Papiloma Virus Humano - Gobernación del Valle del Cauca

I. V. E. I.
En razón de la Ciencia y por
el bienestar de los pacientes
Infección y Enfermedades por
Papillomavirus Humanos
(PVH)
Antonio Carlos Jaramillo T., M.D.
Director, Instituto de Virología y
Enfermedades Infecciosas, Bogotá.
PAPOVAVIRIDAE
(Papiloma
Papiloma// Polioma
Polioma// Vacuolizantes
Vacuolizantes simianos)
simianos)
G. Papilomavirus:
Papilomavirus Humanos (100), primates,
bovinos, conejos, ratones.
G. Polyomavirus:
Polyomavirus Virus B.K. Humanos, Virus J.C.
Ratones, vacuolizantes simianos
(SV40), vacuolizantes de conejos
(RKV), V. del mono verde
africano y del hamster.
1
Papillomavirus Humanos
A. N.
: DNA, ds, circular, 8 kbp, 12 genes, 8000 ncl.
Morfología:
Morfología: Esférica, desnudo.
Simetría
: Cúbica, icosahédrica.
Tamaño
: 52 – 55 nm.
Proteínas : Dos tipos Tempranas (E) y tardías (L).
Cultivo
: Difícil en células (McCoy irradiadas)
Papillomavirus Humano
Viriones en
tinción negativa
(A. fosfotúngstico)
2
Papillomavirus Humano (HPV –16)
Virokinas
Transcripción
Replicación
Cápside
Proteína
Transformadora
Papillomavirus: Clads (Supergrupos)
Clad A (HPV Genitales)
Clad B
Todos
Humanos
BPV4
BPV6
BPV3
Clad D
CPDV
HPV1
HPV63
HPV41
CRPV
Clad E
MnPV
BPV5
EPV
DPV
OvPV
BPV1
BPV2
Clad C
(Fibropapillomavirus
de ungulados)
3
PAPILOMAVIRUS HUMANOS
Lesiones benignas
• Verrugas plantares
: St. 1,3,4
• Verrugas comunes
: St. 1,4
• Verrugas planas
: St. 2,4
• E. Verruciformes
: St. 3, 10
• V. de carnicero
: St. 7
• Hiperplasia Oral focal : St. 1
PAPILOMAVIRUS HUMANOS
• Infectan T. genital: St. 6, 11, 16, 18, 31, 33, 35, 39,
42, 43, 45, 50.
• No se integran
(bajo riesgo)
: St. 6,11, 42.
• Se integran
(alto riesgo)
: St.
St. 16, 18, 39, 45.
4
PAPILOMAVIRUS HUMANOS
Lesiones malignas y premalignas
• Placas rojo marrón
: St. 5, 8, 9, 12, 14,
15, 17,19, 25.
• V. Ano -genitales
: St. 6,11.
• V. Oto - laríngeas
: St. 6,11.
• Ca. Genitales
: St. 16, 18, 31, 33,
34
PAPILOMAVIRUS HUMANOS
Lesiones benignas por histología,
malignas por localización y
comportamiento:
• Papilomatosis múltiple recurrente
juvenil : St. 6,11.
Malignas por degeneración a Ca laríngeo:
Papiloma laríngeo único del adulto
5
• Historia Natural de Infección PVH
Incubación Proliferación Activa
AcsIgG
HPV
Persistencia
20 % regresión
Espontánea
Neoplasia
15 %
Activa
AcsIgM
½ -8 meses
3 – 6 meses
Episoma Ciclo lítico
en células en células
epiteliales “coilocitosis”
10 - 12 años
Solo detectable el DNA
por técnicas de B.M.
(Hibridización, TAN)
Diagnóstico de Infección PVH
Exámen directo
: Citología, histología.
Ensayo biológico : Cultivo en sistemas vivos
Solo en células McCoy irradiadas
No se usa corrientemente.
Inmunoensayo
: Para detección de Ags y Acs.
No progresó mucho serología.
Monoclonales útiles.
Detección de A.N.:
A.N Hibridización, Inmunohibridización
Con amplificación (NAT):PCRs
bDNA, NASBA.
6
Citología por Papanicolau:
Células epiteliales normales
(VPH – Coilocitos)
Diagnóstico de Infección PVH
Fundamentos del PCR (Biopap
(Biopap))
Permite la detección de la presencia de VPHs y
diferenciación entre genotipos oncogénicos y no
oncogénicos.
Hace detección temprana de los genotipos
oncogénicos por su alta sensibilidad (10 – 50 copias).
