anemia de enfermedad crónica

ANEMIA DE ENFERDAD CRONICA, ANEMIA APLÁSICA Y ANEMIA
SIDEROBLÁSTICA
Clasificación fisiopatológica de las anemias: según morfología se clasifican en anemias microciticas,
normociticas y megaloblasticas. Esta clasificación morfológica no nos habla del mecanismo fisiopatológico que
está provocando la anemia.
La anemia es un signo de una enfermedad que está ocurriendo, el objetivo como médicos no es solamente decir
que un paciente tiene anemia si no también saber qué está provocando la anemia.
Cuando el conteo de reticulocitos está por arriba del 2% es una anemia regenerativa, que se da por situaciones
que implican perdidas sanguíneas por ejemplo en hemolisis. Las anemias regenerativas incluyen la anemia por
enfermedad crónica, algunas formas de mielodisplasia, etc.
Algunas de las causas que producen anemias hipoproliferativas









Anemia de enfermedad crónica
Anemia en enfermedad renal
Diseritropoyesis congénita
Fármacos
Hipotiroidismo
Déficit de hierro
Problemas medulares
Déficit de folato y vit b12
Hemoglobinopatías.
Metabolismo del hierro:
El hierro viene por vía oral y va a utilizar el transportador de metales divalentes para entrar al enterocito, dentro
del enterocito se producen unos cambios en el hierro y este va a irse hacia el torrente sanguíneo pasando a
través de una proteína llamada ferroportina. Esta proteína es muy importante ya que es una puerta de entrada
del hierro y también se encuentra en tejidos donde se deposita el hierro (por ejemplo en macrofagos) y le
permite salir cuando sea necesario.
La ferroportina está regulada por la hepcidina que es una proteína que produce el hígado. Cuando los niveles de
hepcidina aumentan, esta se une a la ferroportina y se internaliza el transportador bloqueando la salida del
hierro del enterocito y también de las células de reserva como los macrófagos. Esta hormona se libera al
torrente sanguíneo. En la inflamación los niveles de hepcidina aumentan, disminuyendo los niveles de Fe sérico.
Una vez que el hierro se absorbe se une a la transferina ya que no puede estar libre en la sangre. Cada
transferina une dos átomos de hierro. Los receptores de transferina que se expresan en los precursores
eritroblasticos unen la transferina que se encuentra unida a los dos átomos de hierro, se internaliza y a nivel de
los lisosomas el Fe+3 pasa a Fe+2. Este Fe+2 ingresa a lo que es el metabolismo celular del hierro y eso permite la
síntesis del Hem que posteriormente se une a las moléculas de globina y forman la hemoglobina.
Eritropoyetina
La eritropoyetina (EPO) es una proteína que se sintetiza principalmente en el riñón, aunque hay otros tejidos
que también la producen como lo es el hígado. La EPO se une al receptor de EPO que se encuentra en los
precursores de eritroblastos, genera una serie de señales de transmisión que permite la mayor expresión de
ciertas proteínas que favorecen el crecimiento y la maduración de los eritroblastos e inhiben su apoptosis. Hay
otros factores que pueden incidir también en la proliferación de glóbulos rojos pero la EPO es la más
importante.
Como se regula la producción de EPO? Se va a regular principalmente por la hipoxia y hay dos respuestas a la
hipoxia: una respuesta aguda y una crónica.
La respuesta aguda se da principalmente por quimioreceptores en el cuerpo carotídeo que censan un descenso
de la presión parcial de O2, generalmente cuando está debajo de 60mmHg, entonces la activación de esos
quimiorreceptores estimulan la liberación de neurotransmisores que a su vez aumentan la frecuencia
respiratoria y la frecuencia cardiaca, un ejemplo de esto es la respuesta fisiológica que ocurre en las personas
que se trasladan a las grandes alturas.
Respuesta crónica. Si ese estimulo de hipoxia se mantiene en el tiempo entonces va a aumentar la producción
de unas proteínas que se llaman HIF que son factores de inducción de hipoxia, o sea que aumentan su
concentración cuando hay hipoxia, hay dos tipos, los HIF1 y los HIF2, son dímeros.
El dímero del HIF1está compuesto por una subunidad α y una β. La subunidad β tiene una expresión
constitutiva, mientras que la α va a aumentar su expresión cuando hay hipoxia. Entonces en la hipoxia aumenta
la α y se dimeriza con la β y esas HIF1 completas son factores de transcripción, viajan al núcleo favorecen la
expresión de la molécula de EPO.
El receptor de la EPO actúa como muchos receptores de IL. La EPO se une al receptor, este se dimeriza y eso
permite la fosforilación de las subunidades del receptor que estaban a nivel intracelular, esa fosforilación activa
el receptor y favorece que se le unan otras moléculas que se llaman JAK2, este JAK2 se fosforila y se activa y
permite que después se fosforile otra molécula que se llama STAT-5, una vez que el STAT-5 se activa actúa como
factor se transmisión que se trasloca hacia el núcleo y permite la expresión de unas proteínas que tienen
funciones ya mencionadas como lo son mayor crecimiento celular, y mayor producción de glóbulos rojos.
ANEMIA DE ENFERMEDAD CRÓNICA
Es una anemia normocitica, normocromica.
Anemia asociada a los desórdenes inflamatorios desarrollados en el contexto de síndromes infecciosos, o
enfermedades inflamatorias que están asociadas a hipoferremia pero que conservan las reservas de hierro. Es
un síndrome clínico. Esto quiere decir que el paciente va a tener niveles séricos de hierro disminuidos pero las
reservas van a estar normales o incluso aumentadas. Esto pasa porque hay estados inflamatorios que se
acompañan de liberación de citoquinas (ej. La FNT, IL1, IL6…), estas citoquinas estimulan la producción hepática
de hepcidina, la cual se une a la ferroportina y se bloquen las salidas de hierro, por eso es que se mantienen las
reservas de hierro, pero el hierro sérico va a estar disminuido y se produce anemia por múltiples mecanismos.
Por esta razón no es apropiado darle hierro a este paciente, más bien podría darle hemocromatosis por el
exceso de hierro.
Prevalencia:
No se sabe exactamente cuál es, hay muchos desordenes que pueden producir este tipo de anemia, de hecho es
la anemia más prevalente en los pacientes que están hospitalizados. También aumenta la incidencia al aumentar
la edad de la población, ya que hay más comorbilidad. Se asocia principalmente a procesos inflamatorios
crónicos.
Causas:
Habíamos visto que parte del mecanismo implica una hipoferremia, con aumento de las reservas de hierro, pero
la causa es multifactorial, todo esto por el estado inflamatorio, por ej.:



