes con insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina de 15–30 ml/min), las
concentraciones plasmáticas de bosentán disminuyeron en aproximadamente un 10%. Las
concentraciones plasmáticas de los metabolitos de bosentán fueron aproximadamente dos
veces superiores en estos pacientes en comparación con los valores en voluntarios con función
renal normal.
No se requiere de ajuste de dosis en pacientes con insuficiencia renal. No se tiene experiencia
clínica específica en pacientes sometidos a diálisis. Dadas las propiedades fisicoquímicas y el
alto nivel de fijación a proteínas, no se espera que bosentán sea eliminado de la circulación de
forma significativa mediante diálisis.
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4.5 Características comparadas con otros medicamentos con la misma indicación
disponibles en el Hospital.
Actualmente para el tratamiento de las UD en pacientes con esclerodermia se utiliza Iloprost
intravenoso (Ilomedin®) autorizado en pacientes con fenómeno de Raynaud grave e
invalidante, que no responden a otras medidas terapéuticas. Los antagonistas del calcio
(nifedipino, diltiazem) e IECAs se utilizan para reducir la incidencia y severidad de las crisis
vasoespásticas. Ilosprost es un medicamento de uso hospitalario que se administra en
perfusión IV durante 6 horas, por lo que requiere la administración en el ámbito hospitalario.
Nombre
Presentación
Bosentán oral
Tracleer® 125 mg comprimido
Iloprost parenteral
Ilomedin® 0,05 mg ampolla
Posología
Inicio: 62,5 mg/12 h, durante 4
semanas,
Mantenimiento: 125 mg/ 12 horas.
Vía oral
0,5-2 ng/Kg/min /día x 3-5 días
Reducción del número de nuevas
úlceras digitales en pacientes con
esclerosis sistémica con alteración
digital ulcerosa activa.
Reducción del 30-48% en la
aparación de nuevas UD. No se
observaron.
Frente a placebo no mostró mejoría
en la curación de UD.
Fenómeno de Raynaud grave e invalidante que
no responde a otras medidas terapéuticas
Indicación
Eficacia
Caracteristicas
administrativas
Uso Hopitalario
Perf IV de 6 horas
Iloprost mostró una reducción del 39% en el
número de pacientes que presentaron una
curación de al menos un 50% en el número de
UD (desde el basal hasta la semana 9)
Se observa una mejoría del FR con
disminución significativa en la frecuencia y la
gravedad de los episodios en todos los
pacientes, con curación de las UD en un
elevado porcentaje y prevención ante la
aparición de nuevas lesiones.
Uso hospitalario
5.- EVALUACIÓN DE LA EFICACIA.
El fenómeno de Raynaud consiste en un vasospasmo episódico de las arterias digitales que
ocasiona un cambio cromático secuencial de la piel de los dedos de las manos y/o de los pies,
así como también de otras partes acras del cuerpo. Durante la crisis se observa una primera
fase de palidez, seguida de una etapa de tonalidad azulada, para, al final del episodio, cambiar
a un aspecto rojizo o rubeósico. El fenómeno de Raynaud (FR) lo desencadenan, habitualmente, las bajas temperaturas, pero también puede observarse en situaciones emocionales
especiales. Su prevalencia se sitúa en un 3-5% de la población, con un ligero predominio del
sexo femenino. En la mayoría de las ocasiones no se asocia a una enfermedad subyacente
(FR primario), pero hay veces que su presencia es debida a una patología, situación o
sustancia concretas (FR secundario). Las causas del FR son, en efecto, innumerables, aunque
las enfermedades del tejido conjuntivo, en general, y la esclerodermia (o esclerosis sistémica),
en particular, son a las que con mayor frecuencia acompaña.