En la amplificación del DNA -VPH se obtiene una
banda de 450 pb si hay un genotipo no oncogénico
y una adicional de 250 pb si es oncogénico.
7
Diagnóstico de Infección PVH
1 y 3: Controles sanos
2: Infectado con genotipo no oncogénico
4: Infectado con un genotipo oncogénico
N: Control negativo
M: Control de peso molecular 100 pb.
Diagnóstico de Infección PVH
Fundamentos del PCR - Id (Biotypap)
Biotypap)
También es de alta sensibilidad (10 – 50 copias).
Se basa en la digestión con enzimas de restricción
del fragmento amplificado de 250 pb.
El patrón de restricción se compara con tablas
donde hay patrones típicos para los siguientes
genotipos: PVH6,PVH11, PVH13, PVH16, PVH18,
PVH30-35, PVH39, PVH40, PVH42-45, PVH51-59,
PVH61-62, PVH64, PVH66, PVH67, PVH68 y PVH69.
8
Fundamentos del PCR - Id (Biotypap)
Patrones de Restricción.
VPH: Epidemiología
Los VPHs) son la tercera causa de infecciones sexualmente
transmitidas (ITS) en el mundo (OPS/OMS).
Solamente en Estados Unidos hay 5.000.0000 de casos
nuevos/año.
El 75% de las mujeres y hombres en edad reproductiva han
estado infectados con VPH genital en algún momento en sus
vidas.
El índice más alto de infección del VPH se encuentra en
adultos entre las edades de 18 y 28 años.
9
VPH: Epidemiología
La tasa anual de verrugas genitales es de 100/ 100.000.
El riesgo de infección acumulativa en la vida 10 %
Entre 90 – 93 % de todos los cánceres de cuello uterino
tienen el ácido nucléico del virus VPH detectable (DNAPVH).
El caso del cáncer del pene en varones y del cáncer de la
región anoano- genital en varones y mujeres es similar
VPH: Epidemiología
La infección VPH genital se realiza por
contacto sexual en la mayoría de los casos.
Puede ocurrir ocasionalmente por objetos
contaminados como guantes, espéculos y
juguetes sexuales.
Existe también la transmisión por autoinoculación
(rascado) y al nacimiento en el canal del parto.
10
VPH: Epidemiología
La infección VPH también ocurre entre las personas con
trastornos del sistema inmunológico, como SIDA.
Se asocia con otras ITS como Sífilis, Gonorrea,
Chlamydiosis,
Chlamydiosis, Herpes Genital, LGV.
LGV.
Afecta indistintamente a los distintos grupos étnicos
VPH: Epidemiología
Hay mas de 100 tipos de VPH, los mas frecuentes en Ca de
cuello son el 16 (50%), 18 (12%), 45 (8%) y 31 (5%).
El VPH no es causa suficiente de Ca,
Ca son necesarios ciertos
cofactores para que un porcentaje de infecciones se vuelva
persistente y progrese al cáncer.
Entre ellos están los tipos de antígenos de histocompatibilidad
y la respuesta inmonológica, las influencias que ejercen las
hormonas y la infección por otros agentes de transmisión
sexual, como por ejemplo la Chlamydia trachomatis.
trachomatis.
11
Genotipos HPV en el Mundo
Ca de Cervix invasivo
HPV Africa
n
16
79
31
5
33
5
35
4
5
4
58
5
18
33
39
0
45
23
59
0
68
4
6
0
11
0
56
6
Varios 5
ND
2
Neg.
19
Total 186
%
42.5
2.7
2.7
2.2
2.2
2.7
17.7
0
12.4
0
2.2
0
0
3.2
2.7
1.1
10.2
C y S. Am.
n
255
35
18
10
16
11
48
13
37
14
2
1
1
3
16
8
36
506
%
50.5
6.9
3.6
2.0
3.2
3.2
9.5
9.5
7.3
7.3
2.8
0.2
0.2
0.6
3.2
1.6
7.1
S. E. Asia
n
42
1
2
1
2
2
31
1
8
1
1
0
0
3
4
0
3
98
%
42.9
1
2
1
2
2
31.6
1
8.2
1
1
0
0
3.1
4.1
0
3.1
Europa
n
56
5
1
1
3
1
7
0
2
0
3
0
0
2
1
1
4
86
%
65.1
5.8
1.2
1.2
3.5
1.2
8.1
0
2.3
0
3.5
0
0
2.3
1.2
1.2
4.7
N. América
n
33
3
0
0
0
0
9
0
8
0
1
0
0
2
0
1
4
57
Total
%
n
%
57.9 465 49.9
5.3
49 5.3
0
26 2.8
0
16 1.7
0
25 2.7
0
19
2
15.8 128 13.7
0
14 1.5
14
78 8.4
0
15 1.6
1.8
11 1.2
0
1
0.1
0
1
0.1
3.5
16 1.7
0
26 2.8
1.8
12 1.3
7.0
66 7.1
932
Fuente : Bosch, et al. (PCR para L1 y 26 sondas específicas)
Prevalencia de HPV en Ca invasivo de cervix
HPV
Africa
C yS Am. S.E. Asia
Europa N. A.