La vida media del glóbulo rojo disminuye como a 50-90 días, puede ser por el aumento de la actividad
fagocítica de macrófagos, la fiebre produce daño en la membrana del glóbulo rojo, toxinas bacterianas o
de algún otro agente también puede destruirlo, las membranas se vuelven más rígidas.
Se restringe la producción de glóbulos rojos,
Se afecta la producción de EPO y de hepcidina.
Algunas enfermedades crónicas pueden cursar con esplenomegalia, por ejemplo, drepanocitosis, enfermedades
infecciosas.
Diferencia entre esplenomegalia y hiperesplenismo. La esplenomegalia es aumento del tamaño, el
hiperesplenismo es aumento en la función. No todos los pacientes con esplenomegalia tienen hiperesplenismo,
pero casi que todos los pacientes que tienen hiperesplenismo tienen algún grado de esplenomegalia.
¿Cómo se diferencia una anemia ferropénica de una anemia de enfermedad crónica? ya que las dos cursan con
niveles séricos de hierro bajo y son arregenerativas. La forma antigua de valorar los depósitos de hierro era a
través de una médula ósea, se hacia la MO se le hacia una tinción de hierro y se valoraban sus niveles, se
valoraba la presencia de sideroblastos que son precursores de GR que contienen hierro. Actualmente es por
niveles de ferritina, la ferritina es una forma indirecta de valorar los depósitos de hierro, también se puede
valorar el porcentaje de saturación de la trasferrina y la capacidad de fijación del hierro, estos dos últimos son
los llamados índices férricos.
Diagnóstico