El fenómeno de Raynaud es una manifestación casi universal de la esclerosis sistémica, con
un 95% de los pacientes afectados y origina úlceras digitales (UD) en aproximadamente el 30%
de los pacientes cada año. Las UD constituyen un problema clínico importante debido a la
morbilidad importante que originan (disminución de la calidad de vida, dolor, discapacidad y
desfiguración) que puede desencadenar en gangrena y amputación. Idealmente, los
tratamientos de las UD persiguen mejorar la integridad y viabilidad tisular, promover la curación
de las úlceras y reducir la formación de nuevas úlceras. Los tratamientos con potencial para
utilizarse en el tratamiento de las UD son: antagonistas de los canales del calcio (ACC),
análogos de prostaciclinas (Iloprost) y antagonistas del receptor de la endotelina (bosentán).
Los ACC son los fármacos de primera elección, y en concreto nifedipino, amlodipino y
felodipino son los de uso más habitual. Los efectos de nifedipino se materializan en una
reducción en la frecuencia de las crisis vasoespásticas que oscila, según los estudios
realizados, entre un 35 y un 66%. Los efectos vasodilatadores de amlodipino son comparables
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a los del nifedipino, mientras que para el resto de preparados la eficacia es menor. De forma
general, los ACC han sido evaluados en varios ensayos clínicos y parecen mostrar una eficacia
clínica moderada en la frecuencia y en la severidad de las crisis isquémicas (ZandmanGoddard et al).
En aquellos pacientes que no toleran los ACC puede utilizarse ARA II, prazosin, fluoxetina o
nitratos tópicos. Los ARA II (inhibidores de la enzima de conversión de la angiotensina) pueden
ser beneficiosos, aunque su eficacia es limitada. No obstante, losartán, ha mostrado ser más
eficaz que nifedipino en algún estudio, sobre todo en pacientes con FR primario, al disminuir la
frecuencia y la gravedad de las crisis, y porque modifica los parámetros de lesión endotelial.
Las otras opciones terapéuticas (prazosin, fluoxetina, nitratos tópicos) son fármacos con
resultados desiguales que, en algunos casos, en los ensayos terapéuticos han demostrado una
eficacia relativa y, en otros, su indicación ha sido cuestionada por la posible aparición de
efectos adversos.
Los enfermos que presentan formas graves de FR: úlceras digitales, lesiones necróticas,
infección y/o dolor intenso requieren un tratamiento más enérgico. Iloprost IV está indicado en
pacientes con FR complicado en forma de necrosis hística/UD.
5.1 Ensayos clínicos disponibles para la indicación clínica evaluada.
Tras búsqueda bibliográfica en Medline (bosentan and systemic sclerosis) y revisión del
informe EPAR de Tracleer® de la EMEA (tracleer-H-401-II-29-SD.pdf) se recogen dos estudios
similares, RAPIDS 1 y RAPIDS 2 (multicéntricos, doble ciego, controlado con placebo, de
grupos paralelos), que evaluaron la eficacia y seguridad de bosentán en 312 pacientes con
úlceras digitales secundarias a esclerosis sistémica.
Estudio
RAPIDS 1
Pacientes y Duración del
tratamiento
122 pacientes
Fase DB (16 sem): Bosentán 79 pac
Placebo: 43 pac
Fase FA (12 sem): Bosentán 57 pac
Placebo: 31 pac
188 pacientes: Bosentán 100 pac
Placebo: 90 pac
RAPIDS 2
24 sem ó 36 sem para pacientes con
curación de la UD después de la semana 12
DB: doble ciego; FA: fase abierta: UD úlcera digital
Variable evaluada
Número de nuevas úlceras digitales
desarrolladas a las 16 semanas
Número de nuevas úlceras digitales
desarrolladas a las 24 semanas.
Tiempo hasta la curación completa
de la úlcera cardinal.
En relación a los parámetros para evaluar los efectos de los diversos medicamentos en
pacientes con UD se utiliza como parámetro directo la curación de las UD y como parámetro
indirecto la evaluación de la función de la mano.