Total
16
42.5 %
50.5 %
42.9 %
65.1 % 57.9 % 49.9 %
18
17.7 %
9.5 %
31.6 %
8.1 % 15.8 % 13.7 %
45
12.4 %
7.3 %
8.2 %
2.3 % 14.0 %
8.4 %
31
2.7 %
6.9 %
1.0 %
5.8 %
5.3 %
5.3 %
12
VPH: Epidemiología
Los portadores masculinos de VPH desempeñan un papel
importante en el desarrollo del cáncer de cérvix en sus esposas
y/o compañeras sexuales *.
En mujeres universitarias durante 3 años se detectó por VPH por
PCR en 43% en algún momento, pero la duración promedio de
la infección fue de 8 meses.
En el 70% las infecciones desaparecieron en un año mediante un
proceso inmunológico natural y sólo el 9% continuó infectado
después de dos años.
•Muñoz, N et al. The causal link between human papillomavirus and invasive cervical cancer:
A population-based case-control study in Colombia and Spain Int J Cancer. 1992;52:743-749.
VPH: Epidemiología
Estas son las que desarrollarán Ca del cuello uterino.
uterino
Otro estudio en Suecia apoya estos resultados con un índice
de desaparición del 92% en un término de 5 años *.
En ambos, el tipo viral del VPH fue un determinante
considerable en la duración de la infección, los tipos
16, AE7, 61, 18 y 73 tuvieron la mayor duración.
* Remmink, A.J. et al The presence of persistent high-risk HPV genotypes in dysplastic
cervical lesions is associated with progressive disease: Natural history up to 36
months. Int J Cancer 1995;61:306-311
13
VPH: Epidemiología
Por los anteriores y otros estudios,
ya hay evidencia suficiente para decir
que el Ca de Cervix, es una neoplasia
de etiología Infecciosa viral (PVH)
y sexualmente transmisible (ETS) !
Ca de Cervix es ETS mas común
como causa de muerte en USA
SIDA
29%
Ca Cervix
57%
10.5% VHB/VHC
3.5% Otras ETS
(Ebrahim, SH et al, 1995)
14
Programa ETS - ISS
Centro Salud Sexual y Reproductiva, Bogotá
Colposcopias
Negativas PVH
Positivas PVH
Total
n
2250
2263
4513
%
49,9
50,1
100
Fte.: Castro, G. et al. Resultados prim er año de funcionam iento
Resultados :
Encuestas y examen por especuloscopia
sospechosos de infección.
n:
301
EJEJ- 2
EJEJ- 3
Total
n
%
n
%
n
%
n
%
15
13.4
1
1.9
26
23.0
42
15.1
5
4.5
0
0
3
2.7
8
2.9
Flujo
32
28.6
42 77.8
Sangrado
12 10.7
3
5.6
4
3.5
18
6.5
Otros
12 10.7
1
1.9
5
4.4
18
6.5
Sano
35 31.3
8
14.8
27
23.9
70 25.2
Signos cervicitis
Condilomas
Total
EJ -1
112 100
54 100
48
42.5 122 43.9
113 100
278 100
Montoya, M., Jaramillo T, A. C., Galindo, A, Bohorquez, S. Infección por Papilomavirus Humanos (VPH)
en estudiantes de la UN – Sede Bogotà,
Bogotà, 2004.
15
Resultados :
M. O. en Lectura de las Citologías
Microorganismo
EJEJ-1
n %
EJ -2
n %
Bacilos de Doderlein
40 36.4
17 34.7 19 20.2
76
30
Flora Mixta
19 17.3
12 24.5 43 45.7
74
29.2
Gardnerella vaginalis
21 19.1
10 20.4 19 20.2
50
19.8
0
EJEJ-3
n %
Gardnerella y hongos
0
0
0
1
0.4
Hongos
21 19.1
6
12.2 11 11.7
38
15.0
Hongos + Bacilos Dod.
