13 DISPLASIA ESQUELETICADra Vico

DISPLASIAS ESQUELÉTICAS
Irene Vico Zúñiga, M Paz Carrillo Badillo, M Setefilla López Criado
INTRODUCCIÓN
Las displasias esqueléticas corresponden a un extenso y heterogéneo
grupo de alteraciones en la formación y crecimiento de los huesos y cartílagos.
Son sumamente variables en lo que concierne a su expresión fenotípica, la
etiología, la evolución natural, el patrón hereditario y el pronóstico.
La identificación del riesgo de padecer una displasia esquelética no es
difícil, ya que el fémur se mide regularmente en las ecografías rutinarias, pero
el problema adquiere complejidad a la hora de realizar el diagnóstico diferencial
de las múltiples entidades que conforman el síndrome del feto con fémur corto.
El objetivo principal debe ser establecer la letalidad asociada al diagnóstico.
EPIDEMIOLOGÍA.
Aunque cada tipo de displasia esquelética es rara, la prevalencia global
se estima en torno al 2,4 por cada 10.000 nacidos vivos. Durante el embarazo,
es algo mayor de 7,5 por cada 10.000 gestantes examinadas. En nuestro
medio constituyen el 6,4% de las anomalías congénitas mayores y contribuyen
con un 4,8% de la mortalidad atribuible a malformaciones.
La clasificación es compleja y ha ido cambiando según se ha ido
conociendo más a este grupo de enfermedades. Los defectos óseos
constitucionales se clasifican en:
-
Osteocondrodisplasias (33 grupos)
ocurre de forma
tardía y determina un compromiso esquelético generalizado. Las mas
frecuentes son:
o
Grupo de acondroplasia:
Acondroplasia,
•
homocigota: letal
•
Heterocigota: más frecuente de las
compatibles con la vida
Displasia tanatofórica (letal más frecuentes)
Hipocondroplasia
Displasias con costillas cortas:
o
Síndrome de costilla corta-polidactilia, (letal)
Displasia torácica asfixiante
Grupo de las diastrofias:
o
Displasia diastrófica,
Acondrogénesis 1B
Colagenopatías de tipo II:
o
Acondrogénesis (letal)
Displasias con disminución de la densidad ósea:
o
Osteogénesis imperfecta I-IV (tipo II: letal más
frecuentes)
-
Disostosis
genéticamente
determinadas
(3
grupos)
malformación esquelética, generalmente única, que ocurre durante la
blastogénesis
En cuanto a la etiología, los genes más frecuentemente afectados son
aquellos responsables de la síntesis del receptor del factor de crecimiento
fibroblástico 3 (RFGF-3) y de la colágeno-sintetasa tipo 1 y tipo 2 (Col-1 y Col2). Las mutaciones pueden ocurrir de forma esporádica o heredarse en forma
autosómica dominante (ej. acondroplasia) o recesiva (ej. acondrogénesis tipo
I). Esto permite hacer, en algunos casos, una confirmación del diagnóstico
mediante técnicas invasivas.
EVALUACION ECOGRÁFICA
La valoración del feto con sospecha de displasia esquelética debe incluir
un análisis exhaustivo de los huesos largos, el cráneo y cara, tórax, columna
vertebral, manos y pies, líquido amniótico y presencia de hidrops fetal.
Evaluación de los huesos largos
La evaluación ecográfica de los huesos fetales incluye su presencia o
ausencia, longitud, tipo de acortamiento, curvatura y mineralización ósea. Estas
variables pueden verse a partir de las 14 semanas gestacionales (SG).
En general, el único hueso largo que se mide de forma rutinaria es el
fémur, aunque se recomienda la comprobación sistemática de la presencia de
todas las extremidades, y cada vez se tiende más a incluir la longitud humeral
en la biometría fetal.
El fémur corto se define a aquel cuya longitud sea menor del percentil 5
(P5) o que esté por debajo de dos desviaciones estándar de la media (DEM)
para la edad gestacional. Por esto,
es fundamental hacer el diagnóstico
diferencial entre un fémur corto
verdadero con un error al haber
medido el húmero en vez del fémur,
un feto pequeño constitucional, un
crecimiento intrauterino retardado,
Tabla 1.
DIAGNÓSTICO CERTERO DE
FÉMUR CORTO
1º. Si EG segura Fémur corto = LF
< P5. Sospecha D.E. si:
• LF<P1
• LF < 3-4 DEM =
Acortamiento mayor del 20% =
valor medio x 0,8
una aneuploidia o, lo que es más
frecuente, una mala datación de la
gestación.
