2009 - APUNTE FVG - Centro de Farmacoepidemiología

Curso Libre de Farmacología II
Guías de Práctica Clínica
FARMACOVIGILANCIA –REACCIONES ADVERSAS – NOTIFICACIONES
Introducción:
Una vez comercializado, habiendo pasado por las fases preclínica, y clínicas 1, 2 y 3 de
desarrollo, el fármaco se convierte legalmente en un producto de consumo público.
Lo más frecuente es que en ese momento sólo se hayan comprobado la eficacia y
seguridad a corto plazo del medicamento en un pequeño número de personas
cuidadosamente seleccionadas.
En ocasiones son apenas 500, y rara vez superan los 5000, quienes han recibido el fármaco
antes de su salida al mercado. Por tal razón es fundamental controlar la eficacia y seguridad
que presentan en condiciones reales, una vez puestos a la venta, los tratamientos nuevos y
todavía poco contrastados desde el punto de vista médico.
Generalmente falta información sobre el uso del fármaco utilizado en determinados grupos
de población, en especial niños, embarazadas y ancianos, y sobre el su efectividad tras
largo tiempo de exposición ininterrumpida, utilizado en combinación con otros
medicamentos, en personas con varias patologías, etc. La experiencia demuestra que gran
número de efectos adversos, interacciones (con alimentos u otros fármacos) y factores de
riesgo no salen a la luz hasta los años posteriores a la comercialización de un medicamento.
(1)
La farmacovigilancia (VER DEFINICIÓN MÁS ADELANTE) adquiere un papel muy importante
en esta etapa ya que su objetivo es realizar la recolección, registro y evaluación sistemática
de la información concerniente a las reacciones adversas a los medicamentos (2).
Un medicamento que recién aparece en el mercado y se encuentra “listo” para su
comercialización, es lógicamente promocionado como la mejor respuesta para un
problema de salud. En los últimos años se esta haciendo cada vez más evidente que las
propuestas de efectuar beneficios importantes y riesgos bajos, para las nuevos
medicamentos no siempre se cumple, es ahí donde la farmacovigilancia, juega su
destacado papel. Estos nuevos medicamentos pueden comenzar a mostrar su lado oscuro,
produciendo reacciones adversas leves, con poca trascendencia en la salud, o producir
situaciones de riesgo o patologías severas haciendo así que sus beneficios se encuentren
muy por debajo de sus riesgos y como consecuencia de ello algunos sean retirados del
mercado o terminen ocupando un lugar diferente en la indicaciones del mismo. Un ejemplo
conocido es el caso de la cerivastatina un fármaco hipolipemiante retirado del mercado en
agosto del 2001 debido a su elevado riesgo de rabdomiólisis, éste renombrado caso tiene
varias aristas para analizar por ahora solo comentaremos que al momento de ser retirado del
mercado se habían reportado en España 82 casos de rabdomiólisis atribuidos a
cerivastatina, 6 de los cuales fueron mortales, la FDA había recibido 31 notificaciones de
muerte por rabdomiólisis grave asociadas a la misma causa (3). Este es uno más de los casos
en el que las reacciones adversas importantes son evidentes una vez que el medicamento
ya está en situación de consumo masivo y cuando como consecuencia de la misma la
exposición de los pacientes es mucho mayor y menos controlada que en los estudios que
condujeron a su aprobación.
Es el médico quien tiene aquí un papel protagónico; y la anamnesis farmacológica, ocupa
un lugar destacado ya que su cuidadoso desarrollo puede hacer que se encuentren signos y
síntomas que pueden ser producidos por medicamentos.
REACCION ADVERSA:
Cualquier efecto perjudicial o indeseado que se presente tras la
administración de las dosis normalmente utilizadas en el hombre para la
profilaxis, el diagnóstico o el tratamiento de una enfermedad. (4)
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¿Son frecuentes las Reacciones Adversas a Medicamentos?
•
•
•
Son la 4°-6° causa de muerte: cardiopatía isquémica, cáncer, accidente
cerebrovascular, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, reacciones adversas a
medicamentos (cifras de EEUU).
En el medio hospitalario: 15% de las causas de internación son producidas por
reacciones adversas a medicamentos. En los pacientes hospitalizados: 10-20%
presentan reacciones adversas, 7% graves y 0.32% fatales
En Atención Primaria: se consumen el 90% de los medicamentos, 2,5% de las consultas
son por reacciones adversas, 40% de los pacientes presentan como mínimo una
reacción adversa a medicamentos durante el tratamiento farmacológico (5) .
Clasificación de las reacciones adversas a medicamentos (RAM):
Un medicamento se selecciona con un fin terapéutico, los efectos que éste puede producir
son los buscados (efectos terapéuticos) o efectos indeseados. Los efectos no deseados
pueden ser considerados como “efectos adversos” (secundarios) éstos no suelen ser
nocivos, e incluyen manifestaciones como la xerostosmía que ocasionan los antidepresivos
tricíclicos, o “efectos tóxicos” cuando son nocivos (6).