5.2 Resultados de los ensayos clínicos.
a) estudio RAPIDS 1:
El estudio RAPIDS-1 (RAndomized Placebo-controlled Investigation of Digital ulcers in
Scleroderma) es un ensayo clínico doble ciego controlado con placebo que evaluó la
prevención de úlceras digitales isquémicas en 122 pacientes con esclerosis sistémica en 17
centros de Europa y Norte América. Más allá, este estudio ha sido uno de los pocos en
demostrar eficacia clínica en la esclerosis sistémica.
RAPIDS-1 ha sido el primer estudio específicamente diseñado para observar la prevención de
la aparición de úlceras en pacientes con esclerosis sistémica que presentaban historia de al
menos una úlcera digital en los 12 meses anteriores o que presentaban úlceras digitales
activas durante el reclutamiento. Fueron tratados con bosentán (62.5 mg/12 h durante 4
semanas y 125 mg/12 h durante las siguientes 12 semanas) o con placebo. Se permitió la
continuación del tratamiento durante 12 semanas en una fase de extensión abierta.
El número total de nuevas úlceras digitales aparecidas durante el período de estudio fue de 1.4
úlceras por paciente en el grupo tratado con bosentán y de 2.7 en el grupo que recibió placebo
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(p=0.0083), lo que supone una reducción del 48% en la tasa de aparición de nuevas úlceras
digitales.
KORN HJ et al. Prevenction by treatment with bosentan, an oral endothelin receptor agonist. Arthritis &
Reumatism 2004; 50: 3985-93.
-Nº de pacientes: Bosentán: 79 pac (55,8% con úlceras al inicio del estudio); Placebo 43 pacientes (67% con
úlceras al inicio del estudio).
- Criterios de inclusión: Pacientes mayores de 18 años, con mas de 40 kg de peso, con Eslerosis sistémica
difusa o localizada, diagnosticada según los criterios de la Sociedad Americana de Reumatología; con historia
de documentadas úlceras cutáneas en los 12 meses previos. A los pacientes se les permitía mantener el
tratamiento previo con Antagonistas del calcio e IECAS (no hubo diferencias significativas en estos
tratamientos).
- Criterios de exclusión: Pacientes en tratamiento con antibióticos por úlceras infectadas, previo tratamiento
con prostaciclinas en los 3 últimos meses o con Bosentán. Pacientes con crisis renal activa, enfermedad
cardiopulmonar avanzada ò cualquier otra situación de inestabilidad clínica y pacientes con cifra de
transaminasas 3 veces mayor del límite de la normalidad en la evaluación basal (debido al conocido efecto del
bosentán sobre la función hepática).
Variable principal de eficacia: Número de nuevas úlceras digitales desarrolladas a las 16 semanas.
Variables secundarias: tiempo para curación completa o parcial de UD basales, tiempo para el inicio de nuevas
úlceras, evaluación de la función (cuestionario SHAQ) y evaluación de la seguridad y tolerabilidad.
Tipo de análisis: Análisis por intención de tratar (ITT). Seguimiento hasta las 16 semanas.
Resultados eficacia
Variable principal
Número total de nuevas
úlceras durante el tratamiento
(media)
Bosentán
Placebo
RRR
P
1,4
2,7
48%
0.0083
Variable secundaria
RRR
Número total de nuevas
úlceras durante el tratamiento
1,8
3,6
50%
0.0075
en pacientes con úlceras
basales (media)
Curación completa o parcial
±5 0% en ambos grupos
No significativo
de las úlceras basales
Mejoría funcional de la mano
- 0,1
0,2
-0.29
P<0,005
(puntuación SHAQ)
RRR: reducción del riesgo relativo; RRI: incremento del riesgo relativo; SHAQ: cuestionario de calidad de vida para
esclerodermia
No hubo diferencias entre el grupo placebo y bosentán en el tiempo para una completa o
parcial curación de las úlceras. Se observó una tendencia a una curación más lenta en el grupo
de pacientes tratados con bosentán (p= NS). En ambos grupos, aproximadamente el 50% de
los pacientes presentaron una curación completa o parcial de las úlceras dentro de las 8
semanas.
