Inmunización artificial: Vacunas y Antisueros
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Cátedra de Microbiología, Parasitología e Inmunología Inmunización artificial: Vacunas y Antisueros INTRODUCCIÓN Las enfermedades infecciosas y sus secuelas pueden prevenirse mediante medidas sanitarias e inmunización. Ambos enfoques se empezaron a aplicar antes de conocer el origen de las enfermedades infecciosas y su modo de transmisión. Por ejemplo, Jenner con su experiencia de la variolización, al inocular en la piel material de vesículas de viruela vacuna logró una inmunidad artificial e indujo protección contra la viruela. Pasteur también ha sido un precursor, aplicando vacunas anticarbunco y antirrábica. La inmunización artificial puede ser activa o pasiva. La inmunización activa se logra con la vacunación y la inmunización pasiva se obtiene mediante la administración de anticuerpos exógenos preformados. VACUNAS El principio de la vacunación es simple: inducir en el paciente mecanismos de respuesta inmune apropiados para la defensa contra los microorganismos sin que exista un riesgo infeccioso significativo para el paciente, de forma tal que en el primer contacto con la infección correspondiente se produzca una respuesta inmunitaria secundaria más rápida y eficaz, lo que impide que aparezca la enfermedad. La vacunación se basa en la capacidad de los linfocitos, tanto B como T, de responder a los antígenos específicos y transformarse en células de memoria y, por tanto, representa una forma de inmunidad adaptativa potenciada activamente. El objetivo más ambicioso, hasta ahora alcanzado sólo para la viruela, es evidentemente la erradicación de la enfermedad en cuestión. Mientras quede cualquier foco de infección en la comunidad, el efecto principal de la vacunación será la protección del individuo contra la enfermedad. En ciertos casos puede ser suficiente un objetivo aún más limitado: proteger al individuo contra los síntomas o la producción de lesiones, cuando la simple presencia del microbio no es en sí misma perjudicial; la difteria y el tétanos constituyen ejemplos de vacunas contra la enfermedad, más que contra los microbios. Y, por último, en el caso de enfermedades transmitidas por vectores con una fase infecciosa bien definida, por ejemplo, el paludismo, cabe pensar en una vacuna que bloquee la transmisión sin beneficiar al individuo vacunado en absoluto: la vacuna altruista. Cualquiera que sea el objetivo deseado, una vacuna debe ser en el mayor grado posible eficaz, segura, estable, de bajo costo, de administración única mediante un procedimiento sencillo e indoloro, sin efectos indeseables inmediatos ni a largo plazo y ser aceptada por los receptores y sus padres o cuidadores. Para ser eficaz, una vacuna no sólo debe inducir una respuesta adecuada, sino que esa respuesta ha de ser también del tipo correcto. Por ejemplo, una respuesta pura de anticuerpos no es beneficiosa contra la tuberculosis por tratarse de un microorganismo intracelular; o la activación de células T citotóxicas quizá resulte perjudicial en la hepatitis. No debemos olvidar el polimorfismo del CMH en las poblaciones, ya que este determina a que antígenos será capaz de responder cada individuo por lo que una vacuna deberá contener epítopes que puedan ser reconocidos y unirse a por lo menos un alelo en cada individuo. 1 Cátedra de Microbiología, Parasitología e Inmunología La edad del paciente también influye en la respuesta a las vacunas, en los lactantes la presencia de altos niveles de anticuerpos maternos puede disminuir la respuesta a las vacunas y en los ancianos puede estar disminuida la capacidad de reacción ante la estimulación antigénica. La duración de la respuesta tiene también importancia primordial. Por ejemplo, en un turista que va a visitar un área con enfermedad endémica puede ser suficiente una protección a corto plazo, en cambio para una protección contra una posible exposición en algún momento futuro exige la inducción de memoria inmunitaria por un período mayor. De forma paradójica cuanto menos frecuente es la enfermedad en la población más importante es seguir aplicando la vacunación, pues en este caso la memoria inmunitaria no es reforzada de forma natural por epidemias periódicas. En general las vacunas vivas inducen inmunidad más fuerte y más duradera que las no vivas, debido a que reproducen el ciclo de la enfermedad pero sin la aparición de importancia, salvo en pacientes inmunosuprimidos. La seguridad de las vacunas requiere de controles rigurosos de calidad. Los problemas más frecuentes en este rubro son: una atenuación insuficiente del microorganismo, reversión al tipo salvaje, administración de vacunas vivas atenuadas a pacientes con inmunodeficiencia, infección persistente, contaminación con otros virus, lesión fetal; en el caso de vacunas no vivas: contaminación con microorganismos vivos, contaminación con toxinas, reacciones alérgicas, autoinmunidad; y en el caso de vacunas obtenidas con técnicas de ingeniería genética la inclusión de oncogenes. La estabilidad es importante para vacunas destinadas a permanecer almacenadas, especialmente