antibioticos
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Curso Profesional de Agente de Propaganda Médica Extensión Universitaria FODEM ANTIBIOTICOS 1. QUIMIOTERAPICOS ANTIBACTERIANOS: CONCEPTOS GENERALES El término quimioterápico fue introducido por Erlich alrededor del 1900 para definir drogas que, en un ecosistema huésped parásito, tienen alta toxicidad selectiva para el parásito; es decir, la potencia tóxica es marcadamente mayor para el parásito que para el huésped (fig. 1). Este es, obviamente, un ideal que muchas veces no se alcanza. Figura 1. Copyrigth 2006 – FODEM – Todas los derechos reservados [1] Curso Profesional de Agente de Propaganda Médica Extensión Universitaria FODEM Concepto de quimioterápico y de antibiótico Los quimioterápicos pueden ser producidos por microorganismos, por plantas o por síntesis en un sistema no biológico. Las drogas que, producidas por un microorganismo, inhiben el desarrollo o producen la muerte de otros microorganismos, se denominan antibióticos (fig. 1). (Quienes no son cuidadosos de la terminología, utilizan la palabra antibiótico como sinónimo de quimioterápico antibacteriano, sean o no producidos por microorganismos). No todos los antibióticos son aptos para la quimioterapia antibacteriana en humanos, debido a su toxicidad (fig. 1); sin embargo, algunos de ellos se utilizan como drogas antineoplásicas. Entre los quimioterápicos antibacterianos y el ecosistema huésped parásito, se establece un complejo conjunto de interacciones que se representa en la figura 2, que constituye una especie de resumen del contenido de esta sección, que se desarrollará en el siguiente orden: 1.1. Efecto antibacteriano. 1.2. Resistencia bacteriana. 1.3. Interacciones farmacodinámicas entre antibacterianos. 1.4. Consideraciones farmacocinéticas. 1.5. Reacciones adversas. 1.6. Consideraciones terapéuticas. Figura 2. Relaciones huésped-bacteria-quimioterápico antibacteriano. 1.1. EFECTO ANTIBACTERIANO 1.1.1. EFECTOS BACTERIOSTATICO Y BACTERICIDA a) Efecto bateriostático Copyrigth 2006 – FODEM – Todas los derechos reservados [2] Curso Profesional de Agente de Propaganda Médica Extensión Universitaria FODEM Se denomina efecto bacteriostático a la inhibición del desarrollo de colonias bacterianas. La técnica más común para estimar la potencia bacteriostática consiste en efectuar un cultivo en medio líquido con diferentes concentraciones del quimioterápico y observar la aparición de turbidez (indicadora de desarrollo bacteriano) al cabo de un lapso determinado. La potencia se puede expresar de 2 maneras diferentes: -Concentración inhibitoria 50% (C150). Es la concentración del fármaco que disminuye al 50 % la turbidez. - Concentración inhibitoria mínima (CIM). Es la menor concentración del fármaco con la que no se observa desarrollo de turbidez. Es la medida más usada en trabajos con orientación clínica. Puede aplicarse de 2 formas distintas: • CIM PARA LA BACTERIA AISLADA DE UN PACIENTE DETERMINADO: Se denomina también antibiograma cuantitativo, y será considerada más adelante. • CIM50, CIM80, CIM90: Es la CIM para el 50 %, el 80 % ó el 90 % de un conjunto de cepas (idealmente, aisladas de pacientes). b) Efecto bactericida Se denomina efecto bactericida a la muerte bacteriana. En la práctica se mide por la disminución del número de bacterias viables (capaces de reproducirse y dar origen a una colonia. Se utiliza como control un cultivo de bacterias no expuesto al fármaco en estudio. La potencia bactericida se mide mediante la concentración bactericida mínima (CBM): la menor concentración de quimioterápico antibacteriano que reduce a 1:1.000 o menos el número de bacterias viables. c) Drogas bacteriostáticas y drogas bactericidas Si para un fármaco y una bacteria dadas, la CIM y la CBM son iguales (cociente CBM/CIM = I), ello significa que la misma concentración de droga que inhibe el desarrollo de colonias bacterianas produce la muerte celular. Si para un fármaco y una bacteria dadas, la CIM es menor que la CBM, ello significa que el fármaco puede detener el desarrollo de colonias bacterianas sin producir muerte celular y que ésta recién se produce con concentraciones mayores. A partir de los 2 conceptos anteriores, se considera: - Droga bactericida, a aquélla cuyo cociente CBM/CIM es aproximadamente igual a 1, para la mayor parte de las especies bacterianas. - Droga bacteriostática, a aquélla cuyo cociente CBM/CIM es claramente mayor de 1, para la mayor parte de las especies bacterianas. c1) Tipos de efecto bactericida - Concentración dependiente. Una vez superada la CIM = CBM, el efecto bactericida es mayor a medida que aumenta la concentración del antibacteriano, sin que sea importante el tiempo de exposición (debe tenerse en cuenta que hay un tiempo mínimo para poder estimar la CIM). Ejemplo: aminoglucósidos. - Tiempo dependiente. Una vez superada la CIM = CBM, el efeccto bactericida es