1- BIOSÍNTESIS DE LOS ÁCIDOS GRASOS DE CADENA LARGA

UNIVERSIDAD DE SAN CARLOS DE GUATEMALA
FACULTAD DE CIENCIAS MÉDICAS FASE I,
UNIDAD DIDÁCTICA: BIOQUÍMICA MÉDICA
2º AÑO
CICLO ACADÉMICO 2,013
1- BIOSÍNTESIS DE LOS ÁCIDOS
GRASOS
DE CADENA LARGA
Dr. Mynor A. Leiva Enríquez
BIOSÍNTESIS EXTRAMITOCONDRIAL
DE LOS ÁCIDOS GRASOS
 Es indicio de ABUNDANCIA
energética por consumo de
suficiente carbohidrato, más de lo
necesario para cubrir “gastos” .
 Se inicia cuando la producción de
ATP ha satisfecho las necesidades
energéticas celulares.
Es una vía completamente anabólica.
Funciona únicamente cuando ingerimos
alimentos principalmente ricos en
CARBOHIDRATOS.
La glucosa al oxidarse provee 2 moléculas de
piruvato.
El piruvato ingresa a la mitocondria y da
origen a la Acetil CoA que se une al
citrato.
oxalacetato para formar
Al haber suficiente ATP, este citrato es
transportado al citosol, en donde es sustrato
de la enzima “ATP citrato liasa”, que lo
convierte en sus componentes:
Acetil-CoA citosólica, y
Oxalacetato
BIOSÍNTESIS EXTRAMITOCONDRIAL
DE LOS ÁCIDOS GRASOS
El citrato mitocondrial sale al citoplasma.
La enzima ATP-Citrato-Liasa forma
Acetil-CoA + Oxalacetato
en el citoplasma.
La enzima Acetil-CoA Carboxilasa convierte
la Acetil-CoA en Malonil-CoA.
1
3
2
BIOSÍNTESIS EXTRAMITOCONDRIAL
DE LOS ÁCIDOS GRASOS
Se forma Oxalacetato que es
convertido a malato, el cual puede
intercambiarse por citrato en el
transportador de tricarboxilato de la
membrana mitocondrial.
La Enzima Málica puede convertir el
malato en Piruvato con la producción
de NADPH + H+
Al satisfacerse la necesidad
de ATP y aumentar su
concentración
intramitocondrial, se inhibe
la actividad de la enzima
isocitrato deshidrogenasa.
La fracción de CoA de la
Acetil-CoA
intramitocondrial, le impide
atravesar la membrana
mitocondrial interna.
Esto provoca las condiciones
de “sobreproducción” de
citrato, que lo hace
moverse hacia el exterior
de la mitocondria.
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Fuente: Bioquímica 5ª. Ed. Harvey, Ferrier
LA ACETIL COA ES LA FUENTE PARA LA
FORMACIÓN DEL MALONIL COA
La Acetil CoA activa (ceba) a la
sintetasa de ácidos grasos saturados.
La ACP une al Acetil CoA y Malonil
CoA a cada uno de los monómeros.
Regulación alostérica de la
síntesis de la malonil-CoA
por la Acetil-CoA
carboxilasa (ACC).
El grupo carboxilo aportado
por el CO2 disuelto se
muestra en Azul.
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Fuente: Bioquímica 5ª. Ed. Harvey, Ferrier
BIOSÍNTESIS EXTRAMITOCONDRIAL
DE LOS ÁCIDOS GRASOS
Se sintetizan a partir de
1 molécula de Acetil CoA y
7 moléculas de Malonil CoA
en el citosol, por un sistema
multienzimático conocido como
“SINTASA DE ÁCIDOS GRASOS”
ubicado en el sistema Microsomal
(extramitocondrial).
BIOSÍNTESIS EXTRAMITOCONDRIAL
DE LOS ÁCIDOS GRASOS
 Las enzimas
REDUCTASAS
que
participan en este proceso, requiere NADPH
+ H+ como fuente de hidrógenos.
 El NADPH + H+ es provisto por
La vía de los fosfatos de pentosa
La actividad de la enzima málica y
La actividad de la enzima Isocitrato
deshidrogenasa del citoplasma.
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Fuente: Bioquímica 5ª. Ed. Harvey, Ferrier
1-Piruvato
2-Oxalacetato
3—
Acetil-CoA
Mitocondrial
4—
Acetil-CoA
Citosólica
5—
NADPH+H
6—
Fuente: Bioquímica 5ª. Ed.
