Cardiac Resynchronization Therapy After Prospect Sudy. Current

Rev bras ecocardiogr imagem cardiovasc. 2010; 23(3):61-71.
ISSN 1984 - 3038
Artigo de Revisão
Terapia de Resincronización Cardíaca y Ecocardiografía Después del
Prospect. Rol Actual de la Ecocardiografía Previo al Implante del Dispositivo
Cardiac Resynchronization Therapy After Prospect Sudy. Current Role of Echocardiography Before Device Implantation
Pedro Graziano, MD1, Chamia Benchetrit MD2, Luanne Piamo MD1, Fernando Bosch Blumenfeld MD1.
Descritores: Insuficiencia Cardíaca/mortalidade, Morbidade, Ecocardiografía
SUMMARY
This paper aims to demonstrate the current role of echocardiography concerning cardiac resynchronization therapy after Prospect
Study.
Descriptors: Heart Failure/mortality; Morbidity; Echocardiography
Introducción
Al menos 10 estudios aleatórios han mostrado
que la terapia de resincronización cardíaca (TRC)
reducen la morbilidad y mortalidad en pacientes
con insuficiencia cardíaca isquémica y no isquémica con fracción de eyección ≤ 35%, en clase funcional NYHA III-IV en ritmo sinusal y QRS > 120
mseg1-6. Por esto las guias actuales tanto europea
como americana, señalan estos criterios como indicación para su colocación7-8.
El problema radica en que utilizando estos criterios,
el 30 a 40% de los pacientes no responden a la terapia5.
Inicialmente se planteó que la mayoría de los
Instituição
Hospital Universitario de Caracas - Venezuela
no respondedores eran debidos a la ausencia de
asincronía mecánica, a pesar de tener QRS ancho9.
Entonces se pensó que la asincronía mecánica,
medida por ecocardiografía, era mejor predictor
de remodelado reverso y de mejoría clínica que la
asincronía eléctrica10. Algunos sugirieron que las
variables ecocardiográficas eran las más importantes para seleccionar los pacientes10 .
El estudio Prospect fue un estudio multicéntrico prospectivo, no aleatório, que reunió 426 pacientes sometidos a TRC. Habla sobre la intención
de identificar la utilidad de las variables ecocardiográficas que previamente se habían señalado
como buenos predictores de respuesta en estudios
1- Sector de Ecocardiografía del Hospital Universitario de Caracas - Venezuela
2- Sector de Electrofisiología del Hospital Universitario de Caracas - Venezuela
Correspondencia
Pedro Graziano
Hospital Universitario de Caracas Servicio de Cardiología, Piso 3.
Ciudad Universitaria. Universidad Central de Venezuela.
Los Chaguaramos. Zona Postal 1040 - Caracas. Venezuela.
Tlf-Fax: 58-212-9990512
[email protected]
Recebido em: 01/02/2010 - Aceito em: 01/02/2010
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Rev bras ecocardiogr imagem cardiovasc. 2010; 23(3):61-71.
observacionales11. La Tabla No 1, adaptada de
Bax12, resume los resultados de estas experiencias
previas13-24.
No obstante, ninguna de las variables ecocardiográficas estudiadas en el Prospect predijo el remodelado reverso o la mejoría de la clase funcional.
Además, este estudio evidenció que las variables
ecocardiográficas de asincronía evaluadas tuvieron
una elevada variabilidad interobservador y fueron
poco reproductibles11.
Como consecuencia de esta información, actualmente se considera que la selección de pacientes
para la TRC basada en asincronía mecánica por
ecocardiografía no esta lista para su uso rutinario
en la práctica clínica diaria. Por esto, el entusiasmo inicial sobre la utilidad de la ecocardiografía
para la selección de los pacientes para la TRC, ha
decaído sustancialmente e incluso ha llegado a ser
desestimado25.
El objetivo de esta revisión es mostrar la importancia que la ecocardiografía mantiene en la selección de pacientes para la TRC y que podríamos
esperar en el futuro.
El fin de la asincronía mecánica?
Aunque actualmente la asincronía mecánica no
tiene un rol específico en la toma de decisiones
para la indicación de TRC, esto no significa que la
asincronía mecánica no tenga futuro.
El estudio Prospect presentó múltiples limitaciones, y sus conclusiones parecen no ser el fin de
la asincronía mecánica.