Actualmente, se considera la clasificación de Rawlins y Thompson como la más adecuada
(4). Se clasifica en:
Tipo A: (augmented) resultado de una acción y un efecto farmacológicos exagerados,
pero por otra parte normales, de un fármaco administrado a las dosis terapéuticas
habituales. Algunos ejemplos serían la bradicardia por bloqueadores beta-adrenégicos, la
hemorragia por anticoagulantes, la somnolencia por un ansiolítico. Se trata de cuadros
predecibles si se conocen las propiedades farmacológicas del producto administrado.
Forman lo que se podría considerar como uno de los extremos del espectro de variabilidad
interindividual en la respuesta a los fármacos, y , al igual que esta variabilidad, pueden ser
debidas a causas farmacéuticas (cantidad de fármaco, velocidad de su liberación),
farmacocinéticas(variaciones en la absorción, la distribución, el metabolismo o la excreción)
y farmacodinámicas (por variabilidad en la sensibilidad del receptor o en los mecanismos
homeostáticos que condicionan el efecto farmacológico). Generalmente dependen de las
dosis y a pesar de su baja incidencia, la morbilidad que producen en la comunidad, es
elevada. En general su letalidad es baja.
Tipo B: (bizarre) son efectos totalmente aberrantes, no predecibles sobre la base de las
propiedades farmacológicas de un medicamento administrado a las dosis terapéuticas
habituales en un paciente cuyo organismo presenta una farmacocinética normal del
medicamento administrado. La hipertermia maligna por anestésico, la porfiria aguda y la
enorme mayoría de las reacciones de hipersensibilidad alérgica forman parte de ese grupo.
En general se trata de cuadros de aparición impredecible, que no suelen observar en las
pruebas toxicológicas preclínicas con animales de experimentación. Aunque su incidencia y
mortalidad son bajas, su letalidad puede ser alta.
Tipo C: (chronic) en ésta categoría se encuentran los efectos asociados a tratamientos
prolongados (por ejemplo, necrosis papilar e insuficiencia renal por uso prolongado de
analgésicos).
Tipo D: (delayed) éstos efectos son los que se producen por efecto retardado, como por
ejemplo, la carcinogénesis o la teratogénesis.(4)
Tipo E: (end of use) “de retirada”. Tienen lugar luego de la interrupción del uso del fármaco
Cuanto más se profundiza en el conocimiento de un fármaco, se puede cambiar la primera
consideración o clasificación, por ejemplo, una reacción adversa tipo B en un principio
puede pasar a ser tipo A, como es el caso de “depresión por flunaricina”.(4)
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Cuando hablamos de reacciones adversas tipo A y tipo B, también para otros autores
pueden ser nombradas como reacciones dosis dependiente (correspondientes a las
reacciones adversas tipo A) y reacciones dosis independiente (correspondientes a las
reacciones adversas tipo B), aquí le presentamos un cuadro comparativo de las mismas. (2)
DOSIS DEPENDIENTE
Naturaleza
anormalidad
de
¿Es la RAM predecible?
la cuantitativa
SI
DOSIS INDEPENDIENTE
cualitativa
NO
En presencia de disfunción Aumento de la toxicidad No está afectada
hepática y/o renal
dependiendo de la vía de
eliminación
del
medicamento en cuestión
Prevención
Ajuste de la dosis
Evitar el uso
Tratamiento
Ajuste de la dosis
Mortalidad
Usualmente baja
Discontinuar
administración
Usualmente alta
la
Las reacciones adversas también se pueden clasificar de acuerdo a su gravedad:
Mortal o letal: es aquella que conduce directa o indirectamente a la muerte del paciente
Grave: la reacción amenaza directamente la vida del paciente (por ejemplo el
tromboembolismo pulmonar, agranulocitosis o hiperpotasemia pronunciada).
Moderada: la reacción provoca hospitalización o atención en el Servicio de Urgencias o
bien baja laboral o escolar sin amenazar directamente la vida del paciente (por ejemplo
distonía aguda o convulsión).
Leve: que incluye todas las demás. (2)
Existen factores que influyen o condicionan la aparición de reacciones adversas es
importante conocerlos y tenerlos presente a la hora de prescribir.
Factores Fisiológicos: (2)
Edad:
Feto, niño y ancianos; poseen mayor posibilidad de presentar reacciones adversas. En los
dos primeros casos es porque sus procesos de maduración no se encuentran totalmente
maduros y en los ancianos debido a los cambios fisiológicos que acompañan al proceso de
envejecimiento.