En relación a la calidad de vida sólo se observaron mejorías para el componente que evalúa la
funcionalidad de la mano.
En relación a la seguridad, 5 pacientes del grupo de bosentán fueron retirados del estudio por
alteraciones en los test de función hepática. Efectos secundarios en el grupo de Bosentán: 2
pacientes presentaron taquicardia ventricular que requirió ingreso, ambos se resolvieron sin
secuelas.
El estudio mostró que un número reducido de úlceras digitales se produjo en el grupo de
pacientes que recibieron bosentán frente a placebo. La reducción el número de nuevas úlceras
fue más significativo en pacientes que presentaban úlceras basales previas y en aquellos con
esclersosis sistémica difusa. Aunque bosentán previene la formación de nuevas úlceras, no se
observó mejoría en la curación de las úlceras.
b) Estudio RAPIDS 2: este ensayo evaluó la prevención y el tratamiento de las úlceras
digitales en una población de pacientes de mayor gravedad al inicio del estudio (con UD
activas, población considerada como de alto riesgo de necrosis digital periférica). En el
RAPIDS-2 la duración del tratamiento fue más prolongada y se realizó un periodo de
discontinuación de la medicación para evaluar la evolución de las úlceras digitales tras la
interrupción del tratamiento. El estudio incluyó un total de 188 pacientes en 41 centros de todo
el mundo.
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Los pacientes presentaban esclerosis sistémica y, al menos, una úlcera digital y fueron tratados
con bosentán (62.5 mg/12 h durante 4 semanas y 125 mg/12 h durante como mínimo 20
semanas y hasta un máximo de 32 semanas) o con Placebo.
El número total de nuevas úlceras a las 24 semanas fue de 1.9 ± 0.2 en el grupo tratado con
bosentán y de 2.7 ± 0.3 en el grupo placebo (p=0.035), lo que supone una reducción del 30%
en la tasa de aparición de nuevas úlceras digitales. Esta reducción en el número de úlceras
digitales fue más pronunciada en pacientes con más de 3 úlceras digitales activas en el
momento de inicio del estudio.
Resultados eficacia
Variable principal
Número total de nuevas
úlceras durante el tratamiento
(media)
Bosentán
Placebo
RRR
P
1,9
2,7
29.6%
0,0351
No se observó ningún efecto de bosentán en el tiempo hasta la curación de las úlceras digitales
en ninguno de los dos ensayos.
Fuera del contexto de ensayo clínico se dispone de un gran número de publicaciones en los
últimos años con bosentán, aunque la mayoría se trata de estudios con un número limitado de
pacientes. En ellas se realiza un seguimiento de la utilización de bosentán a largo plazo para la
prevención, mejoría y curación de las UD en pacientes en los que, en la mayoría de los casos,
ell tratamiento con vasodilatadores convencionales ha fracasado. Asi, Tsifetaki N et al (J
Rheumatol, 2009) refieren un estudio ABIERTO, prospectivo con un seguimiento de 3 años en
una cohorte de 26 pacientes refractarios a IECA, ACC o a sildenafilo. Recibieron bosentán a
dosis de 125 mg/12 h (inicio con 62.5 mg/12 h). Se evaluó el número de úlceras curadas y el
número de nuevas UD. El número de UD se redujo de forma significativa desde el basal hasta
el final del estudio (con diferencias significativas a los 6, 12 y 36 meses). La curación de las
úlceras se produjo en el 65% de los pacientes (17) después de un período medio de
seguimiento de 25 semanas. Nuevas UD se desarrollaron en el 19% de los pacientes. En
relación a la seguridad, 3 pacientes abandonaron el tratamiento; 2 debido a un aumento de las
enzimas hepáticas después de 1 año de tratamiento, y 1 paciente debido a una reducción del
hematocrito al cabo de 16 meses de terapia.