Algunas de las fallas del estudio Prospect pueden explicar al menos en parte, la discrepancia con
los resultados de estudios observacionales, los cuales habían mostrado previamente que las diferentes mediciones de asincronía mecánica eran buenas predictoras de remodelado reverso y mejoría
clínica.
Aproximadamente el 20% de los pacientes tenían FE > 35% y el 37% los diámetros diastólicos
del ventrículo izquierdo menores de 65 mm, lo que
indica una población con una enfermedad menos
avanzada para demostrar remodelado reverso12.
Las variables medidas con el modo M y Doppler
tisular tuvieron una elevada variabilidad interobservador, probablemente
Tabla -1 Variables ecocardiográficas identificadas como predictoras de respuesta a la Terapia evidenciando el “mundo
de Resincronización Cardíaca en estudios observacionales previos al Prospect
real” de las mediciones de
asincronía. Sin embargo,
algunos señalaron que la
estandarización, la educación y el entrenamiento
adecuado para la realización de las medidas, pudieran reducir esta variabilidad12.
Como es conocido las
ondas sistólicas del Doppler tisular pueden ser
múltiples y ocasionalmente pueden ser post-sistólicas. No existe un acuerdo
universal de cual onda
medir en caso de múltiples
ondas sistólicas y si deben
siempre excluirse la ondas
post-sistólicas. Una estanRIV retardo interventricular . TDI TissueDoppler Imaging
darización de estos puntos
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Graziano P, et al. Terapia de Resincronización Cardíaca y Ecocardiografía Después del
Prospect. Rol Actual de la Ecocardiografía Previo al Implante del Dispositivo.
puede ayudar a reducir la variabilidad interobservador12.
Las mediciones con modo M y Doppler tisular,
solo se pudieron analizar en 50 a 80% de los pacientes. Estas medidas pueden ser difíciles de obtener en pacientes con acinesia o cicatriz septal.
Probablemente, las mediciones realizadas con deformidad por speckle tracking pueden ser mejores
para analizar este tipo de pacientes.
Otra de las críticas del Prospect fue el uso de
4 equipos de ultrasonido con diferente resolución
temporal y tres “core labs” en tres continentes diferentes para analizar los datos.
En vista de las limitaciones señaladas al estudio
Prospect y al surgimiento de nuevas tecnologías
que podrían reducir la variabilidad interobservador y mejorar la reproducibilidad de las medidas
de asincronía, creemos que existe una ventana
abierta para el uso de la asincronía mecánica en
la predicción de respuesta a la TRC. Hacen falta
nuevos estudios prospectivos para corroborarlo.
Ancho del QRS y asincronía mecánica.
La evidencia
Es el QRS mayor de 120 mseg en el electrocardiograma de superficie, la variable más importante para la selección de esta terapia?
Aunque el primer estudio aleatório de TRC,
el Mustic, fue diseñado en paciente con QRS ≥
150 mseg, subsecuentemente los estudios disminuyeron en forma arbitraria, el ancho del QRS a
> 120 mseg como criterio de selección2. El estudio
PATH-CHF fue el primero en mostrar, que los
pacientes con QRS < 150 mseg tiene menos capacidad de respuesta26. Ningún estudio posterior ha
demostrado en forma inequívoca que los pacientes
con QRS < 150 mseg responden bien a la terapia.
Recientemente los estudios REVERSE y MADIT CRT, realizados en pacientes con clase funcional I y II, evidenciaron que los beneficios se
producen principalmente en los pacientes que tienen QRS > 150 mseg27-28.
Mollema y col., evaluaron 242 pacientes con
falla cardíaca con QRS ancho y TRC. El análisis
mostró que el punto de corte para predecir res-
puesta clínica fue un QRS basal de 163 mseg.29.
Estos datos sugieren que el QRS debe ser muy
ancho para predecir la respuesta a la TRC. Por lo
tanto, el punto de corte del QRS >120 mseg no
parece ser, a fin de cuentas, un buen predictor.
También hay trabajos prospectivos aleatórios
que soportan esta idea:
El estudio Rethin-Q fue el primer estudio de
este tipo en evaluar la asincronía mecánica en pacientes con QRS estrecho. Este falló demostrando, aumento del consumo de oxigeno entre los
pacientes seleccionados por ecocardiografía vs. un
grupo control30. Sin embargo, el análisis de los
subgrupos evidenció que la asincronía mecánica
por ecocardiograma pudo discriminar un mejor
consumo de oxigeno en el subgrupo de pacientes
con duración del QRS entre 120 y 130 mseg30.