Sexo:
Se afirma en la literatura que la incidencia de reacciones adversas es mayor en el sexo
femenino. Por ejemplo: en mujeres de edad avanzada más susceptibles que los hombres, de
presentar complicaciones hemorrágicas por anticoagulantes y por heparina. Estos datos aun
faltan de corroborar dado que también se acompañan de un mayor consumo de
medicamentos por parte de las mujeres.
Patologías:
Hay patologías que predisponen a los pacientes por sí mismas o por los medicamentos que
éstos reciben, a sufrir reacciones adversas.
De acuerdo al tipo de patología será la repercusión e implicancia de la misma según esté
comprometido o alterado el metabolismo o la excreción del fármaco.
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Entre las patologías a tener en cuenta se encuentran:
• Insuficiencia renal
• Insuficiencia hepática
• Insuficiencia cardíaca
• Algunas patologías endocrinas
¿Por qué se considera importante reconocer y
medicamentos (RAM)?
•
•
•
•
•
•
evitar las reacciones adversas a
Afectan la calidad de vida del paciente
Pueden generar pérdida de confianza en el profesional que receta el fármaco
Aumenta los costos en la asistencia de la salud
Implican un cambio en el tratamiento
Imitan una enfermedad
Dificultan la detección de una enfermedad (7)
¿Cómo podemos hacer diagnóstico de las R.A.M (reacciones adversas a medicamentos)?
ENFERMEDAD, SIGNO
O SÍNTOMA
¡¡SOSPECHAR!!
¿¿REACCION
ADVERSA??
OBSTÁCULOS
EVALUAR!!!
Las RAM suelen manifestarse por un
cuadro clínico inespecífico,
indiferenciable de una enfermedad o
síntoma de otra causa
La posibilidad que ese síntoma
o signo pueda se producido
por un fármaco
ES IMPORTANTE EL DIAGNOSTICO DE
REACCION ADVERSA Y NO SOLAMENTE EL TRATAMIENTO
DE SÍNTOMAS SIN VALORAR SU CAUSA
En todos los niveles de atención y en todas las especialidades se debe tener en cuenta la
posible etiología iatrogénica cuando se hace el diagnóstico diferencial de cualquier
cuadro. A modo de ejemplo, citamos algunos diagnósticos que son causa de morbilidad y
mortalidad y demanda de atención médica: fiebre; fatiga; crisis de asma y otros cuadros
respiratorios; artritis; artralgias; mialgias; reumatismos; lupus; rabdomiólisis y destrucción de
cartílagos articulares; hipertensión, enfermedad tromboembólica; paro cardíaco, IAM;
ginecomastia; aumento de peso y otras alteraciones endocrinas; sobre todo trastornos
metabólicos, hipotalámicos y de tiroides; esterilidad masculina y femenina; impotencia y
disminución de la libido; También priapismo; parkinsonismo; cuadros de inestabilidad;
convulsiones; estupor y coma; hipertensión endocraneal; miastenia gravis o incluso
meningitis aséptica; muerte súbita; cuadros psiquiátricos: confusión, depresión, ansiedad,
manía o reacciones psicóticas agudas, que pueden ser desencadenadas por
psicofármacos pero también por otros medicamentos, hepatopatías, que incluyen hepatitis
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aguda y crónicas, fibrosis, colestasis, cuadros vasculares y neoplásicos, insuficiencia renal
aguda reversible o no, necrosis papilar, nefritis intersticial aguda con síndrome nefrótico,
insuficiencia renal crónica, litiasis renal e incluso tumores de vías urinarias; trastornos
hidroelectrolíticos con sus múltiples consecuencias potenciales; tumores de diversos tipos
histológicos y localizaciones anatómicas. Cuadros de tratamiento quirúrgico: hemorragia
gastrointestinal; pancreatitis; colecistitis y colelitiasis; oftalmología: glaucoma, cataratas,
retinopatías, miopía, daltonismo; ORL: sordera, otros síntomas de ototoxicidad, anosmia;
traumatología: accidentes de tránsito, fracturas de cuello de fémur (1)
FARMACOVIGILANCIA
La OMS define «farmacovigilancia» como la ciencia y las actividades relativas a la
detección, evaluación, comprensión y prevención de los efectos adversos de los
medicamentos o cualquier otro problema relacionado con ellos.
Los métodos de farmacovigilancia consisten en: notificación espontánea de reacciones
adversas, series de casos (publicadas en revistas o boletines), estudios de cohortes, estudios
de casos y controles, y la supervisión intensiva en pacientes hospitalizados.
Sabemos que las condiciones en que se realizan los estudios previos a la comercialización de
un medicamento difieren de la práctica clínica habitual, evaluemos nuevamente estas
diferencias:
Ensayo Clínico Controlado
Práctica Clínica
Participantes
Pocos, a veces hasta 10.000
millones
Población
Mayoría hombres de edad Mujeres, niños, ancianos,
media
embarazadas, población en
general
Control
Estricto por parte del médico Por lo general, no hay un
control estricto
Objetivos de la Farmacovigilancia:
•
•
•
•
•
Identificar las reacciones adversas,
Buscar la relación de causalidad entre el signo o síntoma y el fármaco en cuestión
Notificar al ente encargado en cada región
Proporcionar conclusiones de las notificaciones revisadas.