mayor a medida que aumenta el tiempo de exposición al antibacteriano, sin que sea importante la concentración empleada (obviamente, por encima de la CIM = CBM). Ejemplo: antibióticos β-lactámicos. c2) Efecto postantibiático Luego de la exposición a una droga bactericida, se observa un período de latencia antes que los cultivos bacterianos vuelvan a crecer. A este fenómeno se lo denomina efecto postantibiótico y su duración es variable según las drogas y las bacterias involucradas. Copyrigth 2006 – FODEM – Todas los derechos reservados [3] Curso Profesional de Agente de Propaganda Médica Extensión Universitaria FODEM Figura 3. Sitios de acción de los quimioterápicos antibacterianos c3) Consecuencias clínicas de los efectos bactericida y bacteriostático Desde un punto de vista clínico, ante una infección concreta, pueden distinguirse 3 grupos de fármacos: - Drogas bactericidas para la bacteria involucrada. Copyrigth 2006 – FODEM – Todas los derechos reservados [4] Curso Profesional de Agente de Propaganda Médica Extensión Universitaria FODEM - Drogas bacteriostáticas que alcanzan concentraciones bactericidas en el sitio de acción. (La distinción con el grupo anterior no es meramente académica; su importancia clínica será considerada más adelante, en farmacocinética. - Drogas bacteriostáticas que no alcanzan concentraciones bactericidas en el sitio de acción. ¿Por qué no se administran dosis mayores de las drogas bacteriostáticas, como para alcanzar niveles bactericidas en el sitio de acción? Debido al riesgo de efectos adversos. Tanto las drogas bactericidas como las bacteriostáticas que alcanzan niveles bactericidas, pueden prácticamente erradicar una bacteria del organismo huésped sin intervención del sistema inmunológico. Las drogas bacteriostáticas solamente detienen el desarrollo de la masa bacteriana, pero no disminuye significativamente el número de bacterias sin la intervención del sistema inmunológico. Por este motivo, en el huésped inmunocomprometido solamente deben utilizarse fármacos bactericidas o bacteriostáticos que alcancen niveles bactericidas en el sitio de acción. Figura 4. Envolturas celulares y presión osmótica intracelulares de bacterias Gram (+) y Gram (-). No se representa la cápsula. 1.1.2. Mecanismos de acción Los quimioterápicos antibacterianos actúan en diferentes sitios en la célula bacteriana: la membrana citoplasmática, la pared celular, los ribosomas, los ácidos nucleicos y enzimas involucradas en diversos procesos metabólicos (fig. 3). Se considerarán a continuación los mecanismos generales de acción antibacteriana. a) Drogas que interfieren con la formación de la pared celular: Copyrigth 2006 – FODEM – Todas los derechos reservados [5] Curso Profesional de Agente de Propaganda Médica Extensión Universitaria FODEM La pared bacteriana cumple 2 funciones: evitar el shock osmótico de la célula bacteriana (la más importante) y dar la forma a la bacteria (sin la pared, todas las bacterias serían redondas). No constituye una barrera para la difusión de fármacos. Estructura de la pared bacteriana: La pared celular es una estructura rígida compuesta de varias macromoléculas, entre las cuales las más importantes son los péptidoglucanós, constituidos por aminoazúcares y aminoácidos. De esta forma, los péptidoglucanos están polimerizados en una única molécula: la mureína. La longitud de las cadenas de glucanos, la naturaleza de los aminoácidos y la forma en que se enlazan las cadenas entre sí, son particulares para los distintos grupos de microorganismos. Diferencias entre bacterias Gram(-) y Gram(+): De las diferencias entre las bacterias Gram(-) y Gram(+), tres tienen importancia farmacológica (fig. 4): - Presión osmótica. Es unas 3 veces mayor en las Gram (+). - Pared celular. Es mucho más gruesa e importante en las Gram(+). - Membrana externa. Además de la membrana plasmática, las bacterias Gram(-) tienen una membrana externa que constituye una barrera adicional a la difusión de fármacos. Entre ambas membranas se delimita el espacio periplasmático (que incluye a la pared celular). Efectos de drogas sobre la biosíntesis de la pared celular: La biosíntesis de los constituyentes de la pared puede dividirse en tres etapas, cada una de las cuales se realiza en diferentes lugares de la célula y en cada una de las cuales actúan distintos fármacos (fig. 5). Consecuencias de la inhibición de la síntesis de la pared: Todas las drogas que inhiben la formación de la pared bacteriana son bactericidas, pero el mecanismo exacto de este efecto bactericida no ha sido completamente dilucidado y solamente se ha estudiado más detalladamente el de los antibióticos β-lactámicos (ver más adelante). b) Fármacos que alteran la síntesis proteica a nivel ribosomal. La síntesis de proteínas en los ribosomas se realiza siguiendo diferentes pasos. Los ribosomas bacterianos tienen 2 subunidades: 30 S y 50 S, a las que se unen