Los
parámetros
ayudarán
a
gestacional
permanecen
confirmar
serán
que
la
aquellos
usualmente
nos
edad
que
intactos,
2º. Si EG desconocida Comprobar
proporciones normales:
• LF / Longitud pie = 1 (D.E. <
0,85)
• LF / Circunferencia cardiaca
= 0,5
• LF / Cerebelo = 1,5
EG= Edad Gestacional, LF: longitud fémur,
DEM: desviación estándar de la media, D.E.:
Displasia Esquelética
como son la longitud del pie, el
diámetro cerebelar o la circunferencia cardiaca (Tabla 1).
Una vez establecida la magnitud del acortamiento del fémur, hay que
establecer el patrón de acortamiento, para lo que debemos medir todos los
huesos largos (cada fémur, humero, radio, cúbito, tibia y peroné) y compararlos
con su medida estándar para esa edad gestacional. Hay cuatro categorías:
-
Rizomélico: acortamiento a expensas de la porción
proximal de la extremidad (fémur, húmero)
-
Mesomélico: acortamiento del segmento medial ( cubito,
radio, tibia, peroné)
-
Acromélico: acortamiento del segmento distal (manos, pies)
-
Micromélico: acortamiento de todos los segmentos de la
extremidad.
Debemos pensar en una displasia esquelética si:
0,16.
-
La longitud del fémur es menor del P5 o 2 DEM.
-
El cociente fémur/pie es menor que 1.
-
El cociente fémur/ circunferencia abdominal es menor de
-
Peor pronóstico cuanto más precoz sea el diagnóstico.
En el transcurso de la evaluación ecográfica hay que identificar también si
los huesos largos presentan una hipercurvatura, como el fémur en auricular de
teléfono en las displasias campomélicas y tanatofórica de tipo I o el fémur
sigmoide característico de la acondroplasia y, así mismo, la apariencia de
fracturas,
como
ocurre
en
la
osteogénesis
imperfecta
tipo
II
y
la
acondrogénesis. La ausencia de sombra acústica, las fracturas y la
hiporrefringencia, sugieren hipomineralización.
Evaluación del cráneo y la cara
Las alteraciones más comunes en cráneo son la macrocefalia y el cráneo
en forma de hoja de trébol asociado a una fusión prematura de las suturas. La
hipomineralización permite ver las estructuras intracraneales con una nitidez
mayor de lo normal, y puede inducir deformaciones en la forma solo con la
presión del transductor. También pueden observase en la clavícula, que
normalmente tiene un tamaño normal o grande.
En cuanto a la cara, en corte sagital se puede visualizar una prominencia
frontal muy evidente en algunos casos, así como la depresión del puente facial.
También hay que buscar en el examen un posible telorismo, labio leporino o
micrognatia.
Evaluación del tórax
La presencia de un tórax hipoplásico o estrecho se acompaña casi
siempre de hipoplasia pulmonar, por lo que es uno de los determinantes a la
hora de la letalidad del cuadro. El pronóstico se ensombrece aun más si se
acompaña de micromelia grave.
Se debe evaluar la morfología de las costillas, del corazón y la medida de
la circunferencia torácica. Se asocian a hipoplasia pulmonar:
-
Circunferencia torácica inferior al percentil 5 para la edad
gestacional.
-
Circunferencia torácica/Circunferencia abdominal menor de
-
Cardiomegalia relativa.
0,75.
Evaluación de la columna vertebral
Cuando examinamos la columna vertebral en una sospecha de displasia
esquelética hay que valorar principalmente la mineralización ósea (sobretodo a
nivel lumbar), las anomalías en la morfología de los cuerpos vertebrales, como
la platispodilia (apariencia aplastada) y las anomalías en la disposición de las
vértebras, que pueden dar como resultado, por ejemplo, una hiperlordosis.
Ante el hallazgo de una escoliosis hay que descartar otras causas, como
espina bífida, defectos abdominales, bandas amnióticas, regresión caudal y
hemivértebra.
Evaluación de manos y pies
Las deformidades más comunes de manos y pies incluyen alteraciones
posturales como el pie equinovaro y desviaciones laterales de la mano;
alteraciones en el número de dedos, como la polidactilia o la sindactilia y
alteraciones en su longitud, como la braquidactilia.
También se recomienda medir la longitud del pie. Habitualmente está
conservada en las displasias esqueléticas, por lo que es útil si la edad
gestacional es incierta. La relación longitud fémur/longitud pie se mantiene
constante desde la semana 14, con un valor aproximado de 1. Debe
considerarse anormal cuando sea menor de 0,85.