1
0.9
0
0
0
0
1
0.4
Trichomonas vaginalis
0
0
0
0
1
1.1
1
0.4
Vaginosis Bacteriana
8
7.3
4
8.2
0
0
12
4.7
Total
110 100
49 100
1
1.1
Total
n %
94 100
253 100
Montoya, M., Jaramillo T, A. C., Galindo, A, Bohorquez, S. Infección por Papilomavirus Humanos (VPH)
en estudiantes de la UN – Sede Bogotà,
Bogotà, 2004.
INFECCION PVH: Manejo
Conización,
Conización, crio y laserterapia (90% efectivos).
Interferón ( Bueno, necesario en algunos casos)
Podofilina (Suficiente para benignas)
Podofilotoxina y 5 FU (Para casos rebeldes)
Vacunas – Tratamiento : ?
Vacunas – Prevención : Están en fase I - III
16
Vacunas – Tratamiento.
Tratamiento
Las primeras eran autovacunas, preparadas
a partir de los papilomas obtenidos por poda
(quirúrgicamente).
En un grupo de pacientes que estudiamos,
potenciaban las recaídas.
Jaramillo C., L. Acevedo de H., J. E. López,
M. Barrientos. Papilomatosis Laríngea:
Algunos aspectos de la enfermedad y evaluación
del tratamiento con un lisado de los papilomas.
Ant.Méd.
Ant.Méd. 26(5), 1976.
Compañía Genotipo HPV/
Antígeno
Apollon
Cantab
(SKB)
Cantab
(Xenova)
Cantab
(Xenova)
En desarrollo
VPH-6, L2, E7
VPH-16/18 L2,
E6,E7
VPH-16/18
E6,E7
CANSA
U.C.Town VPH-16, Ll,E7
Chiron
En desarrollo
Tipo vacuna
ADN
Etapa de la
Investigación
Preclínicos
Proteína de fusión
(TH-GW)
Fase llb
Proteína de fusión
(TA-CIN)
Fase I
Recombinante en
Vaccinia (TA-HPV)
Fase IIa
Recombinante BCG
Preclínicos
En desarrollo
Preclínicos
( Vacuna terapéutica).
17
Compañía
Genotipo HPV/
Antígeno
E. Com.
VPH-16
Chinese
Ll, E7
Acad. Prev.
Medicine
VPH-58 E7
Tipo vacuna
Recombinante
en Vaccinia
Recombinante
Etapa de
Investigación
Preclínicos
Preclínicos
en Vaccinia
J Hopk U.
VPH-16 E6,
E7 Virus
Medimmune,
SKB
VPH-11
Ll
Rec. Vaccinia
LAMP
Fase I
VLP
(MEDI-501)
Fase II
VPH-16,18 L1 VLP
Fase II
(MEDI-503/504)
MediGene VPH-16 Ll, E7 VLP quimérica
MediGene,
Schering AG VPH-16 Ll, E7 VLP quimérica
Compañía
Fase I, II
Fase I, II
Genotipo HPV/
Antígeno
Tipo vacuna
Etapa de
Investigación
VPH-16 Ll
VLP
Fase II, III
L1
VPH-16
E6,E7
ADN
Preclínicos
Varias pept.
Fase I, II
VLP
Fase II, III
Péptidica
Fase I, II
Merck, CSL
Limited
Merck,
Vical lnc.
Natll Ca Ins.
Natl Ca Ins,
NIAID
VPH-16 L1
Norris Ca lnst.
U. S. Carol.
South Carolina
S.Gen Biotech.
Transgene
U. of Leiden
U. Queensland
VPH-16, E7
VPH-16 E7
Prot/Pépt.
VPH-16 MVA Rec. Vacc
VPH-16 E7
Péptidica
VPH-16 E7
Péptidica
Fase II
Fase l
Fase I, II
Fase I, II
18
Compañía
Genotipo HPV/
Antígeno
Tipo vacuna
Etapa de
Investigación
U. Queensland VPH-16 L1,
E7
BCG recom.
Preclinicos
Winstar Institute VPH-16 L1
Aden.recomb.
Preclinicos
Winstar Institute VPH-16 E6, E7 Adenovirus
y Vacc. Recom. Preclinicos
Wyeth-Lederle, VPH-16
Alpha Vax
E6, E7
EEV
Preclinicos
Wyeth-Lederle VPH-16
E6, E7 ADN
Preclinicos
19