Hemoglobina disminuida, generalmente van a andar entre 10-11g/dl
VCM generalmente va a estar normal, pero si hay microcitosis no excluye que sea anemia de
enfermedad crónica.
HCM tiende a ser normal. Puede llegar a ser hipocromica.
Hierro sérico: disminuido
Capacidad de fijación del Hierro y niveles de transferrina: disminuidos. La saturación de transferrina
puede estar un poquito baja.
Ferritina sérica: aumentada
Niveles de hepcidina: aumentados.
PCR y VES aumentados por la inflamación. Son marcadores muy indirectos, aumentan por neoplasias,
neumonías y muchísimas cosas.
B12 y ácido fólico normal
Ferritina
Hierro sérico
Capacidad de fijación total de
Fe
Reticulocitos
VES, PCR
Anemia por ferropenia
Disminuida
Disminuido
Aumentada (porque las reservas
están disminuidas)
Normal
Normal
Anemia en enfermedad crónica
Normal o aumentada
Disminuido
Normal
Normal
Alteradas
La haptoglobina transporta globinas. Bajan sus niveles en suero cuando hay hemolisis porque se unen a las
globinas liberadas. Es más importante para diferenciar de anemias hemolíticas.
Manifestaciones clínicas:
Es complejo porque se tienen las manifestaciones comunes de cualquier anemia, más las manifestaciones de la
enfermedad de fondo como fiebre, tos, expectoración…
Manifestaciones por anemia:






Fatiga
Cansancio
Palidez
Taquicardia
Disnea
Pica
La anemia se desarrolla principalmente en los primeros meses, y los niveles de anemia no son tan profundos,
como en 9-11g/dl. Si está en 8g/dl no se excluye una anemia de enfermedad crónica pero es muy raro que
llegue a este nivele.
Tratamiento






Lo primero es tratar la enfermedad de fondo.
Transfusión de GR solamente si hay inestabilidad hemodinámica. El paciente va desarrollando tolerancia
a hemoglobinas bajas. Las transfusiones no dejan de tener sus riesgos por ej., VIH en periodo de
ventana, sobrecarga de volumen, enfermedades no detectadas, reacciones alérgicas… Si no está
inestable mejor buscar primero la causa de la anemia antes de realizarle una transfusión.
Recordar que si tiene anemia de enfermedad crónica no le exime de tener también ferropenia. En este
caso hay que darle hierro.
Si es por insuficiencia renal hay que darle EPO. Siempre revisar sus niveles de Fe ya que no hacemos
nada dándole EPO si no tiene Fe adecuado.
Fármacos que bloquean citoquinas están en fase de experimentación.
No dar hierro a menos que se documente ferropenia.
¿Qué pasa si el paciente tiene exceso de hierro? Puede producir hemocromatosis, existe una que es congénita,
hay 6 mutaciones relacionadas, la más común es la producida por una mutación en el factor de transcripción de
la hepcidina. Clínicamente la hemocromatosis produce que el Fe se acumule en Glándulas endocrinas y puede
haber por ej. hipogonadismo hipogonadotrofico, puede acumularse en corazón y producir Insuficiencia cardiaca,
en páncreas y produce diabetes, en piel y es como un color rosado bronceado, diferente al color terroso de la
insuficiencia renal.
ANEMIA APLÁSICA
Es una anemia que se produce por una disfunción de las células madre hematopoyéticas, en los precursores más
tempranos. Cuando la celula hematopoyetica se destruye, en este caso por un mecanismo posiblemente
inmunológico, se bloque la producción de las demás líneas celulares y se produce una pancitopenia (disminución
de GR, plaquetas y Glóbulos blancos).
El mecanismo es inmunológico, ya que los pacientes responden bien al tratamiento inmunosupresor. Pero no
todas las anemias aplásicas responden al tratamiento inmunosupresor, con el tiempo empiezan a responder un
poco más y se dieron cuenta que las células madre pueden sufrir una muerte prematura y esto es producto de
lesión de los telómeros. Con cada división celular los telómeros se acortan, las telomerasas se encargan de
prevenir el acortamiento de los telómeros, hay mutaciones en las telomerasas que hacen que se acorten los
telomeros y esto se traduce en muerte prematura de la célula, este es uno de los mecanismos propuestos de la
anemia aplásica.
Entonces en la anemia aplásica hay una disminución de la celularidad de la médula ósea. La medula ósea va a ser
sustituida por grasa conforme aumenta la edad, entonces ocurre de forma muy prematura y severa. Cuando la
celularidad baja de un 30% se piensa en anemia aplásica.
Manifestaciones:



Infecciones (no tanto a pesar de la neutropenia)
Sangrados por trombocitopenia
Anemia, si el paciente llega con pancitopenia está muy fácil el diagnostico pero no todos llegan así al
inicio, pueden llegar solo con anemia, con anemia y trombocitopenia, solo trombocitopenia,
bicitopenia….
No se espera encontrar adenopatías, entonces si llega con pancitopenia y adenopatías entonces pensar en otra
cosa. Por ejemplo si llega con pancitopenia, fiebre, esplenomegalia, adenopatías pensar en linfoma.
No toda pancitopenia es una anemia aplásica, de hecho esta es de las causas menos frecuentes de pancitopenia.
Algunas causas pueden ser:




Fármacos: causan pancitopenia y agranulocitosis, por ejemplo el propiltiuracilo, metimazol, ATB,
antineoplásicos, antihiértensivos, antiarritmicos.
Enfermedades hematológicas: sd falla medular constitucional, leucemias, linfomas, neoplasias
mieloproliferativas (policitemia vera), anemia Fanconi, Hemoglobinuria paroxística nocturna(es por una
malformación en una proteína de anclaje, cuando falta esta proteína el complemento se le pega al GR y
lo destruye)
Infecciones: TB, VIH, hepatitis.
Déficit de B12, tiamina, ácido fólico
Entonces si llega un paciente con anemia aplásica descartar todas estas causas, si se hace el diagnostico de
anemia aplásica referir al hematólogo. Descartar que tenga blastos en sangre periférica, lo cual sería una
emergencia ya que es sugestivo de una leucemia. Los blastos son células grandes, inmaduras, con nucléolos
prominentes, cromatina desenrollada, hay mieloides y linfoides.
Diagnostico
Se hace con una biopsia de médula, si tiene una celularidad menor del 30% es una anemia aplásica.
Criterios de severidad, son útiles para definir a quien se le da tratamiento y a quien no y son los siguientes:



Reticulocitos menos de 1%
PMN menos de 500
Plaquetas menos de 20 000
Si cumple con esos requisitos se da tratamiento que puede ser un trasplante alogénico de médula ósea o un
tratamiento inmunosupresor muy fuerte y con muchos efectos adversos, por esta razón no se le da a todos, solo
a los que cumplen con los criterios de severidad. Si no tiene criterios entonces se da tratamiento sintomático.
ANEMIA SIDEROBLASTICA
Es poco frecuente, es arregenerativas al igual que la anterior (tiene menos de 2% de reticulocitos), es
normocitica normocromica, algunas veces puede ser microcitica.
Es una anemia que se produce por falla en la síntesis del Hem, hay un trastorno en el paso final de la síntesis del
grupo Hem.
Hay 2 tipos de anemia sideroblasticas: congénitas y adquiridas. Son más frecuentes las adquiridas.
Dentro de las causas pueden ser los errores asociados a las enzimas implicadas en la síntesis del grupo hem, una
de ellas es la ala sintetasa.
Presenta sideroblastos anormales llamados Sideroblastos en anillo que son células con depósito de
hemosiderina alrededor del núcleo, deben tener más de una tercera parte del núcleo lleno para hablar de
sideroblasto en anillo. Esto es importante porque las mielodisplasias son las que más causas estos sideroblastos.
Las mielodisplasias son un grupo de enfermedades, “un abanico” de condiciones, que se asocian a alteraciones
morfológicas de los precursores hematopoyéticos, enfermedad clonal que todavía no cumple las características
para decir que es un leucemia, pero tiene alta probabilidad de desarrollar una leucemia. Cuando se reportan los
sideroblastos en anillo es cuando hay más del 15%.
Causas

Congénitas, deficiencia de ala sintetasa

Adquiridas como las asociadas a alcohol, fármacos (isoniazida), déficit nutricionales (déficit de cobre),
síndromes mielodisplásicos entre otros.
Algunas anemias sideroblasticas responden a piridoxina, se puede usar para confirmar el diagnóstico siempre y
cuanto se tenga la certeza que no es una mielodisplasia.