En el estudio Care HF, el primer estudio prospectivo y aleatório en demostrar reducción de la
mortalidad con la TRC, se seleccionaron pacientes
con QRS > 150 mseg por electrocardiograma sin
tomar en cuenta criterios de asincronía mecánica
en el eco. Estos constituyeron el 88% de los pacientes. Sin embargo, los pacientes con QRS entre
120-149 mseg debían cumplir dos de los tres criterios ecocadiográficos: periodo preeyectivo > 140
mseg, retardo interventricular > 40 mseg y retardo
de la pared posterolateral6. Nunca se ha realizado
un análisis entre estos subgrupos. Sin embargo si
se evidenció que los pacientes con menos de160
mseg, tienden a responder menos que los pacientes
con QRS >160 mseg.
No hay duda que el QRS < 150 mseg tiene una
capacidad subóptima de predicción de respuesta a la TRC12. Adicionalmente los pacientes con
bloqueo de rama derecha, tienden a tener menor
respuesta clínica y de remodelado reverso que los
pacientes con bloqueo de rama izquierda31-32.
Por todo lo arriba mencionado pensamos hay un
terreno fértil para la investigación de la utilidad del
eco en la selección para TRC en el subgrupo de pacientes en los que el QRS no identifica apropiadamente a los respondedores (ej. pacientes clase funcional III-IV con QRS entre 120-130 mseg30) y en los
pacientes sin bloqueo de rama izquierda31-32.
Adicionalmente debemos mencionar que la
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asincronía interventricular es un predictor de respuesta, como lo demuestran dos recientes subanálisis de los estudios Care HF y Prospect33-34.
Rol actual de la Ecocardiografía previo
al implante de dispositivo:
En la actualidad, el uso de la Ecocardiografía
previo a la TRC es fundamental para la medición
de la fracción de eyección (≤ 35%) y el estudio
detallado de la etiología de la regurgitación mitral
y aórtica.
Existen casos de insuficiencia mitral orgánica
por prolapso comisural que pueden ser subestimadas o mal interpretadas como funcionales. Igualmente una regurgitación aórtica muy excéntrica,
usualmente por prolapso o fenestración del borde
libre, puede ser subestimada y conllevar a malas
decisiones terapéuticas. Casos anecdóticos nos enseñan que debemos estar atentos a estas posibilidades.
Adicionalmente el ecocardiograma transtorácico puede evidenciar algunas variables relacionadas
con falla de respuesta a la TRC como: áreas extensas > 30% de cicatriz (segmentos hiperrefrigentes acineticos < 6 mm de grosor)35-38, aneurismas
apicales muy grandes, disfunción sistólica global
del ventrículo derecho o miocardiopatía dilatada
a predominio derecho, regurgitación mitral severa,
cicatriz transmural posterolateral39.
Por el contrario, podemos encontrar el “ecocardiograma ideal” para TRC: ventrículo izquierdo no
severamente dilatado (< 80 mm), con hipoquinesia
difusa sin cicatrices transmurales extensas35-38, con
septum paradójico40, sin regurgitación mitral severa, con ventrículo derecho de tamaño y función
sistólica global normal y presión sistólica de arteria pulmonar no severamente elevada.
Debemos aclarar que el tener el “ecocardiograma ideal” puede distar mucho de ser el “paciente
ideal”, ya que otras variables cardiacas y no cardiacas pueden comprometer la respuesta a la TRC,
como por ejemplo la isquemia miocárdica, taquicardia ventricular33, falla renal, etc.
Como hemos señalado previamente, desde la
aparición del Prospect la asincronía mecánica no
64
tiene un rol relevante para la indicación de TRC
segun las guias americanas8 y europeas7 Sin embargo, el NICE (National Institute for Health
and Clinical Excellence), adopto los criterios de
selección de Care HF que incluye la presencia de
al menos dos de las mediciones de asincronía previamente comentadas para los pacientes con QRS
entre 120-150 mseg.