en las vacunas a gérmenes vivos atenuados. El mantenimiento de la cadena de frío entre la fábrica y la clínica no es fácil, por ejemplo en un estudio sobre la vacuna de sarampión en Camerún, sólo una de cada seis dosis llegó realmente al paciente en forma activa. En cuanto al costo, debemos encararlo desde dos puntos de vista. Uno, considerando por ejemplo que un gasto de 80 dólares en una vacuna para prevenir la hepatitis B, una infección potencialmente mortal y una de las causas principales de carcinoma hepático, sería dinero bien gastado. El otro, relacionado al presupuesto sanitario del país, la población que debe atenderse y las prioridades sanitarias del lugar. La administración única es importante por que facilita todo el procedimiento y evita el problema de abandono del plan de vacunación antes de su cumplimiento, especialmente cuando la población no está informada sobre las consecuencias de la falta de aplicación de todas las dosis de una vacuna. La vía de administración es un factor crítico para la eficacia y la inocuidad, ya que determina el tipo y la duración de la respuesta inmune. Por ejemplo, una inyección intramuscular de vacuna antipoliomielítica elaborada con virus inactivados induce la producción sérica de anticuerpos e inmunidad sistémica, pero no la producción de anticuerpos Ig A secretores locales. Por lo tanto, no evita la ulterior infección gastrointestinal. En cambio, la vacuna antipoliomielítica de virus atenuados induce la producción local y sistémica de anticuerpos. Por consiguiente, la inmunización por vía oral es la que se prefiere. Los efectos indeseables deben evaluarse en función del riesgo que implica la falta de aplicación de la vacuna versus su aplicación, y en cada paciente en particular. 2 Cátedra de Microbiología, Parasitología e Inmunología Tipos de vacunas El agente que se utiliza para la inmunización activa se denomina genéricamente antígeno o agente inmunizante. Estos pueden consistir de virus “vivos” atenuados (virus del sarampión), o bacterias vivas atenuadas (bacilo Calmette–Guérin [BCG]), bacterias muertas (Vibrio cholerae) o virus “muertos” (poliomielitis). También puede ser una toxina bacteriana inactivado (toxoide tetánico), o un componente específico una bacteria (polisacárido de Haemophilus influenzae) o de un virus (Neuraminidasa de Virus Influenzae). Puede ser un segmento recombinante de DNA (virus de hepatitis B), en cuyo caso se expresaría en otra célula viviente (levaduras, Escherichia coli). En cada caso, casi siempre contiene, aparte del antígeno deseado, otros ingredientes como otros antígenos derivados del huésped o del tejido, líquidos de suspensión que pueden ser complejos y contener ingredientes proteicos propios (cultivo de tejido en los que han crecido los virus, yema de huevo), conservadores y estabilizantes que se añaden para evitar el crecimiento bacteriano o estabilizar ciertos antígenos, y adyuvantes para incrementar la inmunogenicidad (aluminio, conjugado proteico). Las reacciones indeseables pueden ocurrir contra el antígeno principal o los componentes agregados. Cuando hablamos de vacunas a gérmenes vivos atenuados nos referimos a aquellas en que la virulencia del germen ha sido artificialmente reducida. Para lograr esto se utilizan dos métodos principales: pasos seriados en células cultivadas in vitro y adaptación a temperaturas bajas. Las vacunas contra la polio (Sabin) se obtuvo por pasos seriados en cultivo de riñón de mono o embrión humano, y del sarampión en riñón humano o embrión de pollo, en estos casos además las cepas resultaron sensibles a la temperatura. En otros casos, la sensibilidad a la temperatura ha sido seleccionada de forma deliberada, mediante un proceso de adaptación al frío durante el que se favorece el crecimiento del virus a temperaturas bajas, por ejemplo 25 ºC, lo que habitualmente significa que crece peor o no crece a temperatura corporal. Tal virus podría colonizar después el tracto respiratorio superior, pero no los tejidos más cálidos, como los pulmones. Con las técnicas de ADN recombinante e ingeniería genética es posible inducir deliberadamente el cambio genético requerido cuando se conoce su naturaleza. Con las vacunas a gérmenes vivos atenuados estos se multiplican en el receptor produciendo gran cantidad de antígenos lo que induce una mejor respuesta, en intensidad y duración. Las vacunas con organismos muertos o inactivados se usan cuando no se ha conseguido la atenuación o si estos revierten con demasiada facilidad al tipo salvaje virulento. Para inactivar los microorganismos se utilizan formaldehído, fenol, β-propiolactona, acetona o el calentamiento simple, y todos esos métodos proporcionan el mismo éxito. Vacunas de esta clase son por ejemplo la vacuna Salk para polio, la actual vacuna para la rabia, algunas vacunas para la gripe, para Bordetella pertussis, etc. En general estas vacunas necesitan ser aplicadas en varias dosis para inducir una respuesta permanente y mantener los niveles adecuados de anticuerpos. En los casos en que se sabe que la respuesta inmune contra un determinado antígeno del microorganismo es