Harvey, Ferrier
Palmitato
BIOSÍNTESIS EXTRAMITOCONDRIAL
DE LOS ÁCIDOS GRASOS
La enzima está constituida por 2
sub-unidades (polipéptidicas);
en la primera contiene un residuo
cisteína con su grupo SH y
en
la
segunda
sub-unidad
se
encuentra la ACP con su grupo SH,
en donde se van uniendo unidades
de 2 átomos de carbono.
Tiene la capacidad de formar 2
ácidos grasos a la vez (cabezacola).
Fuente: Bioquímica Médica 3ª. Ed. Baynes, Dominiczak Editorial Elsevier
A
B
1
4
2
3
La figura espiral (con secuencia ordenada de reacciones repetitivas) será
útil para una comparación entre b-oxidación y síntesis de ácidos grasos.
Esta espiral de la
Beta-oxidación de los
ácidos grasos
(lipólisis), desde 16
carbonos hasta 8
moléculas de AcetilCoA, ocurre
intramitocondrial,
como parte de la
condición de lipólisis.
En la síntesis de
ácidos grasos, una
espiral parecida será
efectuada en sentido
inverso, fuera de la
mitocondria y en un
momento del
metabolismo de
abundancia de energía
(lipogénesis).
A
B
4
1
2
3
Para iniciar la actividad del
complejo , en la posición 1
se une una molécula de
ACETIL-CoA (2 carbonos) y
en la posición 2 una
molécula de MALONIL-CoA
(3 carbonos) lo que se
representa con el número 5,
que al descarboxilar queda
en 4 carbonos.
Más adelante, queda libre el
sitio 1 y la cadena que se ha
formado en la posición 2
(uniendo los carbonos en
una sola cadena).
Viene el efecto de las demás
enzimas del complejo.
Los colores representan
diferente enzima y el ”4”
representa el número de
carbonos de la cadena de la
“primera Vuelta”.
Para el inicio del
siguiente ciclo
enzimático, la cadena
que creció en la posición
2 (Acil-CoA de 4
carbonos), es movida a
la posición 1, para que
una molécula nueva de
Malonil-CoA de 3
carbonos sea colocada
en la posición 2.
Nueva liberación de CO2
Reduciendo la nueva
cadena de 7 a 6
carbonos.
Para la siguiente vuelta,
se forma una sola
cadena de 6 carbonos
en la posición 2 y todo
será repetido en cada
nueva vuelta.
REACCIONES DE LA BIOSÍNTESIS
DE ÁCIDOS GRASOS
 A: En el complejo enzimático, la enzima Acetilo
transacilasa coloca una molécula de Acetil-CoA
en la posición 1-Cis-SH.
 B: En el complejo enzimático, la enzima Malonilo
transacilasa coloca una molécula de MalonilCoA en la posición 2-Pan-SH.
 Se cumplen 7 ciclos de las etapas 1 a 4 hasta
completar 16 carbonos en la cadena
 La tioesterasa libera al
ácido palmítico.
A
A
B
4
1
2
3
ETAPA 1: FUNCIÓN CETOACILO SINTASA
El componente en posición 1 (acetil la primera vez
o acil las demás veces) es agregado al
componente en posición 2 (malonil).
Se libera CO2
Queda libre la posición 1, a donde llega el
compuesto resultante al terminar el ciclo de las
enzimas de las etapas 1234 ...1
para reiniciar una próxima vuelta.
Se forma el complejo Enzima 3-cetoacilo
ETAPA 2: FUNCIÓN 3-CETOACILO REDUCTASA
En el complejo Enzima 3-cetoacilo, se
produce “reducción” dependiente de
NADPH + H del grupo cetónico (3-ceto)
Se forma el complejo
Enzima D(-)-3 hidroxiacilo
ETAPA 3: FUNCIÓN HIDRATASA
 En el complejo
Enzima D(-)-3-hidroxiacilo se produce
extracción de OH y H de los carbonos
2 y 3, formando entre ellos un doble
enlace.
 Se libera una molécula de Agua.
 Se forma el complejo
Enzima acilo 2,3-insaturado.
ETAPA 4: FUNCIÓN ENOILO REDUCTASA
 En el complejo acilo 2-3 insaturado, se produce una
segunda reducción dependiente de NADPH + H, que
elimina el doble enlace.
 Se forma el complejo Enzima acilo con la cadena
de carbono enlazada en la posición 2-pan-SH.
 Para poder seguir, la cadena de la posición 2 es
trasladada a la posición 1-Cis-SH, reiniciándose el
ciclo en etapa 1,
 al momento en que se presenta giro… o salto de la
posición 2 a 1, queda libre la posición 1 para
reiniciar el ciclo aumentando 2 Carbonos a la
cadena.