En nuestro país, reportar la sospecha de falta de eficacia
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¿Quiénes nos hablan de la posible relación entre reacción adversa y fármaco?(4)
Experiencia Clínica
Casos aislados
Series de pacientes
Generan Hipótesis
De relaciones causales
contrastadas con
estudios más específicos
Sistema Potencial
de Alerta Rápida
Asignación aleatoria
del tratamiento
Asignación del tratamiento
no aleatorio ni controlada
ESTUDIO
OBSERVACIONAL
ESTUDIO
EXPERIMENTAL
Ensayo Clínico
Controlado
Selección según la
exposición
Estudio de
Cohortes
Selección según la
patología
Estudio de Casos
y Controles
PROSPECTIVOS
RETROSPECTIVOS
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Cuadro comparativo de algunas características de los estudios de Casos y Controles
y de Cohortes(4).
Casos y controles
Cohortes
En general son breves, relativamente En general duran mucho tiempo, tienen un
económicos y de fácil realización
coste elevado y su organización es
compleja
Puede ser el único método para el estudio Generalmente son útiles sólo para el estudio
etiológico de patologías raras.
etiológico de patologías relativamente
comunes.
Permite recoger información específica y El tamaño de la muestra impide recoger
detallada sobre cada individuo incluido en datos
muy
detallados
sobre
cada
el estudio
participante.
Por definición estudia sólo una patología o Permite estudiar varias patologías al mismo
grupo de patologías.
tiempo.
Está especialmente sujeto a sesgos de En general están menos sujetos a sesgos; los
información y de selección de los casos y más importantes son los de selección,
de los controles.
entremezcla de las cohortes y recogida de
información.
En general es más fácil identificar, evitar y En general es más difícil identificar y corregir
corregir los sesgos.
los sesgos.
No
permite
estudiar
las
variables Permiten estudiar las variables susceptibles
susceptibles de ser alteradas por la propia de ser alteradas por la propia patología en
patología en estudio (por ejemplo “estado estudio.
hormonal” en caso de cáncer de mama)
Desde el punto de vista estadístico es el
método ideal para el estudio de patologías
raras en relación con fármacos que tienen
una elevada prevalencia de uso.
Desde el punto de vista estadístico son el
método ideal para el estudio de patologías
frecuentes en relación con fármacos que
tienen una prevalencia de uso baja.
ESTUDIOS DE COHORTES:
Se identifican dos grupos de sujetos, uno Expuesto al agente etiológico objeto de estudio
(por ejemplo: usuarias de contraceptivos orales) y otro No Expuesto a este agente (por
ejemplo: mujeres que utilizan otros métodos de contracepción). Estos dos grupos son
supervisados durante un tiempo (generalmente prolongado) y se registra la incidencia de
diversas patologías. Después se comparan directamente las tasas de incidencia de cada
una de las patologías con un interés específico (4).
ESTUDIOS DE CASOS Y CONTROLES:
Se identifican pacientes con una enfermedad determinada (“casos”) y se comparan con
controles que son parecidos en otros aspectos, pero No padecen la enfermedad. Se
determinan las frecuencias de uso de fármacos en ambos grupos. Las asociaciones
identificadas entre un fármaco y una enfermedad se estudian con detalle, con el fin de
determinar si se debe considerar o no una hipótesis de relación causal.
Los criterios utilizados para hacer estas valoraciones son consideraciones sobre la
significación estadística, la magnitud de la asociación (razón de ventajas), la consistencia
interna, el grado de concordancia con los resultados de otros tipos de estudios (y con los de
otros estudios epidemiológicos) y la plausibilidad biológica en cuanto a los efectos
farmacológicos o experimentales del producto investigado (entre los que se consideran,
cuando procede, las relaciones entre dosis e intensidad del efecto). Un ejemplo de este
estudio es el de Focomelia producida por talidomida.
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Cuando se produjo la epidemia de focomelia en Europa Occidental y en otros países en
1960-1962, no se disponía de métodos sistemáticos para el estudio de las reacciones
adversas producidas por medicamentos. La primera alarma fue dada por un médico en una
carta al director de la revista Lancet. Poco después, un pediatra alemán escribió a la misma
sección de la citada revista para presentar 52 casos adicionales de focomelia, junto a datos
que incriminaban a al talidomida en la producción de esta grave malformación congénita y
de otras. De 50 madres de niños con focomelia, todas ellas reconocieron haber ingerido
talidomida en algún momento del embarazo: 45 entre los días 30 y 50, y 5 entre los días 50 y
60 (entre los 21 casos en los que se conocía con exactitud la fecha de la concepción, la
madre había tomado talidomida entre los días 28 y 42).