las diferentes drogas que alteran su función (fig. 6). Todos los fármacos indicados en la figura 6 inhiben la síntesis proteica, pero los mecanismos son diferentes y serán señalados al tratar cada uno. Son todos bacteriostáticos, excepto los aminoglucósidos (que además de inhibir la síntesis proteica inducen una lectura errónea del código genético y son bactericidas). c) Drogas que alteran la estructura o función de la membrana plasmática La membrana celular es un constituyente esencial para la vida de la célula bacteriana. Copyrigth 2006 – FODEM – Todas los derechos reservados [6] Curso Profesional de Agente de Propaganda Médica Extensión Universitaria FODEM Figura 5. Efectos de fármacos sobre la síntesis de la pared celular. Es una estructura lipoproteica compleja que asegura la transferencia selectiva de numerosas moléculas, por lo tanto las alteraciones producidas en la misma conducen a un efecto letal (bactericida). Si bien las membranas de las células bacterianas y eucariotas no son idénticas, tienen similitud suficiente como para que las drogas que alteran su estructura o función sean las más tóxicas entre las drogas antibacterianas. Los fármacos pueden actuar a este nivel por diferentes mecanismos: Copyrigth 2006 – FODEM – Todas los derechos reservados [7] Curso Profesional de Agente de Propaganda Médica Extensión Universitaria FODEM - Inhibición del transporte de los precursores de la pared celular. - Desorganización de la estructura de la membrana. Ejemplos: tirocidinas, gramicidina S, polimixinas, drogas poliénicas (antimicóticas). - Alteración de la permeabilidad de la membrana. Los fármacos actúan como ionóforos, transportando iones extracelulares hacia el interior de la célula y/o iones intracelulares hacia el exterior. Ejemplos: Gramicidinas, valinomicina. - Alteración de sistemas enzimáticos de la membrana (distintos de los que intervienen en la formación de la pared celular). Ejemplo: oligomicina. Copyrigth 2006 – FODEM – Todas los derechos reservados [8] Curso Profesional de Agente de Propaganda Médica Extensión Universitaria FODEM Figura 6. Sitios de unión de antibióticos al ribosoma d) Fármacos que afectan la integridad o la síntesis de ácidos nucleicos Todos los fármacos que actúan a este nivel son bactericidas y sus mecanismos de acción, pueden clasificarse en 3 grupos: - Degradación de las moléculas de ADN (por diversos mecanismos). Ejemplos: metronidazol, nitrofuranos, varios antibióticos antineoplásicos. (Tienen efecto antibacteriano, pero no se utilizan con este fin debido a su toxicidad). - Inhibición de las enzimas involucradas en las reacciones de replicación y transcripción del ADN. • Inhibición de la ADN polimerasa ADN dependiente. No hay ejemplos de importancia clínica entre los antibacterianos. -Inhibición de la ARN polimerasa ADN dependiente. Ejemplo: rifampicina. • Inhibición de la ADN girasa. Ejemplos: quinolonas (se unen a la subunidad a de la enzima), novobiocina (se une a la subunidad β). - Inhibición de la síntesis de bases púricas y pirimidínicas. Las drogas que actúan por este mecanismo y tienen importancia clínica como antibacterianas son las que inhiben la síntesis del ácido tetrahidrofólico, imprescindible para los procesos de transferencia de compuestos de I átomo de carbono durante la síntesis de ambos tipos de bases. Se reconocen 2 subgrupos: • Inhibidores de la incorporación del ácido para-aminobenzoico (PABA). Ejemplos: sulfonamidas, dapsona. • Inhibidores de dihidrofólico reductasa. Ejemplo: trimetoprima. e) Inhibición de la adherencia bacteriana Si se pudiera impedir que las bacterias se adhieran a las superficies celulares, se podrían prevenir e incluso curar muchas infecciones, sin producir alteraciones en el equilibrio ecológico entre las bacterias. Si bien hay varios grupos trabajando en esta dirección, aún no se han desarrollado drogas no quimioterápicas que sean efectivas en clínica por este mecanismo. 1.1.3. Espectro antibacteriano El espectro antibacteriano de una droga es el conjunto de especies bacterianas cuyo desarrollo es inhibido por esa droga en concentraciones factibles de ser alcanzadas en terapéutica. Por su espectro se distinguen 2 grupos de fármacos (fig. 7). - De pequeño espectro. Actúan solamente sobre bacterias. - De amplio espectro. Actúan sobre bacterias y otros microorganismos (rickettsias, micoplasmas, etc.). Como se observa en la figura 7, las drogas de amplio espectro NO abarcan a todas las especies bacterianas y hay drogas de pequeño espectro que abarcan un número relativamente alto de especies bacterianas. Espectro antibacteriano o indicaciones terapéuticas de una droga Como se observa en la figura 8, para que un fármaco sea indicado en el caso concreto de una infección bacteriana en un paciente, no basta con que la bacteria involucrada sea susceptible a la droga en cuestión, sino que hay toda una serie de variables farmacológicas y