A
B
1
4
2
3
FINAL: FUNCIÓN TIOESTERASA
 Luego de completar 7 ciclos (en los que se
agregaron 1 molécula de Acetil-CoA y 7
moléculas de Malonil-CoA), la cadena formada
alcanza 16 carbonos.
 La enzima Tioesterasa separa la cadena del
ácido graso del complejo enzimático.
 El ácido Palmítico así formado está ahora
disponible para la esterificación.
 La función del complejo enzimático es doble.
1- Se transfiere una molécula de
acetato desde la Acetil-CoA
al grupo --SH de la ACP.
Dominio: acetil CoA-ACP
acetiltransacilasa
2- Transferencia del grupo de 2
carbonos al grupo tiol de un
residuo de cisteína de la
enzima.
3- La ACP disponible recibe una
molécula de malonil-CoA.
Dominio: malonil-CoA-ACP
transacilasa.
4- El grupo acetilo se condensa
con el grupo malonilo en la
ACP conforme el CO2
agregado originalmente por
la Acetil-CoA carboxilasa se
libera. Dominio:
3-cetoacil-ACP sintasa.
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Fuente: Bioquímica 5ª. Ed. Harvey, Ferrier
5- El grupo ceto se reduce a un
Alcohol. Dominio: 3-cetoacilACP reductasa.
6- Se elimina 1 molécula de agua
para introducir un enlace
doble entre los carbonos 2 y 3
(los carbonos a y b). Dominio:
3-hidroxiacil-ACP
deshidratasa.
7- Se reduce el enlace doble.
Dominio: enoil -ACP
reductasa.
-
Formado el BUTIRILO se
traslada a la posición CIS-
-
Ingresa Malonil-CoA a ACP.
-
Con liberación de CO2,
reducción, deshidratación y
otra reducción, se genera
hexanoil-CoA .
-
Se repite el ciclo 5 veces.
-
Acción de Palmitoil-tioesterasa
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Fuente: Bioquímica 5ª. Ed. Harvey, Ferrier
BIOSÍNTESIS DE ÁCIDOS GRASOS.
A
B
 AA: En el complejo enzimático,
la enzima Acetilo transacilasa
coloca una molécula de AcetilCoA en la posición 1-Cis-SH.
 BB: En el complejo enzimático, la
enzima Malonilo transacilasa
coloca una molécula de
Malonil-CoA en la posición 2Pan-SH.
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C
Fuente: Bioquímica Médica 3ª. Ed. Baynes, Dominiczak Editorial Elsevier
 Se cumplen 7 ciclos de las
etapas B1234 hasta
completar 16 carbonos en la
cadena
 CC: La tioesterasa libera al
ácido palmítico.
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REGULACIÓN DE LA SÍNTESIS
 Con buena alimentación (alta
proporción de carbohidratos) la
tasa de lipogénesis es alta.
 Es baja en ayuno y stress,
descompensación diabética o
exceso de grasas en la dieta.
REGULACIÓN DE LA SÍNTESIS
La Insulina estimula la lipogénesis e inhibe la lipólisis
del tejido adiposo.
La forma activa de la Acetil-CoA Carboxilasa
es en estado desfosforilado.
La Acetil-CoA Carboxilasa es activada por CITRATO
(efecto alostérico).
El Glucagón y la Adrenalina provocan la fosforilación de
la enzima, disminuyendo su actividad y favoreciendo
la LIPÓLISIS.
Es inactivada por Acil-CoA de cadena larga.
REGULACIÓN HORMONAL
DE LA ACTIVIDAD
ENZIMÁTICA DE LA
ACETIL-CoA
CARBOXILASA
En “abundancia” la Insulina
provoca la activación de la
enzima para estimular la
lipogénesis.
En “escasez” el Glucagón y
en el “stress” la Epinefrina
provoca la desactivación de
la enzima para bloquear la
lipogénesis y propiciar la
lipólisis.
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Fuente: Bioquímica 5ª. Ed. Harvey, Ferrier
REGULACIÓN DE LA SÍNTESIS
Sobre
alimentación
Ayuno o
D. M.
Inductor
Enz. Málica
h
i
Insulina
ATP citrato
liasa
h
i
Insulina
Acetil-CoA
Carboxilasa
h
i
Insulina ?
Acido Graso
sintasa
h
i
Insulina ?
Activador
Inhibidor
Citrato
Insulina
Acil-Coa
c’AMP,
glucagón
Gracias.
Buen día.