protectora se puede preparar la vacuna únicamente con esa fracción del mismo. Esto es lo que se ha aprovechado para diseñar la vacuna con polisacárido capsular de neumococos y Haemophilus, polisacárido capsular de meningococo A y C o proteína de meningococo B, moléculas superficiales del virus de la hepatitis B. Las vacunas de polisacáridos inducen respuestas inmunes independientes de las células T que no aumentan con las inyecciones repetidas y tienen escasa inmunogenicidad en lactantes y niños pequeños. Por el contrario, los antígenos proteicos inducen una respuesta inmune T dependiente con inducción de 3 Cátedra de Microbiología, Parasitología e Inmunología memoria inmunológica, efectos de refuerzo con la administración repetida y tiene buena inmunogenicidad en lactantes y niños pequeños. Por esto en algunas vacunas se añaden proteínas transportadoras para transformar el antígeno T independiente en T dependiente, como es el caso de la vacuna para H. influenzae tipo b. En el caso de enfermedades en que las toxinas de los microorganismos juegan un rol principal las vacunas pueden hacerse con el toxoide correspondiente (toxina inactivada que conserva su inmunogenicidad). Es el caso de la difteria (la toxina se transforma en toxoide mediante formaldehído y, aunque pierde alguna antigenicidad, sigue siendo eficaz; es una vacuna contra la enfermedad) y tétanos en la vacuna triple o DPT. Uso de microorganismos como vectores para genes clonados. En un comienzo se clonaron genes en vectores como E. coli y levaduras para obtener grandes cantidades de proteínas potencialmente inmunogénicas. Por ejemplo se ha clonado el gen par el antígeno de superficie del virus de la hepatitis B en levaduras. Actualmente se intenta usar el vector con los genes insertados como vacuna, en este caso el vector, tras ser inyectado, liberaría una cantidad inmunizante de las proteínas codificadas por los genes insertados pero no induciría enfermedad. Se ha estudiado el uso como vector del virus vaccinia, fiebre amarilla atenuado, Adenovirus, herpes simple y bacterias como salmonelas atenuadas y BCG. Vacunas sintéticas Actualmente se pueden producir antígenos y péptidos por clonación de genes y se está investigando la forma más inmunogénica de administrarlos. Un método consiste en unir los péptidos a moléculas portadoras más grandes, incluyendo en lo posible secuencias que activen a las células T. Un problema que se presenta es la diferencia de respuesta o ausencia de la misma por causas genéticas con relación a los antígenos del MHC en los diferentes individuos. Otro problema es el de la incorporación de la porción carbohidrato en las proteínas glicosiladas cuando esta juega un papel importante en su inmunogenicidad. Vacunas anti-idiotipo Otra vía de investigación está encaminada a desarrollar vacunas que consisten en anticuerpos que son copias del antígeno en sus sitios de combinación (idiotipo). Para ello se utiliza la tecnología de los anticuerpos monoclonales y se aprovecha que estos antígenos sustitutos al ser proteínas se comportan como antígenos T dependientes, se ha experimentado inmunizando ratones contra antígenos estreptocócicos y tripanosómicos y frente a algunas endotoxinas. Ventajas y desventajas de las vacunas de gérmenes vivos y no vivos Las vacunas a virus atenuados, por ejemplo, tienen más probabilidad de ser eficaces pues pueden reproducir muchas características de la infección natural como la replicación del virus, localización en el lugar apropiado del cuerpo, inducción eficaz de células T citotóxicas (relacionado a la asociación del antígeno con las moléculas del MHC de clase I luego de su síntesis en la célula), diseminación de la cepa atenuada en la población normal mediante la transmisión del virus según el mismo mecanismo que en la enfermedad, pueden administrarse en general en una sola dosis, no necesitan adyuvantes, su costo es bajo, la inmunidad suele durar varios años e inducen respuesta mediada por Ig G, Ig A y por células. Sus inconvenientes son la dificultad de lograr la atenuación, la reversión a la forma virulenta, el requerimiento de mantener la cadena de frío durante su transporte y almacenamiento y el peligro de que produzcan la enfermedad grave en pacientes inmunocomprometidos. 4 Cátedra de Microbiología, Parasitología e Inmunología Las vacunas a gérmenes muertos se administran por inyección, habitualmente en múltiples dosis, suelen necesitar de adyuvantes, la inyección puede ser dolorosa, su costo suele ser más alto, la inmunidad puede ser de corta o larga duración e inducen principalmente inmunidad mediada por Ig G y poca o ninguna inmunidad celular. En el caso de la poliomielitis la mayoría de los países prefieren la vacuna oral de virus vivo atenuado (Sabin) por su costo más bajo, induce inmunidad en las superficies mucosas y su diseminación en la población que induce una inmunidad de “rebaño”. Pero presenta el riesgo de reversión a virulencia, particularmente los tipos 2 y 3, y no se puede usar en pacientes inmunocomprometidos. En Suecia, Holanda, Finlandia e Islandia se aplica la vacuna con virus inactivado (Salk) por inducir