fisiopatológicas que determinan que un fármaco esté o no indicado en ese caso concreto. De la figura 8 puede deducirse que el espectro antibacteriano de una droga es más amplio que sus indicaciones terapéuticas, por lo que jamás debe deducirse el espectro antibacteriano a partir de las indicaciones terapéuticas de un fármaco. Copyrigth 2006 – FODEM – Todas los derechos reservados [9] Curso Profesional de Agente de Propaganda Médica Extensión Universitaria FODEM Figura 7. Conceptos de drogas de amplio y de pequeño espectro. El ancho de la zona grisada representa el número de especies Copyrigth 2006 – FODEM – Todas los derechos reservados [10] Curso Profesional de Agente de Propaganda Médica Extensión Universitaria FODEM Figura 8. Factores que determinan las indicaciones de los antibacterianos. Copyrigth 2006 – FODEM – Todas los derechos reservados [11] Curso Profesional de Agente de Propaganda Médica Extensión Universitaria FODEM Figura 9. Mecanismos bioquímicos de resistencia bacteriana. 1.2. RESISTENCIA A LAS DROGAS ANTIBACTERIANAS La resistencia de las bacterias a las drogas, constituye uno de los problemas más importantes de la quimioterapia antibacteriana. Se considerarán sucesivamente: los tipos de resistencia, los mecanismos bioquímicos, el origen de la resistencia, su transmisión, el papel de los fármacos (y del médico) en la selección de cepas resistentes y los métodos de diagnóstico de resistencia bacteriana. Copyrigth 2006 – FODEM – Todas los derechos reservados [12] Curso Profesional de Agente de Propaganda Médica Extensión Universitaria FODEM 1.2.1. Tipos de resistencia - Resistencia tipo penicilina. La resistencia se produce en forma gradual, a niveles cada vez mayores de la droga. - Resistencia tipo estreptomicina. Cuando una cepa se hace resistente a un nivel dado de droga, se requieren niveles tan altos de droga que no son alcanzables con dosis terapéuticas. Por este motivo muchos la consideran un fenómeno de tipo todo o nada. - Hormesis. Las bacterias crecen más rápidamente en presencia del antibacteriano que en ausencia de él, pero pueden crecer en ausencia del fármaco. Ha sido descripta para aminoglucósidos. - Dependencia. El antibacteriano se ha transformado en una sustancia imprescindible para el crecimiento bacteriano. Los cultivos no se desarrollan en su ausencia. Ha sido descripta para aminoglucósidos. La hormesis y la dependencia han sido documentadas in vitro, pero no existen evidencias experimentales de su existencia in vivo. 1.2.2. Mecanismos bioquímicos de resistencia bacteriana (Fig. 9) a) Mecanismos farmacodinámicos: - Cambio de afinidad del sitio blanco. El sitio blanco es el receptor para la droga y una mutación en el mismo puede hacer variar su afinidad por el fármaco; si ésta disminuye, se origina resistencia. Ejemplos: aminoglucósidos, quinolonas. - Aumento del número de sitios blanco. Se produce un aumento tan grande en la densidad de sitios blanco, que los no ocupados por la droga son suficientes como para mantener normal los procesos celulares. Ejemplos: sulfonamidas, trimetroprima. - Bypass metabólico. Vías metabólicas alternativas que eluden el paso inhibido por el fármaco. Ejemplo: sulfonamidas. b) Mecanismos farmacocinéticos. Se caracterizan por disminuir la concentración intracelular de droga: - Disminución de la permeabilidad al fármaco. Ejemplo: quinolonas. - Expresión de mecanismos que "bombean" droga desde el citoplasma bacteriano hacia el medio extracelular. Ejemplo: tetraciclinas. - Inactivación metabólica. • Enzimas extracelulares. Ejemplo: antibióticos β-lactámicos. • Enzimas intracelulares. Ejemplos: aminoglucósidos, cloranfenicol. - Secuestro del antibacteriano. La droga se une a una macromolécula intracelular, por lo que disminuyen las concentraciones del fármaco libre en el citoplasma bacteriano. 1.2.3. Origen de la resistencia La resistencia se origina en mutaciones, que pueden producirse a nivel del ADN cromosómico o del ADN no cromosómico (plásmido). En la figura 10 se comparan las características de ambos tipos de resistencia. Si la mutación que produce la resistencia coloca a las bacterias mutadas en ventaja respecto a las no mutadas, se desarrollará una cepa resistente sin necesidad de exposición al antibacteriano. Sin embargo, tanto evidencias in vitro como in vivo sugieren que, generalmente, sucede lo contrario: la cepa mutada se encuentra en desventaja frente a la no mutada, y es la presencia del fármaco la que fuerza la selección de la cepa resistente. 