En el mismo período, en Alemania, se tomaron datos de las historias clínicas de una serie de
300 mujeres que habían dado a la luz hijos normales. En ninguna de estas historias constaba
que hubiera habido ingesta de talidomida durante el embarazo.
A pesar de las claras diferencias de exposición a la talidomida reveladas en uno y otro
grupo, se debe tener en cuenta que en esta comparación, no se respetó la norma de la
simetría en la obtención de datos de exposición en casos y controles. Para los casos, cuando
la madre decía no haber tomado el producto estudiado, se pusieron en marcha diversos
mecanismos (visitas al médico, al farmacéutico o a familiares, segunda entrevista con la
madre, etc.), hasta que reconocía haberlo tomado. Las madres “controles” fueron
entrevistadas en otros centros, presumiblemente con otra técnica. A pesar de ello, el
carácter explosivo de la epidemia, la frecuencia extraordinariamente baja de la
malformación antes de la comercialización de la talidomida y el hecho de que la focomelia
sólo se registrara en países en los que éste fármaco había sido comercializado, sugerían una
relación causal entre su ingesta en los primeros meses del embarazo y la aparición de graves
malformaciones de las extremidades. Se puede decir que, sin ser un verdadero estudio de
casos y controles, éste es uno de los primeros ejemplos de comparación entre casos y
controles en la historia de la farmacovigilancia (2).
Resumiendo…
ESTUDIO
DE COHORTE
ESTUDIO DE
CASOS Y
ONTROLES
1 FÁRMACO
O GRUPO DE
FÁRMACOS
DIVERSAS
PATOLOGÍAS O
REACCIONES
ADVERSAS
1 PATOLOGÍA
O GRUPO DE
PATOLOGÍAS
DIVERSOS
FÁRMACOS O
GRUPOS DE
FÁRMACOS
En caso de que se empleen cualquiera de los dos estudios, los datos obtenidos, se
dispondrán para su análisis en la TABLA DE 2 X 2: (1)
Padecen la enfermedad
SI
Expuestos
SI
No Expuestos
NO
Totales
a
c
a+c
NO
b
d
b+d
En un estudio de Cohortes, la cohorte de los Expuestos equivale a a+b y la de los No
Expuestos a c+d. En un estudio de casos y controles, Casos son a+c y los Controles son
b+d
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En donde (a): número de expuestos que presenta en acontecimiento en cuestión
(b): número de expuestos que no presenta el acontecimiento en cuestión
(c): número de no expuestos que presenta el acontecimiento en cuestión
(d): número de no expuestos que no presenta el acontecimiento
En un Ensayo clínico controlado o en un Estudio de Cohortes, se “entra” conceptualmente
en la tabla desde la izquierda; en un Estudio de Casos y Controles se “entra” desde arriba. (4)
Una reacción adversa, puede aparecer inmediatamente después de la administración de
un fármaco, siendo probablemente más fácil llegar a la conclusión de una RELACIÓN DE
CAUSALIDAD, por ejemplo: reacción de anafilaxis en una persona alérgica a penicilina; pero
también hay que tener presente, que una reacción adversa puede manifestarse luego de
un período prolongado de tratamiento o inclusive después de la suspensión del fármaco, por
ejemplo: anemia aplásica con cloranfenicol.
Entonces….
Para establecer causalidad entre
REACCION ADVERSA
FARMACO
Para establecer la asociación entre fármaco y evento adverso se analiza la
RELACIÓN DE CAUSALIDAD,
¿De qué hay que asegurarse?
• Intervalo de tiempo adecuado: (temporalidad)
Es indispensable que el paciente haya tomado o recbido el fármaco antes que se
produjera la reacción. A veces el establecimiento de esta secuencia temporal
adecuada parece obvio y sencillo, pero en otros casos no. Hay muchas reacciones que
se manifiestan clínicamente y son diagnosticadas tiempo después de haberse
producido, como por ejemplo una anemia aplásica. Cualquier fármaco que se hubiera
tomado para tratar algún síntoma incipiente de una anemia aplásica podría ser
erróneamente implicado en su producción. En realidad, cuando no se puede definir de
manera exacta el momento del comienzo de una reacción adversa, puede resultar
difícil establecer la secuencia temporal entre la administración del fármaco y la
producción de la reacción.