aparentemente los mismos niveles de inmunidad, su falta de riesgo por reversión a la forma virulenta, por no necesitar de frío para su conservación. En el caso de antígenos T independientes como los polisacáridos que no estimulan a las células T, inducen sólo respuestas primarias, las respuestas secundarias son muy pobres o nulas, no inducen memoria inmunológica y son particularmente ineficaces en niños menores de 2 años de edad, se los trata de conjugar con proteínas (ej. vacunas para neumococos y meningococos) o usar anticuerpos anti – idiotipo como sustitutos. Consecuencias patológicas de la vacunación Las consecuencias perjudiciales de una vacuna se pueden deber a elementos extrínsecos o a características intrínsecas de la respuesta inmunitaria. Ejemplos del primer caso son: contaminación de una vacuna a virus atenuados con otros virus que crecen en las mismas líneas celulares, hipersensibilidad a las proteínas del medio de cultivo (huevo, línea celular). Problemas relacionados con la respuesta inmunitaria son, por ejemplo, cuando el antígeno mismo de la vacuna induce una respuesta patológica por hipersensibilidad o autoinmunidad. También se ha comunicado la ocurrencia de crisis convulsivas y daño cerebral asociado a algunas vacunas como la tos ferina, sarampión; artritis en la rubéola, etc. Un caso especial es el de los pacientes inmunocomprometidos en los que no se recomienda el uso de vacunas con gérmenes vivos, especialmente la BCG en pacientes con deficiencia grave de linfocitos T. Sin embargo en estados de deficiencia de linfocitos T menos graves, incluyendo la infección por VIH, si se recomienda el uso de la vacuna contra el sarampión ya que en estos casos los riesgos de complicaciones siguen siendo menores que el peligro de muerte por la infección natural. Pueden aparecer reacciones de hipersensibilidad en pacientes que reciben refuerzos repetidos (ej. : tétanos, da hipersensibilidad leve). La vacuna contra la tos ferina da reacciones leves como dolor, inflamación y fiebre, probablemente debido a la endotoxina y otras toxinas de estas bacterias. Para evitar esto se está desarrollando una vacuna con toxina obtenida mediante ingeniería genética y carente de toda toxicidad. Adyuvantes Los adyuvantes son sustancias que administradas junto con el antígeno potencian la respuesta inmunitaria subsiguiente. Las sales de aluminio fueron los primeros adyuvantes utilizados, estas inducirían pequeñas lesiones inflamatorias que pueden dar lugar a la formación de granulomas, con atrapamiento consiguiente del antígeno seguido por su liberación lenta, lo que permite un contacto con mayor número de macrófagos y otras células presentadoras de antígenos. Inducen principalmente una respuesta mediada por anticuerpos. 5 Cátedra de Microbiología, Parasitología e Inmunología Por un mecanismo similar actuarían las fórmulas en las que se coloca el antígeno sobre la superficie de pequeñas estructuras como liposomas (vesículas de fosfolípidos con paredes múltiples o únicas), ISCOMS (complejos inmunoestimulantes) o micelas compuestas de un derivado de la saponina, el QUIL A, que están usándose en medicina veterinaria. El adyuvante completo de Freund está constituido por micobacterias emulsionadas con agua en un vehículo graso. Es especialmente útil para obtener respuestas de inmunidad celular, pero es demasiado tóxico y en el hombre produce granulomas crónicos sin tendencia a la cicatrización. El avance más reciente consiste en el uso de citoquinas como adyuvantes, IL1, IL2 e IFNγ. Las vacunas con adyuvantes deben ser aplicadas por vía intramuscular profunda, ya que la administración subcutánea o intracutánea puede causar irritación local, inflamación, formación de granulomas o necrosis. Las vacunas, además del agente inmunizante y adyuvantes, están constituidas por un líquido diluyente y preservadores o antibióticos. El diluyente puede ser agua, solución fisiológica o líquidos complejos derivados del medio de cultivo del agente inmunizante; hay que tenerlo en cuenta por ejemplo en pacientes alérgicos al huevo cuando se trate de vacunas con antígenos de huevo. Los preservadores y antibióticos se utilizan para estabilizar el antígeno de la vacuna e impedir el crecimiento bacteriano durante la producción o su almacenamiento, también pueden causar reacciones alérgicas. A quién y en qué momento vacunar Debe tenerse en cuenta los riesgos de enfermedad, los beneficios de la vacunación y los riesgos asociados con la vacunación; también se debe considerar que los anticuerpos maternos reducen la eficacia de algunas vacunas, el estado inmune del paciente, edad de aparición más frecuente de la enfermedad a prevenir, grupos en riesgo de adquirir la enfermedad, situaciones que disminuyen la eficacia de la vacunación, etc. Todo médico debe controlar el estado de inmunización de sus pacientes, no sólo los pediatras, e informarles en forma clara y sencilla de los beneficios y riesgos de este procedimiento. Las infecciones, aún leves, pueden interferir con la respuesta normal a la inmunización, como sucede con las vacunas contra los neumococos y los meningococos. Por