1.2.4. Transmisión de la resistencia de una bacteria a otra Parte de la cadena del ADN de un plásmido (a veces, también, de ADN cromosómi co; también puede ser un plásmido completo) pueden transferirse de una bacteria a otra. A la molécula transmisible se la conoce como factor R y la transmisión puede efectuarse por 3 mecanismos distintos (fig. 11): - Conjugación. A través del pilli sexual las bacterias intercambian material genético, incluyendo el que codifica para la resistencia a las drogas. Copyrigth 2006 – FODEM – Todas los derechos reservados [13] Curso Profesional de Agente de Propaganda Médica Extensión Universitaria FODEM - Transformación. Una bacteria elimina al medio extracelular el factor R, el que es fagocitado por otra bacteria que lo incorpora a su genoma. - Trasducción. Un bacteriófago parasita a una bacteria. Al producirse la lisis de ésta, los bacteriófagos liberados infectan a otra bacteria, llevando el factor R. Copyrigth 2006 – FODEM – Todas los derechos reservados [14] Curso Profesional de Agente de Propaganda Médica Extensión Universitaria FODEM Figura 11. Transmisión de resistencia entre bacterias. Copyrigth 2006 – FODEM – Todas los derechos reservados [15] Curso Profesional de Agente de Propaganda Médica Extensión Universitaria FODEM Figura 12 Diagnóstica de resistencia bacteriana. Copyrigth 2006 – FODEM – Todas los derechos reservados [16] Curso Profesional de Agente de Propaganda Médica Extensión Universitaria FODEM 1.2.5. Diagnóstico de resistencia (o sensibilidad) bacteriana Los diversos tipos de estudios empleados para el diagnóstico de resistencia (o sensibilidad) bacteriana a los quimioterápicos, se resumen en la figura 12. Antibiograma. Consiste en probar in vitro la sensibilidad a los quimioterápicos de una bacteria aislada de un paciente. Se distinguen 3 tipos (fig. 12). En todos los casos, el antibiograma debe efectuarse antes de administrar antibacterianos. Si la enfermedad no permite esperar, debe tomarse la muestra y luego comenzar el tratamiento. 1.3. INTERACCIONES FARMACODINAMICAS ENTRE ANTIBACTERIANOS (Fig. 13) 1.3.1. Consecuencias para el efecto antibacteriano Es difícil formular una regla general y las asociaciones serán consideradas para cada caso en particular. Está muy difundido el concepto de que "si se asocian 2 drogas bacteriostáticas o 2 drogas bactericidas, los efectos se suman, pero si se asocian una droga bacteriostática con una bactericida, se pierde el efecto bactericida". La aplicación acrítica de este concepto (del que existen numerosas excepciones) puede llevar a serios errores terapéuticos, por lo que es mejor olvidarlo y evaluar cada caso en particular. 1.3.2. Consecuencias para la resistencia bacteriana Si se asocian 2 fármacos para los cuales los mecanismos bioquímicos de resistencia son diferentes y, además, el origen y la transmisión de la resistencia es independiente. 1. 4. CONSIDERACIONES FARMACOCINETICAS La farmacocinética de los antibacterianos es igual a la farmacocinética de cualquier otra droga, por lo que no se efectuarán consideraciones generales al respecto. En la elección de un antibacteriano para tratar una infección dada, se deben formular las siguientes preguntas respecto a su farmacocinética: - ¿La droga tiene una biodisponibilidad adecuada? - ¿Puede atravesar las barrreras biológicas para llegar al sitio de acción? - ¿El sitio de la infección recibe suficiente flujo sanguíneo como para que el fármaco pueda llegar? - ¿Los mecanismos de eliminación están afectados? - ¿Se están administrando simultáneamente drogas que puedan modificar las concentraciones del antibacteriano? Las drogas bactericidas, debido al efecto postantibiótico, se dosifican muchas veces en forma no acumulativa (intervalo entre dosis mayor de 4 vidas medias). En cambio, las drogas bacteriostáticas requieren administración acumulativa, pues se requiere que permanentemente sus concentraciones sean superiores a la CIM, aún si in vivo alcanzan niveles bactericidas. 1.5. REACCIONES ADVERSAS Los conceptos sobre índice terapéutico e índice de seguridad se aplican a las drogas antibacterianas de igual forma que a cualquier otro fármaco, aunque al índice terapéutico se lo denomina casi siempre índice quimioterápico. Hay antibacterianos de un índice de seguridad enorme (p. ej.: los antibióticos β-lactámicos) y para algunos (p. ej., penicilina G) no ha sido posible determinar la DL50. Pero también hay drogas de menor índice de seguridad y que deben administrarse con mucho mayor cuidado (p. ej.: aminoglucósidos). Las reacciones adversas a los antibacterianos son las mismas que para cualquier otra droga, pero hay 2 reacciones adversas que son características de los antibacterianos y serán consideradas a continuación. Reacción de Herxheimer: Es un típico efecto secundario. Al producir el fármaco la lisis bacteriana, se libera endotoxinas que originan un cuadro de endotoxicosis que puede ser severo. En casos de fiebre tifoidea tratada con cloranfenicol, se ha observado perforación intestinal por necrosis de las placas de Peyer. Si bien Herxheimer describió este cuadro para Copyrigth 2006 – FODEM – Todas los derechos reservados [17] Curso Profesional de Agente de Propaganda Médica Extensión Universitaria FODEM un caso particular, se ha generalizado el término para todos los cuadros debidos