Otro de los usos del ecocardiograma previo al
implante que han sido sugeridos recientemente, es
la identificación de zona de mayor retardo mecánico9. Cuando esta zona coincide con la localización del electrodo izquierdo se ha observado mejor
respuesta a la TRC9,10. Sin embargo, este hallazgo
no ha sido consistente en todos los trabajos11 y actualmente estan en curso trabajos aleatórios para
dilucidar este tópico.
Nuevas Tecnologías y su futuro
Las nuevas tecnologías como el Speckle Tracking, debido a su menor variabilidad interobservador y mayor reproducibilidad que el Doppler
tisular y el Modo M, se cree que pudieran ser de
ayuda para discriminar mejor a los respondedores,
como ha sido evidenciado en estudios observacionales21, 41, 42.
Con el fin de evaluar el Speckle Tracking, una de
las mas promisorias tecnologías, se diseño el estudio Echo CRT (Echocardiography guided Cardiac
Resynchronization Therapy NCT00683696).
Este estudio comenzó en agosto de 2008 a randomizar pacientes con insuficiencia cardiaca clase
funcional III, QRS < 130 mseg y fracción de eyección < 35%.
El Echo CRT reclutó 1100 a 1250 pacientes y
trató de eliminar las falencias del estudio Prospect.
Los pacientes se seleccionaron bajo criterios eminentemente ecocardiográficos: asincronía de dos
paredes contiguas en cuatro cámaras o tres cámaras mayor de 80 mseg por Doppler tisular color
y diferencia de pared posterior-septum con strain
de speckle tracking > 130 mseg. Se utilizó un solo
core lab y una sola marca de equipo de ultrasonido
con alta resolución temporal en el eco tisular. Este
es el ensayo más grande e importante, en el futuro
Graziano P, et al. Terapia de Resincronización Cardíaca y Ecocardiografía Después del
Prospect. Rol Actual de la Ecocardiografía Previo al Implante del Dispositivo.
mediato, para evaluación de Eco y la asincronía
mecánica en la selección de pacientes para TRC.
Se espera que termine de reclutar pacientes en diciembre de 2012.
La torsión ventricular izquierda es un parámetro de función ventricular que, aunque desde hace
años se cuantifica por resonancia magnética nuclear, fue traída recientemente a la área clínica de la
mano del Speckle Tracking.
Se ha reconocido que el aumento de la torsión
apical es el mejor predictor de remodelado reverso
y mejoría clínica en el ecocardiograma postimplante43. Usualmente la torsión apical se duplica
en los respondedores de 4.3±3.1_ hasta 8.6±3 _ y
se correlaciona con el electrodo izquierdo colocado
en la región medioventricular o apical de la vena
posterolateral. Aunque la torsión aumenta en los
respondedores, esta no alcanza los valores del grupo control o torsión normal (15±3_).
La cuantificación de la torsión apical por speckle tracking en el ecocardiograma previo al implante tiene potencialidad para identificar los respondedores.
Otra de las nuevas técnicas de creciente interés
en la TRC, es la Ecocardiografía tridimensional.
Kapetanakis et al44, del Kings College de Londres,
fueron los primeros en estudiar asincronía mecánica con Eco 3D en tiempo real y demostraron
que el Ìndice de asincronía es independiente de la
etiología y tiene una correlación inversa logarítmica con la fracción de eyección44. Así, los pacientes
con más alta asincronía tienen mas baja fracción
de eyección y esto independientemente de la duración del QRS.
Marsan et al24 han demostrado que un Ìndice de
asincronía sistólica > 5.6% tiene un sensibilidad
de 88% y una especificidad de 86% para predecir
respuesta aguda a la TRC24. †Otros han utilizando
un Ìndice de disincronia sistólica >10% prediciendo respuesta a la TRC con una buena sensibilidad
(96%) y especificidad (88%)45.
La limitación, mas importante que se ha señalado a esta tecnología, es la elevada frecuencia de
asincronía medida por eco 3D que presentan los
pacientes con muy baja fracción de eyección o
segmentos aquinéticos. En estos pacientes, como
consecuencia de la baja relación señal-ruido de las
curvas de volumen regional, no se logran determinar los tiempos de eyección regional de todos los
segmentos, con la consecuente incapacidad para
discriminar la verdadera asincronía46. Esto limitaría en forma sustantiva su aplicación práctica.
Otras dos limitaciones del Eco 3D son su gran
dependencia de la ventana acústica y la baja resolución temporal (20-25 cuadros/seg). Esta última
limitación puede ser resuelta en el futuro mediato.