ejemplo, la vacuna contra la tos ferina (una enfermedad prevalente en la infancia) con gérmenes muertos mediante formalina o calor se aplica en niños pequeños de manera suficientemente temprana para que sea eficaz y preventiva, y suficientemente tardía para que ocurra una respuesta inmune apropiada, y no se dan refuerzos por que la enfermedad sólo es grave en los niños. En el caso del sarampión los anticuerpos maternos pueden evitar la inmunización apropiada por lo que es necesario esperar hasta por lo menos los 6 meses de edad. Sin embargo incluso a la edad de 9 meses, la vacuna proporciona una protección de sólo el 80%, por lo que en los países con incidencia baja de sarampión se suele esperar hasta el año de edad. Pero en las naciones subdesarrolladas, donde el sarampión resulta todavía muy común, es probable que los niños se contagien antes de esa edad, y la vacuna suele administrarse hacia los 6 meses, seguida por otra dosis al año para proteger a los sujetos no bien inmunizados por la primera inyección. La duración de la protección contra el sarampión parece durar por lo menos 21 años, aunque eso podría ser en parte por los refuerzos durante las epidemias naturales, de forma que cuando el sarampión desaparezca de la población, los adultos quizá vuelvan a ser susceptibles. En ese caso sería lógico administrar una dosis de refuerzo rutinaria a la entrada en la escuela primaria o secundaria. 6 Cátedra de Microbiología, Parasitología e Inmunología La vacuna para la hepatitis B en los países desarrollados se recomienda para los grupos de alto riesgo como: contactos familiares de portadores conocidos, hijos nacidos de madres HBeAg positivas, profesionales de la salud, homosexuales varones, adictos a drogas endovenosas, pacientes inmunocomprometidos, pacientes que requieren transfusiones de sangre repetidas, hemodializados. En África, el virus de la hepatitis B se adquiere habitualmente al principio de la niñez, por lo que la vacuna se administra al mismo tiempo que las inmunizaciones infantiles usuales, y el problema principal radica en mantener el costo dentro de límites asequibles. En el Lejano Oriente el VHB es transmitido a los recién nacidos por las madres portadoras crónicas, en esos casos se combina un ciclo de inyecciones de vacuna con inmunización pasiva mediante inmunoglobulinas. Hay también circunstancias que justifican la administración de una vacuna coincidiendo con la exposición o poco después de la misma. La vacuna antirrábica, cuando se produce una exposición confirmada o sospechada, constituye un ejemplo. El período de incubación de la rabia es largo (semanas o meses). Lo que permite un amplio margen de tiempo para inmunizar de manera activa al individuo expuesto. Contraindicaciones para las vacunas En general las contraindicaciones a la administración de vacunas de virus vivos por vía oral corresponden a aquellas condiciones que tienen un alto riesgo de replicación vírica. Hay que tener cuidado con los pacientes inmunocomprometidos, en especial aquellos que tengan deficiencias de linfocitos T y B. No se deben aplicar a pacientes que reciban corticosteroides, medicamentos alquilantes, radiación u otros agentes inmunosupresores. En especial, no se debe aplicar la vacuna Sabin a individuos inmunocomprometidos o a sus contactos familiares. Un caso especial es el de los individuos HIV (+) asintomáticos que si deben recibir la vacuna triple viral pues los riesgos asociados a sufrir las enfermedades son mayores que las posibles complicaciones de la vacunación. Las reacciones graves como somnolencia extrema, convulsiones, fiebre alta constituyen contraindicaciones para una nueva inmunización con el mismo antígeno que precipitó la reacción. Las enfermedades febriles agudas graves constituyen otra contraindicación contra la vacunación rutinaria. También las enfermedades eruptivas, lesiones generalizadas de la piel, vómitos y diarrea. Las enfermedades alérgicas plantean problemas especiales. Se deberán seleccionar vacunas que no contengan los elementos causantes de la alergia para cada paciente en particular (antígenos derivados del medio de cultivo, conservadores, antibióticos). A causa del riesgo teórico para el feto en desarrollo, no se recomienda la administración de vacunas de virus vivos a las mujeres embarazadas, ni que queden embarazadas durante un período de tres meses después de la administración del agente inmunizante. Está contraindicada la vacunación de bebés con un peso inferior a 2.5 kg, en particular para la vacuna BCG. También en casos de enfermedades neurológicas evolutivas, con sintomatología cambiante, por ejemplo una encefalitis progresiva; y ante alteraciones graves del sistema nervioso central consecutivas a la aplicación de una de las dosis correspondientes a una determinada vacuna (convulsiones y signos neurológicos focales o alteraciones de la conciencia después de administrar la DPT por reacción contra los antígenos de Bordetella pertussis). Vacunación en embarazadas La madre gestante presenta problemas teóricos y prácticos desde el punto de vista de las inmunizaciones. Por un lado algunas vacunas a virus vivos podrían tener efectos teratogénicos, sobre todo si se administran en el primer trimestre de embarazo. Por otro lado, hay que tener en cuenta que en los últimos meses del embarazo los anticuerpos maternos atraviesan la barrera placentaria y el recién nacido puede favorecerse con defensas provenientes de su madre. El ejemplo más claro es la protección contra el tétanos umbilical del recién nacido si la madre tiene anticuerpos circulantes contra esa enfermedad. 