a la lisis bacteriana masiva producida por un quimioterápico. Alteración del ecosistema de la flora bacteriana: Existen evidencias experimentales de que un tratamiento antibacteriano altera rápidamente la flora normal de la boca o el intestino y que luego se requiere un tiempo mucho mayor para que esa flora se normalice. Si las condiciones generales del paciente (hués-ped inmunocomprometido) o las locales, favorecen el desarrollo de infecciones, puede ser que una infección bacteriana sea tratada exitosamente, pero la bacteria erradicada es reemplazada por otra, resistente a la droga empleada. A este fenómeno se lo denomina sobrein fección. Se denomina superin fección a la aparición de otra infección (bacteriana o no) como consecuencia de la alteración de la flora normal del organismo. Cuando la alteración de la flora intestinal produce dispepsias, o trastornos no serios del ritmo evacuatorio, se suele hablar de disbacteriosis intestinal, que en realidad no es más que una forma leve de superinfección. Cuando se produce una diarrea importante (a veces requieren internación) se habla de diarrea asociada a antibióticos. Para todas las superinfecciones, son factores de riesgo: - El espectro antibacteriano. Cuanto mayor el espectro de una droga, tanto mayor el riesgo de superinfección. - La duración del tratamiento. Cuanto mayor la duración, tanto mayor el riesgo de superinfección. 1.6. CONSIDERACIONES TERAPEUTICAS I.6. I. Indicaciones de los antibacterianos La eficacia de los fármacos no quimioterápicos no varía con el tiempo a partir de su comercialización (p. ej.: la eficacia diurética de la furosemida no varía con el tiempo). Los fármacos se dejan de usar para una indicación determinada, cuando aparece una droga más eficaz, cuando cambian los conocimientos fisiopatológicos o cuando aparecen reacciones adversas que obligan a retirar la droga del mercado. La eficacia de los quimioterápicos antibacterianos cambia rápidamente, debido a la aparición de cepas resistentes o al cambio de las bacterias que predominan en una infección determinada. Además, las bacterias predominantes pueden variar de una región a otra. Por este motivo, las indicaciones terapéuticas de los antibacterianos cambian rápidamente. Dosis: Las dosis de los antibacterianos no son las mismas para todas las infecciones. Los buenos infectólogos llevan libros de bolsillo con las dosis de cada droga para sus diversas indicaciones y sus modificaciones en las insuficiencias renal y hepática. Quimiopro filaxis: La quimioprofllaxis antibacteriana consiste en administrar preventivamente una droga antibacteriana para evitar la producción de una infección. Copyrigth 2006 – FODEM – Todas los derechos reservados [18] Curso Profesional de Agente de Propaganda Médica Extensión Universitaria FODEM Figura 13. Interacciones entre antibióticos β-lactámicos y aminoglucósidos. Copyrigth 2006 – FODEM – Todas los derechos reservados [19] Curso Profesional de Agente de Propaganda Médica Extensión Universitaria FODEM 2. ANTIBIOTICOS BETA-LACTAMICOS Se denomina núcleo β-lactámico a la siguiente estructura química: La unión β-lactámica es una amida (O=C-N) y es el sitio donde estos antibióticos son atacados por las β-lactamasas (el más importante de los mecanismos de resistencia). 2.1. PROPIEDADES COMUNES DE LOS ANTIBIOTICOS β-LACTAMICOS Se desarrolla esquemáticamente en la figura 14. 2.2. SUBGRUPOS DE PENICILINAS TABLA 1. SUBGRUPOS DE PENICILINAS SUBGRUPO EJEMPLOS CARACTERISTICAS Penicilina G Droga patrón Fenoxialquilpenicilinas Penicilina V Activas por vía oral. Igual espectro que penicilina G para Gram (+) Aminopenicilinas Ampicilina Amoxicilina (Fig. 16) Activas por vía oral. Igual espectro que penicilina G + grupo coli + Haemophilus influenzae Penicilinas antipseudomonas -Carboxipenicilinas -Ureidopenicilinas Carbenicilina Ticarcilina Piperacilina Igual espectro que amino penicilinas + Pseudomonas aeruginosa + Enterobacter + Proteus indol positivos Penicilinas antiestafilocóccicas -Meticilina -Penicilinas isoxazólicas Meticilina Diclaxacilina (Fig. 17) Resistente a la penicilina del estafilococo Igual que meticilina Activas por vía oral Copyrigth 2006 – FODEM – Todas los derechos reservados [20] Curso Profesional de Agente de Propaganda Médica Extensión Universitaria FODEM Figura 14. Copyrigth 2006 – FODEM – Todas los derechos reservados [21] Curso Profesional de Agente de Propaganda Médica Extensión Universitaria FODEM Propiedades comunes de las penicilinas. Figura 15. Penicilina G (Se la denomina también Bencilpenicilina. Es la Droga patrón de las penicilinas) Copyrigth 2006 – FODEM – Todas los derechos reservados [22] Curso Profesional de Agente de Propaganda Médica Extensión Universitaria FODEM Figura 16. Aminopenicilinas. Copyrigth 2006 – FODEM – Todas los derechos reservados [23] Curso Profesional de Agente de Propaganda Médica Extensión Universitaria FODEM Figura 