• Plausibilidad biológica:
que además de la secuencia temporal entre la exposición al fármaco sospechoso y la
aparición de la reacción sea lógica en relación con conocimientos previos o
biológicamente plausible. Ejemplos: un beta bloqueante que se asocia con bradicardia
o la asociación del uso de rosiglitazona con mayor riesgo de fracturas.(5, 6
• Patología o fármaco concomitante:
Saber si existen otros factores, además del fármaco sospechoso, que hayan podido
causar el acontecimiento adverso. Estos factores pueden ser otros fármacos, la
enfermedad tratada, alguna enfermedad concomitante o la exposición a otros
productos no farmacológicos. Otro ejemplo relacionado con la anemia aplásica es el de
uno de los casos más citados de inducción de esta enfermedad por gotas oftálmicas de
cloranfenicol: el paciente se había estado aplicando un preparado que contenía
cloranfenicol y sulfacetamida
• Propiedades del fármaco:
Analizar si las propiedades farmacológicas del medicamento pueden explicar la
reacción, o si hay referencias bibliográficas que hayan descrito esta reacción o algún
cuadro similar.
• Efecto de retirada:
Valorar si el paciente mejoró después de la suspensión del tratamiento, aplicando
también en este caso criterios apropiados para cada reacción.
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• Efecto de re-exposición:
Saber si la reacción reapareció cuando se volvió a administrar el fármaco, en los raros
casos en los que hay reexposición, bien sea deliberada o inadvertida. Investigar si en
anteriores exposiciones al mismo fármaco o a otros similares se produjeron episodios
iguales o similares al actual.
• Otro datos:
Como determinación de los niveles plasmáticos del fármaco, reconfirmación del
diagnóstico inicial que motivó la administración del fármaco sospechoso, realización de
pruebas diagnósticas específicas, evaluación de la posibilidad de interacciones
farmacológicas, etc(4) .
La respuesta a estas preguntas puede ayudar a establecer en mayor o menor medida la
relación de causalidad. Sin embargo, ante un mismo caso dos evaluaciones pueden
contestar a las preguntas de manera diferente y llegar a conclusiones distintas. Por este
motivo se han propuesto diversos algoritmos o tablas de decisión, en los que se incluye
una serie de preguntas cerradas, que generalmente deben responderse de forma
dicotómica, en “sí” o “no”. Hasta ahora se ha publicado una veintena de algoritmos de
decisión para la evaluación de sospechas de reacciones adversas producidas por
medicamentos. El más ampliamente difundido es la tabla de decisión de Karch y
Lasagna (ver la tabla).
La aplicación de algoritmos se ha mostrado útil para unificar criterios de diferentes
evaluadores que trabajen en el mismo centro de farmacovigilancia y de diferentes
organismos nacionales o regionales, cuando deben intercambiar información. Sin
embargo, su empleo pone de manifiesto algunas de sus limitaciones. En principio
cualquier información que deba ser codificada y almacenada puede perder matices
que podrían tener importancia. Así por ejemplo, es difícil aceptar que deba haber una
“reaparición tras la reexposición” para que una reacción pueda ser clasificada como
“definida”, una dificultad respiratoria seguida de shock vascular, acompañada de
prurito y urticaria, que apareciera unos segundos o minutos después de la administración
parenteral de penicilina en un paciente sin antecedentes de asma y sin que haya
ninguna explicación alternativa inmediata (por ejemplo, picadura de insecto), sólo
podría ser clasificada como máximo, como “probable”. Análogamente, ninguna
reacción de desenlace mortal podría ser clasificada como “definida” (dado que no se
puede morir dos veces). Lo mismo sucede con el acontecimiento previo de la reacción.
Hay reacciones que han sido ocasionalmente descriptas y otras para las que se dispone
de estudios epidemiológicos más o menos bien diseñados que confinarían la posibilidad
de que se produzcan en algunos pacientes.
Los algoritmos de decisión diagnóstica, como cualquier técnica médica, han sido objeto
de abuso. Sin que ello signifique negar su utilidad potencial, la recogida de
informaciones detalladas para contestar a preguntas de algoritmos complejos-desde
luego más complejos que el de Karch y Lasagna- se ha convertido en un argumento de
algunos laboratorios farmacéuticos para no calificar como definidas, a menudo ni tan
solo como probables, numerosas sospechas de reacción, con el argumento de que “la
información no es suficientemente precisa”.
Las reacciones adversas de los medicamentos son descubiertas gracias a una atenta
información de los acontecimientos clínicos que presentan los pacientes tratados. Está
claro que una farmacovigilancia de calidad debe basarse en informaciones clínicas de
calidad. Sin embargo la descripción clínica tiene, como se ha visto en este capítulo sus
limitaciones para establecer relaciones de causalidad entre la exposición previa a un
fármaco y la aparición de acontecimientos clínicos adversos. Los estudios
epidemiológicos sobre cuestiones relacionadas con la seguridad de los medicamentos
tienen por objeto superar estos problemas de decisión clínica. Nos sólo los estudios
experimentales y los observacionales, sino también la notificación voluntaria de
reacciones adversas a medicamentos pueden ayudar a generar y comprobar hipótesis.