7 Cátedra de Microbiología, Parasitología e Inmunología En líneas generales durante el embarazo está contraindicada la administración de vacunas a virus vivos atenuados. Una excepción a esta regla es la vacuna antipoliomielítica Sabin que puede indicarse (se prefiere en el tercer trimestre del embarazo) si existen razones epidemiológicas que la requieran. La vacuna contra Bordetella pertussis (DPT) no debe ser aplicada a las embarazadas por las reacciones que pueden provocar, las que pueden llegar el aborto; además no hay justificación epidemiológica que lo justifique. La vacunación con vacuna antitifoidea en las embarazadas también puede llevar al aborto. Ejemplos de vacunas utilizadas en nuestro país: BCG: contiene bacilos vivos atenuados de Mycobacterium bovis cepa Calmet-Guérin. Se usa para prevenir la infección diseminada por Mycobacterium tuberculosis y sus complicaciones como la meningitis tuberculosa. Se aplica al mes de vida salvo que el bebe no supere los 1500 g de peso, preferentemente antes de salir de la maternidad. En zonas de alta endemicidad se aplican refuerzos a los 5 años y a los 16 años, sólo si los pacientes presentan reacción negativa a la prueba de Mantoux. Las personas inmunocomprometidas no deben vacunarse pues tienen un riesgo aumentado de llegar a la infección diseminada por BCG. DPT o triple bacteriana: se utiliza en la inmunización contra difteria, tétanos y Bordetella pertussis. Contiene toxoide diftérico, toxoide tetánico y Bordetella pertussis muertas. Consta de tres dosis que se aplican a los 2, 4 y 6 meses y dos refuerzos a los 18 meses y 6 años. La vacunación con antipertussis no se recomienda después de los 7 años por que en este caso el riesgo de enfermedad es bajo y por el contrario el riesgo de complicaciones pos vacunales aumenta. Están en estudio vacunas que en lugar de contener células muertas tienen uno o más antígenos de Bordetella pertussis y se denominan acelulares, y han demostrado ser mucho menos reactogénicas que las vacunas celulares. DT y Td: contienen toxoide diftérico y tetánico, la Td (para adultos) posee menor concentración del toxoide diftérico para disminuir la presentación de reacciones locales adversas que son más frecuentes en los adultos. DT se aplica a los niños con contraindicaciones (reacciones locales, fiebre, convulsiones, encefalopatía aguda) para la vacuna antipertussis en lugar de la DPT. Después de los 6 años se utiliza la Td a los 16 años y luego cada 10 años. Vacuna contra Haemophilus tipo b: contienen el polisacárido característico de Haemophilus tipo b conjugado con proteínas transportadoras, con ello se transforma al antígeno en T dependiente y se logran títulos de anticuerpos más altos y mejor respuesta en los niños. En general se aplican entre dos y tres dosis según la proteína transportadora que se utilice (toxoide tetánico, complejo proteico de la membrana externa de Neisseria meningitidis, toxoide diftérico, etc.). Se aplica junto con la DPT, MMR y Sabin. Se recomienda en niños menores de 5 años. Sabin: es una vacuna contra la poliomielitis que como agente inmunizante posee virus vivos atenuados. Se aplica por vía oral a los 2,4 y 6 meses y dos refuerzos a los 18 meses y 6 años. Vacuna contra el Sarampión: es una vacuna a virus vivos atenuados que se aplica a los 12 meses de edad. Está contraindicada en mujeres embarazadas y personas con inmunodeficiencias con excepción de los infectados con HIV. Vacuna contra la Rubéola: contiene virus vivos atenuados cultivados en células diploides humanas. Se aplica al año de edad; en caso de tener que vacunar a una mujer adulta se 8 Cátedra de Microbiología, Parasitología e Inmunología debe evitar el embarazo en los tres meses posteriores a la vacunación y está contraindicada durante el embarazo. MMR o triple viral: es una vacuna contra sarampión, parotiditis y rubéola; contiene virus vivos atenuados para las tres enfermedades. Hasta ahora los datos disponibles indican que la protección que induce es de por vida. Vacunas contra Neisseria meningitidis: se cuenta con varias vacunas que contienen polisacáridos capsulares de meningococos, por ejemplo una de ellas posee polisacáridos de las cepas A, C, Y y W135, la vacuna francesa tiene polisacárido de las cepas A y C, y la vacuna cubana tiene polisacárido de la cepa C y proteína de membrana de la cepa B (por que el polisacárido de la cepa B no es inmunogénico). Se aplica en grupos de riesgo y en casos de epidemia, seleccionando la vacuna que contenga antígenos de la cepa responsable del brote. Vacunas contra Hepatitis A: contienen cepas de virus inactivados de hepatitis A obtenidas por cultivo en células diploides