Evaluación del volumen de líquido amniótico
Normalmente
encontramos
un
polihidramnios
en
las
displasias
esqueléticas, la mayoría de las ocasiones, consecuencia de un tórax
hipoplásico. Por este motivo, siempre debe descartarse la presencia de una
displasia esquelética al diagnosticar un fémur corto asociado a polihidramnios.
TECNICAS DE DIAGNÓSTICO ADICIONALES
Técnicas de imagen
Cuando existe una sospecha ecográfica, se pueden realizar otras técnicas
de imagen que apoyen o complementen el diagnóstico, como son la ecografía
en tres dimensiones, la resonancia magnética nuclear, rayos X o el TAC-3D.
Ecografía 3D
Se está haciendo cada vez más útil en el diagnóstico de las displasias
esqueléticas y de la hipoplasia pulmonar. Las estructuras de fetales de alta
densidad, como el esqueleto, son especialmente susceptibles de ser obtenidas
con ayuda de programas informáticos, así como las superficies faciales, manos
y pies, que pueden facilitarnos la visualización de las alteraciones
características de estos cuadros, antes mencionadas. No obstante, todavía no
se dispone de bibliografía suficiente para que la ecografía 3D sea
recomendada para el diagnóstico de las displasias óseas.
Resonancia Magnética Nuclear (RNM)
A partir de la semana 20, la RMN juega un papel importante como
complemento al diagnóstico ecográfico, sobretodo para identificar y definir
algunas anomalías, particularmente de columna vertebral, y no tiene efectos
secundarios para el feto en desarrollo. También puede ser útil para hacer una
“autopsia virtual” en familias que declinen la autopsia tradicional.
Radiografía
Las placas de rayos X tienen un papel limitado en el diagnóstico prenatal
debido a que la superposición de los huesos maternos y fetales hace difícil su
interpretación. Sin embargo, después del nacimiento, sí son definitivas a la
hora de distinguir las características esqueléticas de la displasia.
Tomografía computarizada tridimensional (3D-TAC)
Con esta técnica se podrían obtener imágenes más detalladas de la
estructura ósea fetal, pero la exposición a una radiación del rango de 3mGy
hace que su uso se limite bastante. Puede ser útil en el estudio postnatal, en el
contexto de una “autopsia virtual”, igual que se ha mencionado con la RMN.
Técnicas invasivas
Mediante la biopsia de vellosidades coriales, entre la 11-14 semanas de
gestación, o la amniocentesis, a partir de la semana 15, se puede obtener
muestra de ADN fetal para estudios genéticos. Se pueden realizar análisis de
mutaciones concretas en fetos con un riesgo conocido de displasia esquelética
por un progenitor afectado (para enfermedades autosómicas dominantes), una
madre portadora (para las enfermedades ligadas al cromosoma X) o padres
identificados como portadores de una displasia esquelética autosómica
recesiva.
Se han identificado aproximadamente el 50% de los defectos genéticos
de las más de 350 displasias esqueléticas, y esto permite el diagnóstico precoz
prenatal, el diagnóstico preimplantacional en familias de riesgo o la
confirmación del diagnóstico de presunción ecográfico en gestaciones
avanzadas. Normalmente suele hacerse en el mismo tiempo un cariotipo fetal.
PRONÓSTICO FETAL
Si a veces hacer un diagnóstico exacto de la displasia esquelética ante la
que nos encontramos es difícil (la certeza diagnóstica es de un 50%), lo que no
podemos dejar de intentar es establecer la letalidad del cuadro, determinada en
gran parte por la hipoplasia pulmonar que produzca. La certeza pronóstica es
superior al 90% en la mayor parte de los estudios publicados recientemente.
Estos datos confirman las limitaciones del ultrasonido en el diagnóstico
específico de una anomalía esquelética, pero validan su utilidad en la
evaluación de la letalidad de la condición.
Son de mal pronóstico:
-
Micromelia grave en las cuatro extremidades
-
Hipoplasia torácica:
o
<P5 medido en un corte de cuatro cámaras
cardiacas.
o
Circunferencia torácica / Circunferencia abdominal <
0,6 – 0,79.
-
Polihidramnios
-
Relación fémur/abdomen < 0,16
-
Hidrops fetalis
Si se comparan diferentes métodos para predecir la hipoplasia pulmonar
fetal, el volumen pulmonar y la relación circunferencia torácica / circunferencia
abdominal, son los mejores, aunque los estudios de los que se dispone en este
momento son sobre fetos con hernia diafragmática, por lo que no se pueden
generalizar a esta población.