17. Penicilinas activas contra el estafilococo productor de penicilinasa. Copyrigth 2006 – FODEM – Todas los derechos reservados [24] Curso Profesional de Agente de Propaganda Médica Extensión Universitaria FODEM 2.3. CEFALOSPORINAS (Fig. 18) Propiedades comunes Tabla 2. Clasificación de las cefalosporinas (Fig. 19) GENERACION EJEMPLOS ESPECTRO ANTIBACTERIANO Cefalotina Cefazolina Cefalexina (#) Staphylococcus sp. (no meticilina resistentes), Streptococcus sp., Escherichia coli, Proteus mirabilis Klebsiella sp. SEGUNDA Subgrupo I Cefamandol Cefaclor (#) Cefuroxima Axetil-cefuroxima (#) Como las de primera generación, pero con menor potencia sobre los cocos Gram (+) y mayor potencia sobre las bacterias Gram (-). Además: Haemophilus influenzae SEGUNDA Subgrupo 2 Cefoxitina Cefotetán Como el subgrupo I, pero baja potencia contra Haemophilus influenzae. Además: Bacteroides fragilis TERCERA Subgrupo 1 Cefotaxima Ceftriaxona Como segunda generación, subgrupo 1. Son activas contra cepas de Gram (-) resistentes a las drogas de generaciones anteriores. TERCERA Subgrupo 2 Ceftazidima Cefoperazona Como el subgrupo 1, pero menos Potentes sobre las mismas bacterias. Además: Pseudomonas aeruginosa PRIMERA (#) Activas por vía oral Copyrigth 2006 – FODEM – Todas los derechos reservados [25] Curso Profesional de Agente de Propaganda Médica Extensión Universitaria FODEM Figura 18. Propiedades comunes de las cefalosporinas Copyrigth 2006 – FODEM – Todas los derechos reservados [26] Curso Profesional de Agente de Propaganda Médica Extensión Universitaria FODEM Figura 19. Espectro antibacteriano de las cefalosporinas. Copyrigth 2006 – FODEM – Todas los derechos reservados [27] Curso Profesional de Agente de Propaganda Médica Extensión Universitaria FODEM Figura 20. Inhibidores de las β-lactamasas. Copyrigth 2006 – FODEM – Todas los derechos reservados [28] Curso Profesional de Agente de Propaganda Médica Extensión Universitaria FODEM Figura 20. Inhibidores de las β-lactamasas. Copyrigth 2006 – FODEM – Todas los derechos reservados [29] Curso Profesional de Agente de Propaganda Médica Extensión Universitaria FODEM 3. AMINOGLUCOSIDOS Y ESPECTINOMICINA 3.1. AMINOGLUCOSIDOS Por su espectro limitado (menor daño ecológico) y, en parte, complementario del de las penicilinas, los aminoglucósidos ocupan un lugar destacado en la quimioterapia antibacteriana. Uno de ellos, la estreptomicina, fue el primer tratamiento antituberculoso eficaz (Fig. 21). Copyrigth 2006 – FODEM – Todas los derechos reservados [30] Curso Profesional de Agente de Propaganda Médica Extensión Universitaria FODEM Figura 21. Mecanismos de acción de los aminoglucósidos. Copyrigth 2006 – FODEM – Todas los derechos reservados [31] Curso Profesional de Agente de Propaganda Médica Extensión Universitaria FODEM Figura 22. Resumen de la farmacología de los aminoglucósidos Copyrigth 2006 – FODEM – Todas los derechos reservados [32] Curso Profesional de Agente de Propaganda Médica Extensión Universitaria FODEM Figura 23. Fundamentos de la monodosis diaria de aminoglucósidos. 3.2. ESPECTINOMICINA (Fig. 24) Copyrigth 2006 – FODEM – Todas los derechos reservados [33] Curso Profesional de Agente de Propaganda Médica Extensión Universitaria FODEM Se une a la fracción ribosomal 30 S inhibiendo la síntesis de proteínas. Es bacteriostática y su espectro se limita a bacterias Gram (-) aerobias, pero es muy poco potente excepto contra Neisseria Gonorrhoeae. Su única indicación es el tratamiento de la gonorrea en alérgicos a β-lactámicos, en dosis única de 2 a 4 g intramuscular. Dada en esta forma sus efectos adversos son leves: urticaria, vértigo, náuseas, fiebre. No se absorbe significativamente por vía bucal y se elimina por excreción renal. Figura 24. Espectinomicina 4. QUINOLONAS Copyrigth 2006 – FODEM – Todas los derechos reservados [34] Curso Profesional de Agente de Propaganda Médica Extensión Universitaria FODEM Las 4-quinolonas clásicas (ácidos nalidíxico y oxolínico) eran drogas antibacterianas de relativamente baja efectividad, pero el grupo adquirió gran importancia a partir del desarrollo de los derivados fluorados. 4.1. PROPIEDADES COMUNES A TODAS LAS QUINOLONAS (Fig. 25) Figura 25. Mecanismo de acción de las quinolonas. Copyrigth 2006 – FODEM – Todas los derechos reservados [35] Curso Profesional de Agente de Propaganda Médica Extensión Universitaria FODEM Figura 26. Resumen de la farmacología de las quinolonas. Copyrigth 2006 – FODEM – Todas los derechos reservados [36] Curso Profesional de Agente de Propaganda Médica Extensión Universitaria FODEM 5. ANTIBACTERIANOS QUE CAUSAN DEGRADACION DEL ADN Dos grupos de quimioterápicos de origen sintéticos (no son antibióticos) tienen efecto antibacteriano por degradación del ADN: los nitroimidazoles y los nitrofuranos. Este efecto se observa, también, con algunos antibióticos que, por su toxicidad, se utilizan como antineoplásicos pero no como