humanas. Se recomienda su aplicación rutinaria en niños que viven en áreas con tasas de prevalencia media o alta, como es todo el territorio de nuestro país. Vacunas contra Hepatitis B: consiste en partículas del antígeno de superficie del virus de la hepatitits B (HBsAg) obtenidas a partir de levaduras por tecnología de DNA recombinante. En nuestro país se aplica a personal de salud, hemodializados y pacientes que deban recibir transfusiones con frecuencia. El esquema de vacunación varia según la presentación comercial considerada, pero en general se realiza en tres dosis. En algunos países se prefiere vacunar a los niños por la situación epidemiológica de la región, por que la vacunación infantil - al requerir una dosis cuatro veces menor de antígeno- es mucho más barata y por que así estarán protegidos en las etapas de adolescencia y adulto joven que son los períodos de mayor riesgo por el modo de transmisión de la enfermedad; la protección dura unos 10 años o más. La inmunización de todos los recién nacidos en nuestro país es obligatoria para el control de la enfermedad. Vacuna contra neumococos: se preparan con polisacárido capsular de neumococos de unos 23 serotipos diferentes; se recomienda en adultos con alto riesgo de complicaciones de infecciones respiratorias, adultos y niños mayores de 2 años de edad (con esplenectomía, mieloma múltiple, cirrosis, inmunocompromiso) y ancianos sanos mayores de 65 años. Se aplica una dosis por vía intramuscular. Vacuna antirrábica: actualmente se usa la vacuna de virus inactivados obtenidos de cultivo en células diploides de pulmón, humanas o de feto de mono rhesus. Se recomienda su aplicación de rutina en veterinarios y guardabosques y luego de la exposición a un animal que se crea enfermo de rabia. Se aplican tres dosis intramuscular (humana o rhesus) o intradérmica (humana). En casos de postexposición se aplican cinco dosis intramusculares (días 0, 3, 7, 14 y 28) junto con inmunoglobulina antirrábica. Vacuna contra la gripe: contiene virus Influenza inactivado y existen dos tipos: la de virus entero y la de virus partido. Debe aplicarse a mayores de 65 años, mayores de 6 meses con enfermedad pulmonar crónica, personas con enfermedad cardíaca crónica, diabéticos, enfermos renales crónicos, menores de 18 años que reciben terapia crónica con aspirina y personas en contacto con pacientes con riesgo. Debe utilizarse siempre virus que se relacionen con la cepa circulante, debido a la capacidad de mutación del virus. Vacuna contra la varicela. Se elabora con virus vivos atenuados por sucesivos pasajes en células embrionarias humanas, células de cobayo y luego adaptadas a células diploides humanas. Está indicada para todos los niños mayores de los 12 meses. Está contraindicada en el embarazo, inmunosupresión, uso de gammaglobulinas o hemoderivados y reacción anafiláctica a componentes de la vacuna. 9 Cátedra de Microbiología, Parasitología e Inmunología Vacuna antiamarílica. Posee como agente inmunizante virus vivos atenuados del Virus de Fiebre Amarilla, cepa 17D, cultivados en huevos embrionados de pollo. Puede aplicarse desde los 9 meses de edad; a pesar de ello, en menores y embarazadas no está recomendada, aunque situaciones especiales pueden obligar a evaluar su aplicación (brote, endemia alta y viaje hacia zonas de riesgo). Algunos países exigen esta vacunación para el ingreso de viajeros (ver listado de países en la publicación de la OMS: International Travel and Health) como ser: Población rural de zonas endémicas o epidémicas (infestadas por el mosquito Aedes aegypti), Viajeros desde y hacia esas regiones, Brotes epidémicos y Población de zonas limítrofes con áreas de riesgo (en la Argentina existe un programa de vacunación antiamarílica en las provincias de Misiones, Corrientes, Entre Ríos, Salta, Jujuy, Formosa y Chaco, por su proximidad con Brasil, en donde existen áreas de epizootia). Se refuerza, si es necesario, cada 10 años (los certificados de vacunación internacionales, tienen esta validez). Vacunas anti HPV: Están preparadas a partir de partículas similares al virus del Papiloma Humano (VLPs), altamente purificadas de proteínas de la cápside mayor. No contienen ADN viral, por lo tanto no son infectantes pero sí generan inmunidad. El objetivo es prevenir la aparición de cáncer de cuello uterino por lo que lo ideal sería aplicarla en mujeres antes del comienzo de la actividad sexual. ANTISUEROS La inmunización pasiva consiste en la administración de anticuerpos provenientes de un sujeto inmune con el objeto de proveer protección temporaria contra un agente microbiano, un veneno o contra un determinado tipo de células. La inmunidad pasiva sucede de manera fisiológica en la infancia como resultado de la transferencia transplacentaria de anticuerpos IgG maternos, que pueden proporcionar una protección temporal contra algunas infecciones, lo que depende en gran parte de la experiencia específica de la madre. Durante mucho tiempo la práctica médica ha intentado imitar este modelo de inmunidad pasiva. Inicialmente se elaboraban antisueros animales contra agentes infecciosos específicos que se