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TABLA. Elementos
valorados en la tabla
de decisión de Karch y
Lasagna para evaluar
la “fuerza” de la
relación de
causalidad ante
sospechas individuales
de reacciones
adversas producidas
por medicamentos. (4)
¿En que situaciones definiríamos como: definido, probable, posible, dudoso y condicional?
Definido
• Evento o prueba de laboratorio anormal con una posible relación temporal con la
administración de la droga.
• No puede ser explicado por la enfermedad ni por administración de otra droga.
•
Evento farmacológicamente o fenomenológicamente definitivo
• Re-exposición positiva necesaria.
Probable
• Evento o prueba de laboratorio anormal con una razonable relación temporal con la
administración de la droga
• Rara posibilidad de asociación con la enfermedad o administración de otra droga.
• Respuesta clínicamente razonable al retiro
• Re-exposición no se requiere.
Posible
• Evento o prueba de laboratorio anormal con una razonable relación temporal con la
administración de la droga.
• Puede ser explicado por la enfermedad u otra droga.
• La información sobre el retiro de la droga puede ser escasa o no clara.
Dudoso
• Evento o prueba de laboratorio anormal con una relación temporal con la
administración de la droga improbable (no imposible).
• La explicación de asociación con la enfermedad o administración de otra droga es
plausible
Condicional
• Evento o prueba de laboratorio anormal
• Se requieren más datos para una correcta relación de causalidad.
• La información sobre el retiro de la droga puede ser escasa o no clara.
Desestimado
• Reporte que sugiere una reacción adversa, no puede ser analizado por falta de
datos o datos controversiales.
• Los datos no pueden ser verificados ni investigados(7)
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En nuestro país y en nuestra provincia existen entidades destinadas a realizar actividades de
Farmacovigilancia; revisaremos un poco su historia
En 1992 nace en la Argentina, el ANMAT (Administración Nacional de Medicamentos,
Alimentos y Tecnología Médica), para estar al nivel de los desafíos que en materia de salud
se planteaban por esos tiempos.
Es un organismo descentralizado, perteneciente a la Administración Pública Nacional,
creado mediante el decreto 1490/92 en cumplimiento de los objetivos prioritarios de las
políticas de salud, y como tal trabaja con distintos actores sociales para dar así a su trabajo
la mayor efectividad.
Su misión es realizar las acciones conducentes al registro, control, fiscalización y vigilancia de
la sanidad y calidad de los productos, substancias, elementos, procesos, tecnologías y
materiales que se consumen o utilizan en medicina, alimentación y cosmética humanas y
del contralor de las actividades y procesos que median o están comprendidos en estas
materias.
Depende técnica y científicamente de las normas y directivas que le imparte la Secretaría
de Políticas, Regulación y Relaciones Sanitarias del Ministerio de Salud y Ambiente, con un
régimen de autarquía económica, financiera y jurisdicción en todo el territorio de la Nación
(11).
El sistema Nacional de Farmacovigilancia coordina las actividades de 61 efectores
periféricos distribuidos en 16 provincias (12).
Cada centro o efector periférico es responsable de colectar las reacciones adversas
producidas por medicamentos. Las notificaciones de cada centro son enviadas al SNF y este
es responsable de enviarlas al centro internacional de monitorización de fármacos de la
OMS (12).
En Córdoba, el Gobierno de esta ciudad, a través del Ministerio de Salud y la Agencia
Córdoba Ciencia S.E impulsó, en el año 2002, una política de control creando el Servicio de
Control de Calidad de Medicamentos y Productos biomédicos (Servicio CMB). Por
Resolución Nº 00183 del Ministerio de Salud de la Provincia de Córdoba crea el Sistema
Unificado de Farmacovigilancia (SUFV) que tendrá a su cargo unificar los reportes de
farmacovigilancia recabados por sus efectores con el objetivo de analizar los reportes y
garantizar el monitoreo continuo de la calidad de los medicamentos que se consumen en el
territorio de la Provincia (13).
Recolección, Registro y Evaluación sistemática
de la información concerniente a las Reacciones
Adversas a los medicamentos.
Agrupación de entidades académicas deontológicas, hospitalarias, públicas y privadas de
la Provincia de Córdoba, siendo algunas de ellas Efectores Periféricos ante ANMAT y otras
colaboradores de dicho sistema.
INTEGRANTES de este sistema:
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Ministerio de Salud de la Provincia de Córdoba
Ministerio de Ciencia y Tecnología de la Provincia de
Córdoba
Colegio de Farmacéuticos de la Provincia de Córdoba
Consejo de Médicos de la Provincia de Córdoba
Hospital Privado S.A.
Facultad de Ciencias Médicas UNC
Facultad de Odontología UNC
Facultad de Ciencias Químicas UNC
Facultad de Ciencias Químicas UCC
APROSS
DASPU
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Curso Libre de Farmacología II
Guías de Práctica Clínica
Sus OBJETIVOS:
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Consensuar los criterios de trabajo entre los integrantes del SUFV
Capacitar a los profesionales de la salud y difundir los principios y
métodos de la Farmacovigilancia.