5.2.b Evaluación de la validez y de la utilidad práctica de los resultados
- La población incluida en los estudios RAPIDS-1 y RAPIDS-2 es una población de alto riesgo
(definida por la existencia de UD isquémicas documentadas en el último año), se les permitía el
tratamiento con IECAs y bloqueantes de los canales del calcio. Sin embargo, destaca el bajo
porcentaje de pacientes a tratamiento con bloqueantes de los canales del calcio (≈ 50%) y con
IECAs (≈ 15%) previo/concomitante al basal e inferior a lo esperado en una población que sufre
de enfermedad de Raynaud. Esto podría limitar la robusted de los resultados, ya que podrían
no ser obtenidos en una población representativa.
- El estudio Tsifetaki, aunque es un estudio que evalúa el tratamiento prolongado de bosentán
(36 semanas) presenta la limitación de ser un estudio abierto sin grupo control. Es el estudio
que evalúa la utilización de bosentán por un período de tiempo más prolongado (3 años).
5.3 Revisiones sistemáticas publicadas y sus conclusiones.
5.4 Evaluación de fuentes secundarias.
1.- Recomendaciones EULAR para el tratamiento de la esclerosis sistémica (EULAR
Scleroderma Trials and research Group (EUSTAR)):
1.- Los antagonistas del calcio tipo dihidropiridinas (nifedipino oral) serán considerados terapia
de primera línea para el fenómeno de Raynaud asociado a esclerosis sistémica (SS-RP), e
iloprost IV u otros prostanoides intravenosos serán considerados para severa SS-RP. Se debe
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prestar particular atención si ambos se utilizan en combibnación, ya que ambos pueden originar
efectos adversos de origen vascular.
2.- En vista de los costes y de la viabilidad, los expertos recomiendan que los AAC sean
considerados terapia de 1ª línea en el tratamiento de SS-RP y los prostanoides se considerarán
cuando fallen los AAC.
3.- Los prostanoides IV (particularmente el iloprost) son eficaces en curar las UD en pacientes
con SS. Serán considerados en el tratamiento de UD activas en pacientes con SS.
4.- Bosentán no ha confirmado su eficacia en el tratamiento de UD activas en pacientes con
SSC. Bosentán ha demostrado su eficacia en 2 estudios de alta calidad para prevenir las UD
en pacientes con SS difusa, en particular en aquellos con múltiples úlceras. Bosentán será
considerado en SS difusa con múltiples UD, después del fallo a AAC y, usualmente, a
prostanoides.
5.-La evidencia disponible sobre la utilidad de los AAC y los prostanoides en la prevención de
nuevas UD es más escasa y menos robusta que con bosentán.
2.- Pope J. (Drugs, 2007) propone la utilización de bosentán para prevenir nuevas úlceras en
pacientes con Raynaud sintomático y múltiples úlceras multiples:
6.- EVALUACIÓN DE LA SEGURIDAD.
6.1 Descripción de los efectos secundarios más significativos (por su frecuencia o
gravedad).
En la tabla siguiente se resumen las reacciones adversas, definidas como efectos adversos
notificados en ≥ 3% de pacientes y más frecuentemente con bosentán (125 mg dos veces al
día) en los dos estudios fundamentales controlados con placebo en úlceras digitales (bosentán
n = 175, placebo n = 133).
En la tabla se presenta una lista de las reacciones adversas muy frecuentes (≥1/10), frecuentes
(≥ 1/100, < 1/10), poco frecuentes (≥1/1.000, <1/100) y raras (≥1/10.000, <1/1.000).