La triada micromelia grave, hipoplasia torácica y polihidramnios es una de
las más ominosas presentaciones de una displasia esquelética, como ocurre en
la acondrogénesis o en la osteogénesis imperfecta tipo II. Sin embargo, la
identificación de rizomelia sin hipoplasia torácica, resulta en el nacimiento una
displasia esquelética compatible con la vida en la mayoría de los casos, como
por ejemplo en la acondroplasia heterocigota y en la osteogénesis imperfecta
tipo I.
MANEJO DEL PARTO
Debe aconsejarse a la familia que el parto tenga lugar en un centro
preparado para realizar los estudios diagnósticos postnatales oportunos, y que
haya en todo momento una comunicación fluida entre obstetras, neonatólogos
y los padres.
El parto por cesárea está indicado en:
-
aquellos casos que cursan con macrocefalia y posible
desproporción céfalo-pélvica,
-
cuando se sospeche una forma no letal de osteogénesis
imperfecta
-
si
existe
aplasia
radial,
ya
que
se
asocia
con
trombocitopenia fetal.
Los casos clasificados como letales y susceptibles de ser resueltos por
vía vaginal, no justifican una monitorización de la frecuencia cardiaca fetal
durante el parto.
ESTUDIOS POSTPARTO
Debe ofrecerse la autopsia fetal para identificar la etiología de la displasia
esquelética, especialmente si el diagnostico es incierto o si los resultados
pueden influir en el futuro reproductivo de la pareja.
Si aceptan, debe hacerse un examen externo e interno, radiografías y
fotografías, y el examen histopatológico de huesos y la placenta. El hueso más
útil es el fémur, ya que proporciona tejido óseo y cartilaginoso, así como dos
centros de osificación. Tanto el hueso como el cartílago serán objeto de
estudios histológicos y moleculares. La evaluación por un genetista
experimentado es esencial para la obtención de un diagnóstico definitivo.
CARACTERÍSTICAS DE LAS DISPLASIAS ESQUELÉTICAS MÁS
FRECUENTES
En la tabla 2 se muestran las características más importantes de las
displasias esqueléticas más frecuentes, de cara a orientar el diagnóstico
ecográfico si se presenta la sospecha.
Tabla 2. Características de las displasias óseas más frecuentes
Parámetro
Acondroplasia
heterocigota e
Hipocondroplasia
Displasia
tanatofórica
Acondrogénesis
H. largos
Rizomelia moderada
tardía
Rizomelia marcada.
Fémur en auricular de
teléfono (tipo I)
Cráneo
y cara
Macrocefalia
moderada y puente
nasal deprimido
Tórax
Columna
Manos
y pies
Mineraliz.
Líquido
amniótico
Osteogénesis imperfecta
Tipo I
Tipo II
Micromelia grave
longitud normal,
Fc escasas.
Micromelia grave,
fc frecuentes
Macrocefalia grave.
Hidrocefalia.
Hoja trébol (tipo II)
Macrocefalia. Micrognatia.
Hipomineralización
difícil visualizar
Hipomineralización
visible en tipo II
Normal
Hipoplásico
Hipoplásico
Normal
Hipoplásico. Costillas
en rosario
Hiperlordosis
Platispodilia
Hipomineralización lumbar
Normal
Normal. Deformidades.
Braquidactilia
Dedos redundantes
Normal
Normal
Normal
Normal
Gran redundancia tejidos
blandos
Disminuida
Disminuida
Disminuida
Normal o
polihidramnios
Polihidramnios
constante
Polihidramnios casi
constante
Normal
Polihidramnios
Genética
y
patogenia
Herencia AD.
Gen FGFR3,
cromosoma 4p16.3
Esporádica.
Gen FGF3,
cromosoma 4p16.3
Tipo II: más frecuente.
Herencia AR gen Col-2.
Tipo IB: gen transportador de
sulfato (matriz extracelular),
recurrencia del 25%,
diagnostico molecular
Otros
Homocigota: letal
Detección posible
desde 12SG
A veces higroma quístico.
AD. Codifica prot. A-1 procolágeno (Col-1A)
en cromosoma 7 y 17
Difícil diagnóstico
prenatal
AD: autosómica dominante, AR: autosómica recesiva, Fc: fractura, DD: diagnóstico diferencial
DD: Acondrogénesis y
D. tanatofórica
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