Receptar y procesar los reportes voluntarios, adoptando las
medidas pertinentes.
Derivar las muestras al CMB o ANMAT cuando corresponda.
Informar a la población sobre los posibles problemas relevantes
asociados al uso de los medicamentos.
Los reportes de efectores periféricos son derivados al ANMAT
Una vez ingresada la notificación al departamento, se realiza la imputabilidad (relación
causa entre el evento adverso y el medicamento sospechoso de causarla) y el grado de
gravedad del evento producido. Luego la droga y el efecto adverso son clasificados de
acuerdo a la codificación de la OMS: Anatomical Therapeutic Chemical (ATC) para la
droga, y Adverse Reaction Dictionary para el efecto adverso. Estos datos así ordenados son
incorporados a la base de datos del Departamento de donde luego se obtendrá la
información requerida, como por ejemplo:
o Tipo de reacción adversa
o Tipo de medicamento
o lmputabilidad
o Grupos etáreos
o Gravedad
o Nº de notificaciones por grupo notificador
Se anulan todas las notificaciones que no se puedan evaluar por falta de datos en la hoja
amarilla, y aquellas que no cumplan la definición de evento adverso propuesta por la OMS.
Las mismas quedan archivadas en el departamento como DESESTIMADAS.
Con la información suministrada por la base de datos se elaboran informes y se
contestanconsultas sobre determinadas reacciones adversas medicamentosas, enviadas
por los distintos efectores periféricos, complementando la información con una exhaustiva
búsqueda bibliográfica.
Las notificaciones recibidas son enviadas cuatrimestralmente al Centro Colaborador de
Farmacovigilancia de la Organización Mundial de la Salud (12).
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Direcciones de los organismos de Farmacovigilancia:
[email protected]
Av. de Mayo 869 piso 11° (C.P. 1084) Bs. As.
Tel: 011-4340-0866
Tarjeta de notificación que se puede imprimir desde la página web del
ANMAT, www.anmat.gov.ar
Completar la tarjeta que aparece en la página web
Línea gratuita: 0800-333-1234
Fax: 0114342-4578
Horario de Atención: Lunes a Domingos 8-20 hs.
ANMAT RESPONDE:
[email protected]
Referencias:
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
8.
9.
10.
11.
12.
13.
Elaboración:
OMS La farmacovigilancia:garantía de seguridad en el uso de los medicamentos.
2004
Naranjo C; Busto U. Desarrollo de fármacos y regulaciones sobre medicamentos.
Anónimo. Cerivastatina reflexiones sobre una retirada. Butll Groc 2001;14:13-15.
http://www.icf.uab.es/informacion/boletines/bg/bg144.01e.pdf
Laporte, J.R-Tognoni,G.
Principios de Epidemiología del Medicamento.
Barcelona. Masson-Salvat Medicina 1993
Meier C, Kraenzlin ME, Bodmer M, Jick SS, Jick H, Meier CR. Use of
thiazolidinediones and fracture risk. Arch Intern Med 2008;168:820-5. ID 82769
Kahn SE, Haffner SM, Heise MA, Herman WH, Holman RR, Jones NP, Kravitz BG,
Lachin JM, O'Neill MC, Zinman B, Viberti G, for the ADOPT Study Group. Glycemic
durability of rosiglitazone, metformin, or glyburide monotherapy. N Engl J
Med 2006;355:2427-43. ID 78703
Bignone Inés. Departamento de Farmacovigilancia-ANMAT. Presentación XIV
encuentro anual GAPURMED. 2005. Argentina.
Curtis D Klaassen. Principios de Toxicología y tratamiento de la intoxicación. Las
bases farmacológicas de la terapéutica. Goodman&Gilman. Vol I. 10º
Edición.Editorial Mc Graw Hill. Año 2002.
Valsecia Mabel. Farmacoepidemiología y Farmacovigilancia: conceptos. UNNE.
Presentación XIV encuentro anual GAPURMED. 2005. Argentina.
ANMAT. En línea: http://www.anmat.gov.ar/principal.html [acceso abril 2006]
Valsecia M. Farmacovigilancia. 2º módulo Curso de uso Racional de
Medicamentos. Ministerio de Salud de la Nación. 2006.
Sistema
Nacional
de
Farmacovigilancia.
En
línea:
http://www.anmat.gov.ar/Medicamentos/Farmaco.htm#ante
[acceso
abril
2006]
Sistema
Unificado
de
Farmacovigiliancia.
En
línea:
http://www.sufv.cba.gov.ar/noticias/creacion.htm. Acceso [abril 2006].
Plaza, María de la Cruz , López Ana Cristina, Aguirre Jorge, Roitter Claudia
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