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Sistema de clasificación de órganos
Infecciones e infestaciones
Frecuencia
Frecuente
Trastorno de la Sangre y del sistema
linfático
Trastornos vasculares
Trastornos Gastrointestinales
Frecuente
Trastornos hepatobiliares
Trastorno Musculoesqueléticos y del tejido
conjuntivo
Trastorno Piel y tejido subcutáneo
Generales y alteraciones en el lugar de
administración
Muy frecuente
Frecuente
Rubor facial
Reflujo gastrointestinal, diarrea, dolor
abdominal y estreñimiento
Prueba anormal de función hepática
Dolor en extremidad, dolor de espalda
Frecuente
Muy frecuentes
Eritema
Edema, retención de líquidos
Frecuente
Frecuente
Reacción adversa
Ulcera cutánea infectada, infección del
tracto urinario
Anemia, reducción de la hemoglobina
Experiencia post-comercialización
La mayoría de las reacciones adversas observadas durante el período post comercialización
han sido similares a las notificadas durante los ensayos clínicos.
Trastornos gastrointestinales
Frecuentes: náuseas
Poco frecuentes: vómitos, dolor abdominal, diarrea
Trastornos hepatobiliares
Poco frecuentes: elevación de aminotransferasas asociada a hepatitis y/o ictericia
Raras: cirrosis hepática, insuficiencia hepática
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo
Poco frecuentes: reacciones de hipersensibilidad, incluidas dermatitis, prurito y
erupciones cutáneas
Trastornos del sistema inmunológico
Raras: anafilaxis y/o angioedema
Trastornos del sistema hematológico y linfático:
Frecuentes: Anemia o disminución de hemoglobina, requiriendo alguna vez de
transfusión de células rojas
Poco frecuentes: trombocitopenia
En el período post-comercialización, se han notificado casos raros de cirrosis hepática de
etiología desconocida después de terapia prolongada con bosentán, en pacientes con múltiples
comorbilidades y tratamientos farmacológicos. También se han notificado casos raros de
insuficiencia hepática. Estos casos refuerzan la importancia de realizar un estricto cumplimiento
del programa mensual de monitorización de la función hepática durante el tratamiento con
bosentán.
6.4. Precauciones de empleo en casos especiales
Función hepática
La elevación de los valores de aminotransferasas hepáticas, (AST y/o ALT), asociada con
bosentán, es dosis-dependiente. Los cambios en los enzimas hepáticos se producen
generalmente durante las primeras 26 primeras semanas del tratamiento aunque también
podrían presentarse más tarde. Dicha elevación puede deberse en parte a la inhibición
competitiva de la eliminación de las sales biliares de los hepatocitos, aunque otros
mecanismos, que no han sido claramente establecidos, estén probablemente también
involucrados en la aparición de esta alteración de la función hepática. No se descartan la
acumulación de bosentán en los hepatocitos, con la consiguiente citólisis que puede provocar
daño hepático grave, o un mecanismo inmunológico. Aunque los datos son limitados, el riesgo
de alteraciones de la función hepática también puede aumentar cuando se administran
simultáneamente medicamentos que inhiban la bomba exportadora de sales biliares (BSEP),
p.ej., rifampicina, glibenclamida y ciclosporina A.
Los valores de las aminotransferasas hepáticas deben determinarse antes de iniciar el
tratamiento y a intervalos mensuales durante el tratamiento con bosentán. Además, los valores
de las aminotransferasas deben determinarse 2 semanas después de cualquier aumento en la
dosis.
Concentración de hemoglobina
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Modelo simplificado de informe de evaluación
Programa Madre GÉNESIS-SEFH. Versión nº 3.0
Septiembre 2005
El tratamiento con bosentán se ha asociado a una reducción dosis dependiente en la
concentración de hemoglobina. En los estudios controlados con placebo, los descensos en la
concentración de hemoglobina relacionados con bosentán no fueron progresivos, y se
estabilizaron después de las primeras 4–12 semanas de tratamiento. Se recomienda
determinar la concentración de hemoglobina antes de iniciar el tratamiento, mensualmente
durante los primeros 4 meses, y trimestralmente a partir de entonces.
CONTRAINDICACIONES
Está contraindicado en pacientes con insuficiencia hepática moderada y grave (Child-Pugh B o
C) y en pacientes con valores basales de transaminasas superiores a 3 veces el límite superior
de la normalidad. No es necesario ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia hepática leve
(Child-Pugh clase A).