antibacterianos. (Fig. 27, 28, 29, 30). Copyrigth 2006 – FODEM – Todas los derechos reservados [37] Curso Profesional de Agente de Propaganda Médica Extensión Universitaria FODEM Figura 28. Drogas antiamebiásicas, antigiardiásicas y antitricomoniásicas. Copyrigth 2006 – FODEM – Todas los derechos reservados [38] Curso Profesional de Agente de Propaganda Médica Extensión Universitaria FODEM Copyrigth 2006 – FODEM – Todas los derechos reservados [39] Curso Profesional de Agente de Propaganda Médica Extensión Universitaria FODEM Figura 29. NItrofuranos Copyrigth 2006 – FODEM – Todas los derechos reservados [40] Curso Profesional de Agente de Propaganda Médica Extensión Universitaria FODEM Figura 30. Nifurtimox 6. ANTIBIOTICOS QUE ALTERAN LA FUNCION O LA ESTRUCTURA DE LA MEMBRANA CELULAR 6.1. VANCOMICINA (Fig. 31) Copyrigth 2006 – FODEM – Todas los derechos reservados [41] Curso Profesional de Agente de Propaganda Médica Extensión Universitaria FODEM Figura 31. Vancomicina 6.2. ANTIBIOTICOS POLIPEPTIDICOS (Fig. 32) Estos antibacterianos actúan sobre estructuras de la membrana celular y pueden considerarse como los más tóxicos de los fármacos antibacterianos. Copyrigth 2006 – FODEM – Todas los derechos reservados [42] Curso Profesional de Agente de Propaganda Médica Extensión Universitaria FODEM Figura 32. Antibiòticos polipeptídos 7. TETRACICLINAS EFECTOS ANTIBACTERIANOS Las tetraciclinas son las drogas antibacterianas de mayor espectro, actúan inhibiendo la síntesis proteica a nivel ribosomal y son bacteriostáticas para la mayor parte de las especies. Constituyen un grupo de fármacos de farmacodinamia muy parecida pero con diferencias farmacocinéticas importantes entre ellos. (Fig. 33, 34, 35). Copyrigth 2006 – FODEM – Todas los derechos reservados [43] Curso Profesional de Agente de Propaganda Médica Extensión Universitaria FODEM Figura 33. Farmacodinamia de las tetraciclinas Copyrigth 2006 – FODEM – Todas los derechos reservados [44] Curso Profesional de Agente de Propaganda Médica Extensión Universitaria FODEM Figura 34. Farmacocinètica de las tetraciclinas. Copyrigth 2006 – FODEM – Todas los derechos reservados [45] Curso Profesional de Agente de Propaganda Médica Extensión Universitaria FODEM Figura 35. Reacciones adversas de las tetraciclinas. 8. DROGAS QUE ACTUAN A NIVEL DE LA FRACCION RIBOSOMAL 50 S Son drogas bacteriostáticas sobre la mayor parte de los microorganismos susceptibles. Es conveniente analizar en conjunto sus mecanismos de acción y las interacciones entre los Copyrigth 2006 – FODEM – Todas los derechos reservados [46] Curso Profesional de Agente de Propaganda Médica Extensión Universitaria FODEM diversos grupos a nivel ribosomal. Luego se considerarán en particular drogas de cada uno de los grupos: macrólidos, ácido fusídico, cloranfenicol y clindamicina. (Fig. 36, 37, 38, 39, 40, 41). ¿BACTERICIDA? Figura 36. Efectos de drogas sobre la subunidad 50 S de los ribosomas. Copyrigth 2006 – FODEM – Todas los derechos reservados [47] Curso Profesional de Agente de Propaganda Médica Extensión Universitaria FODEM Figura 37. Eritromicina (droga patrón de los macrolidos) Copyrigth 2006 – FODEM – Todas los derechos reservados [48] Curso Profesional de Agente de Propaganda Médica Extensión Universitaria FODEM Figura 38. Otros macrolidos. Diferencias principales con eritromicina (ERI) Copyrigth 2006 – FODEM – Todas los derechos reservados [49] Curso Profesional de Agente de Propaganda Médica Extensión Universitaria FODEM Figura 39. Clindamicina Copyrigth 2006 – FODEM – Todas los derechos reservados [50] Curso Profesional de Agente de Propaganda Médica Extensión Universitaria FODEM Figura 40. Cloranfenicol Copyrigth 2006 – FODEM – Todas los derechos reservados [51] Curso Profesional de Agente de Propaganda Médica Extensión Universitaria FODEM Figura 41. Acido fusídico. Copyrigth 2006 – FODEM – Todas los derechos reservados [52] Curso Profesional de Agente de Propaganda Médica Extensión Universitaria FODEM 9. INHIBIDORES DE LA SINTESIS DE ACIDO TETRAHIDROFOLICO (Fig. 42, 43, 44, 45) Copyrigth 2006 – FODEM – Todas los derechos reservados [53] Curso Profesional de Agente de Propaganda Médica Extensión Universitaria FODEM Figura 42. Inhibidores de la síntesis de tetrahidrofolato. Figura 43. Farmacodinamia y efectos adversos de las sulfonamidas. Copyrigth 2006 – FODEM – Todas los derechos reservados [54] Curso Profesional de Agente de Propaganda Médica Extensión Universitaria FODEM Copyrigth 2006 – FODEM – Todas los derechos reservados [55] Curso Profesional de Agente de Propaganda Médica Extensión Universitaria FODEM Figura 44. Farmacocinética de las sulfonamidas. Copyrigth 2006 – FODEM – Todas los derechos reservados [56] Curso Profesional de Agente de Propaganda Médica Extensión Universitaria FODEM Figura 45. Cotrimoxadol (sulfametoxazol: trimetoprima 5:1). Copyrigth 2006 – FODEM – Todas los derechos reservados [57]