Recientemente dos casas comerciales han anunciado, la adquisición de “full volumen” en un solo
latido, mejorando ostensiblemente, la resolución
temporal a 60-70 cuadros por segundo.
Aun cuando se mantiene cierto optimismo en
la nuevas tecnologÌas, para otros25 la asincronía
mecánica no es el sustrato para la respuesta de la
TRC. Se ha demostrado que la TRC puede mejorar
otros aspectos, independientemente de la asincronía mecánica o eléctrica, como serían la disminución de la apoptosis miocárdica47, el aumento de
los receptores Beta 148, la mejoría de la reserva beta
adrenérgica49, la mejoría de la reserva coronaria50,
la disminución del recambio de colageno 151, etc.
Sería ilusorio pensar que una sola variable
(ej. Asincronía mecánica) pueda predecir adecuadamente la respuesta a la TRC. Mas bien la respuesta a la TRC, debe depender de una compleja
interrelación entre múltiples variables como: porcentaje de cicatriz de VI, presencia y extensión de
isquemia miocárdica, severidad de la regurgitación
mitral, regurgitación tricuspidea, presión sistólica
de arteria pulmonar, función ventricular derecha,
etc.
En todos estos aspectos, la ecocardiografía también tiene un rol diagóstico fundamental.
Eco Stress con Dobutamina
La reserva contráctil global y la presencia de
viabilidad miocárdica en insuficiencia cardiaca se
ha descrito como un técnica para identificar respondedores para la terapia con betabloqueadores5254
, revascularización miocárdica en el contexto de
miocardiopatía isquémica55-56, y dispositivos de
asistencia ventricular izquierda57. Además, la re65
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serva contráctil es un predictor de mejoría de la
función sistólica57 y de sobrevida en pacientes con
disfunción ventricular izquierda isquémica y no isquemica58-59.
Pero, tiene algún rol el Eco stress con Dobutamina en la selección de pacientes para la TRC? o
tiene importancia la evaluación de la viabilidad,
isquemia y cicatriz? Es el estado del miocardio el
sustrato más importante?
Estudios recientes han mostrado, que la presencia de 3 o más segmentos cicatrizados permiten la
identificación de no respondedores con una sensibilidad de 62% y una especificidad de 71%35.
Otros han sugerido que la viabilidad del músculo
cardiaco, es una condición indispensable para el
remodelado reverso con la TRC49, lo que ha aumentado el interés en su evaluación.
Además, de acuerdo al estudio Care HF, los
pacientes con miocardiopatia isquémica tienen un
25% menos remodelado reverso y menos aumento en la fracción de eyección, que los pacientes
con miocardiopatía no isquémica60. Otros estudios
han demostrado que la presencia de isquemia miocárdica igual o mayor al 25% de los segmentos
ventriculares, es un predictor de menor remodelado reverso y de menor mejoría clínica61.
Por tanto, la valoración de la trilogía viabilidad
miocárdica, isquemia miocárdica y extensión de la
cicatriz, puede ser de crucial importancia para la
toma de decisiones.
Esta es la base del uso del eco stress con Dobutamina en la valoración de los pacientes prévio el
implante de resincronizador.
La reserva contráctil, evaluada con eco stress a
dosis bajas de dobutamina, ha mostrado una modesta predicción de mejoría a la TRC62. Mas recientemente otros han evaluado la reserva contáctil con
dosis alta de dobutamina, obteniendo mejores resultados63. Esto es concordante con datos propios.
Nosotros hemos estudiado 56 pacientes con
dosis elevadas de dobutamina (hasta 50 microgramos/kg/min.). Definimos reserva contráctil global al aumento de la fracción de eyección >5%,
exacerbación del septum paradójico o aparición
de septum paradójico sin presencia de respuesta
isquémica. Hemos observado que la reserva con66
tráctil, definida con dichos criterios, es el mejor
predictor de respuesta. (Datos no publicados).
La mejor capacidad de predecir respuesta con
dosis alta de dobutamina, podría deberse a la capacidad de evidenciar, no solo reserva contráctil
global, sino también la presencia de isquemia miocárdica que, como citamos antes, es un predictor
de no respuesta. Además, pueden requerirse dosis
altas de dobutamina para demostrar reserva contráctil en pacientes con disfunción sistólica severa debido al “down regulation” de los receptores
beta63.