infundían a los individuos susceptibles después de su exposición a los mismos agentes infecciosos cuando manifestaban la enfermedad. Las reacciones de hipersensibilidad a los antígenos animales que se manifestaban en muchos pacientes constituían una limitación adicional de este enfoque. Durante la Segunda Guerra Mundial se dispuso de inmunoglobulina sérica humana procedente de plasma almacenado para prevenir la poliomielitis, sarampión y hepatitis infecciosa. Más tarde se seleccionaron plasmas con elevados títulos de anticuerpos específicos provenientes de individuos convalecientes de una enfermedad específica. Los agentes inmunizantes pasivos (inmunoglobulinas) se emplean también para la terapia sustitutiva de enfermos con inmunodeficiencia de anticuerpos. La inmunización pasiva es útil para individuos que no pueden formar anticuerpos(alteraciones congénitas o adquiridas de los linfocitos B) o para aquellos sin afección inmunitaria, que puedan desarrollar enfermedad antes que la inmunización activa estimule la producción de anticuerpos(profilaxis pos exposición a rabia, tétanos), lo que requiere de 7 a 10 días. También es útil cuando no se dispone de vacunas, en forma conjunta con ellas como en el tratamiento de la rabia, en el manejo de efectos de ciertas toxinas o venenos (picaduras de víboras o arañas), en forma terapéutica cuando la enfermedad se encuentra en curso y la administración de anticuerpos específicos puede atenuar o ayudar a suprimir los efectos de una 10 Cátedra de Microbiología, Parasitología e Inmunología toxina (botulismo, difteria, tétanos) y como inmunosupresor (en el caso de la inmunoglobulina anti Rho o en la terapia antilinfocitaria). El anticuerpo puede obtenerse de humanos o animales, pero el suero animal da lugar a una eliminación rápida de la circulación del receptor y riesgo de reacciones alérgicas. Están disponibles tres clases de anticuerpos humanos: gammaglobulina inmune estándar para uso intramuscular, gammaglobulina inmune estándar adaptada para uso intravenoso (por eliminación de complejos de alto peso molecular que pueden activar el complemento en el receptor) e inmunoglobulinas especiales con un alto título conocido de anticuerpo contra un antígeno en particular (preparadas por hiperinmunización de donadores adultos o por selección de lotes de plasma que contienen el anticuerpo específico). La inmunización pasiva dura de una a seis semanas. Infecciones prevenibles con el uso de inmunoglobulinas La administración de inmunoglobulinas no evita la adquisición del patógeno, pero sí disminuye su diseminación sistémica y atenúa la intensidad de las infecciones. Las enfermedades prevenibles con el uso de inmunoglobulinas son: 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. Hepatitis A Hepatitis B Sarampión Rabia Tétanos Varicela Virus Sincicial Respiratorio Peligros de la inmunización pasiva Se puede desarrollar enfermedad con una sola inyección de suero extraño pero, con mayor frecuencia, se presenta en pacientes que han sido inyectados previamente con proteínas de la misma especie o alguna relacionada. Las reacciones varían en gravedad desde enfermedad del suero que se presenta días a semanas después del tratamiento, hasta anafilaxis aguda con disnea, colapso cardiovascular e inclusive muerte. En el caso de administración de inmunoglobulinas intramusculares los efectos adversos pueden ser malestar y dolor durante la administración, enrojecimiento general, cefaleas, escalofríos, nauseas hasta disnea, cianosis, y pérdida de conciencia. En el caso de las inmunoglobulinas de administración endovenosa, estas son bien toleradas si la infusión es realizada con los tiempos indicados (una a tres horas), aunque en pacientes agammaglobulinémicos o hipogammaglobulinémicos suelen presentarse algunas reacciones por interacción de los anticuerpos administrados con los antígenos libres presentes en la sangre y tejidos del receptor, cuando estos antígenos desaparecen no se repiten las reacciones con las infusiones subsiguientes. CALENDARIO DE VACUNACIÓN Con el objeto de conseguir una inmunización ordenada y más efectiva, existen calendarios recomendados de vacunación, que incluyen vacunas de aplicación obligatoria, y otras de aplicación optativa. En el cuadro I se presentan las vacunas que se recomiendan para su aplicación en pediatría y en el Cuadro II se muestra el calendario propuesto para la vacunación de adultos. Debido a que constantemente se están introduciendo cambios en el calendario de cada país, es importante mantenerse actualizado al respecto. 11 Cuadro I: Cátedra de Microbiología, Parasitología e Inmunología 12 Cátedra de Microbiología, Parasitología e Inmunología Cuadro II: Calendario de vacunación en adultos Grupo etario Doble adulto Hepatitis B Influenza Neumococo Triple viral Varicela 12 a 24 años 16 años Si CFR CFR Sí* Si# 25 a 64 años C/10 años Si CFR CFR MEF y CFR# CFR# > 65 años C/10 años CFR Si Si - - CFR: con factor de riesgo MEF: mujeres en edad fértil (*) En aquellos que no hayan recibido 2 dosis después del año de vida y permanezcan susceptibles (#) En población susceptible (seronegativa) 13