Está también contraindicado en mujeres en edad fértil que no utilicen un método anticonceptivo
fiable, en el embarazo y la lactancia, y cuando se emplea concomitantemente ciclosporina A,
porque al administrarse de forma simultánea, las concentraciones mínimas iniciales de
bosentán fueron aproximadamente unas 30 veces más elevadas que las determinadas
después de administrar bosentán sólo.
7.- ÁREA ECONÓMICA.
7.1 Coste tratamiento / año
.
Se calcula el coste de bosentán, iloprost y nifedipino para reflejar el coste de cada opción
terapéutica:
Coste comparativo frente a iloprost y nifedipino
Nombre
Bosentán
Presentación
Posología
PVL/unidad
Coste/ciclo (PVL)
Coste/año (PVL)
Tracleer® comp
125mg
Iloprost
Nifedipino
Ilomedin® amp
0.05 mg
Adalat Retard
20 mg comp
0,5-2 ng/Kg/min
(infusión de 6
horas)/día x 3-5
días
56 €
336 – 560 €
125 mg/12 h
38,8 €
28.324 €
20 -60 mg/día
0,12-0,36 €
43,8-131,4 €
El iloprost IV y bosentán oral son medicamentos de uso hospitalario, por lo que el coste se
calcula considerando el PVL, mientras que el coste del nifedipino se calcula utilizando el PVP.
Se calcula el coste de un ciclo de Iloprost parenteral, considerando un paciente de 70 Kg; el
coste anual, suponiendo la administración de 2- 3 ciclos de 5 días supondría un coste de 1.120
- 1.680 € / año.
8.- ÁREA DE CONCLUSIONES.
8.1 Resumen de los aspectos más significativos y propuesta.
- Las opciones terapéuticas en pacientes con UD asociadas a esclerosis sistémica comprenden
la utilización de antagonistas de los canales del calcio, IECAs, protanoides (iloprost) y
antagonistas de la endotelina.
Los antagonistas del calcio tipo dihidropiridinas (nifedipino oral) serán considerados terapia de
primera línea para el fenómeno de Raynaud asociado a esclerosis sistémica (SS-RP), e iloprost
IV u otros prostanoides intravenosos serán considerados para severa SS-RP. Ambos han
mostrado reducir el número y la severidad de las crisis vasoespásticas.
Los expertos recomiendan que los AAC sean considerados terapia de 1ª línea en el
tratamiento de SS-RP y los prostanoides se consideraran cuando fallen los AAC.
El iloprost IV es eficaz en curar las UD en pacientes con SS, por lo que se debe considerar en
el tratamiento de UD activas en pacientes con SS.
- Bosentán ha mostrado una reducción en la cifra media de NUEVAS úlceras digitales durante
el período de tratamiento, siendo la reducción mayor en aquellos pacientes con úlceras
digitales en el momento de iniciar el tratamiento y con SS difusa. Los pacientes que más se
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beneficiarían del tratamiento con bosentán serían aquellos con más de 3 UDs. Ha mostrado El
beneficio en la prevención de nuevas UD se ha acompañado por una mejora en la capacidad
funcional de la mano.
- Bosentán no ha mostrado superioridad frente a placebo en la curación de UD asociadas a SS.
- En relación a la seguridad destacar el riesgo de:
- hepatotoxicidad, que puede presentarse en las primeras 26 primeras semanas del
tratamiento aunque también podrían presentarse más tarde. El riesgo de alteraciones de la
función hepática también puede aumentar cuando se administran simultáneamente
medicamentos que inhiban la bomba exportadora de sales biliares (BSEP), p.ej., rifampicina,
glibenclamida y ciclosporina A. Se deben monitorizar la función hepática y realizar ajuste de la
dosis o suspender el tratamiento en función del aumento de los enzimas hepáticos.
- disminución en la concentración de hemoglobina que requiere un seguimiento de los
valores de hemoglobina durante el tratamiento.
9.- BIBLIOGRAFÍA.
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