Otros autores han sugerido que el eco con dobutamina permite develar una excursión protosistólica muy breve del septum, llamada flash septal,
que es una forma de asincronía latente o bloqueo
de rama izquierda latente. Este movimiento septal
usualmente desaparece luego de colocado el dispositivo y es un importante predictor de respuesta a
la TRC. En los pacientes en que no desaparece el
flash septal, la evolución clínica es peor64.
Para otros, la mayoría de los ventrículos disfuncionantes presentan asincronía mecánica en el
estudio de eco stress con dobutamina65, por lo que
no habría razón para evaluarla en forma sistemática.
Dos estudios con dobutamina han mostrado que
la viabilidad en uno66 y dos67 segmentos contiguos
al área donde se coloca el electrodo izquierdo, se
asocia con mejoría aguda tras el implante y con un
aumento de más de 15% del volumen latido66-67.
La otra cara de la moneda de la viabilidad miocárdica es la fibrosis miocárdica. Su extensión se ha
correlacionado en forma inversa con el remodelado reverso y la repuesta clínica a la TRC37. Se ha
demostrado que un porcentaje de cicatriz mayor
de 30% a 50% se asocia con falta de respuesta a la
terapia35, 68. También la presencia de cicatriz transmural de la pared posterolateral se la relacionado,
con ausencia de remodelado reverso en algunos
trabajos39,69.
En estudios de resonancia magnética la evaluación de la reserva contráctil ha demostrado ser
superior que la determinación del porcentaje de
cicatriz para predecir la recuperación contráctil
en pacientes pos-revascularización miocárdica70.
Graziano P, et al. Terapia de Resincronización Cardíaca y Ecocardiografía Después del
Prospect. Rol Actual de la Ecocardiografía Previo al Implante del Dispositivo.
Análogamente, nosotros pensamos que la evaluación de la reserva contráctil es superior a la extensión de la cicatriz en la capacidad para predecir
respuesta la respuesta a la TRC.
La tabla 2 resume todos los estudios de eco
stress con Dobutamina y TRC62-64,66,67,71,72.
Estos resultados, que señalan a la reserva contráctil como un buen predictor de respuesta, confirman la teorÌa de que el principal sustrato para la
TRC es el estado del miocardio y no la asincronía
mecánica o eléctrica.
Hacen falta estudios prospectivos controlados
con mayor número de pacientes, para evaluar el
rol real de la ecocardiografía-stress en la selección
de pacientes para la terapia con resincronización.
El LODO CRT (Efficacy of LOw-dose DObutamine stress-echocardiography to predict Cardiac
Resynchronization Therapy response) es el primer
estudio multicéntrico, prospectivo y aleatório con
la finalidad de evaluar el eco stress con Dobutamina y la TRC y su diseño ha sido publicado recientemente73. El estudio contempla la realización de
Eco stress con dosis baja de Dobutamina, lo cual
puede ser una limitante.
Tabla - 2 Estudios de eco de estrés con dobutamina en terapia de resincronización cardíaca
FE fraccion de eyeccion ,VSF volumen sistolico final , BNP brainpeptidenatriuretic
IC insuficiencia cardiaca NYHA New York HeartAssociation
Ecocardiograma de
esfuerzo
Otras de las técnicas estudiadas recientemente es el eco de
esfuerzo. Uno de los
estudios, realizado con
bicicleta en posición
semisupina,
mostró
que la reserva contráctil, definida como un
aumento de la FE >
6.5%, es un fuerte predictor de remodelado
reverso a la TRC (sensibilidad de 90%, especificidad de 86%)74.
Este estudio también evaluó la reserva
contráctil
regional,
utilizando strain por
speckle tracking para
estimar
viabilidad
miocárdica, mostrando la importancia de
la reserva de la pared
posterolateral en los
respondedores74.
Otra investigación
reciente señala que la
asincronía
inducida
por el esfuerzo, defini67
Rev bras ecocardiogr imagem cardiovasc. 2010; 23(3):61-71.
da como el aumento de la diferencia de dos paredes contiguas en mas de 65 mseg o desvío estandar
de los seis segmentos basales > 32 mseg, permite
identificar el 89% de los pacientes que van a responder a la terapia75 (Ver tabla 3).
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