ESPONJA DE FIBRINÓGENO-TROMBINA TACHOSIL (NYCOMED)

CENTRO DE INFORMACIÓN DE MEDICAMENTOS
HOSPITAL UNIVERSITARIO
LA FE
COMISIÓN DE FARMACIA Y TERAPÉUTICA
Selección de medicamentos
Acta Nº: 027
Fecha: Mayo 2006
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ESPONJA DE FIBRINÓGENO-TROMBINA
TACHOSIL® (NYCOMED)
Presentación
Grupo terapéutico
Esponjas 4,8x4,8 cm E/2
Esponja de 9,5x4,8 cm E/1
Esponja de 3x2,5 cm E/1 y E/5
B02BC – Hemostático local
Excipientes
Naturaleza del recipiente
Colágeno equino, albúmina humana, riboflavina,
NaCl, sodio citrato, arginina clorhidrato
Blister de poliestireno sellado
Período de validez
Estabilidad
3 años a temperatura no es superior a 25ºC
-
Fecha autorización en España
Solicitado por
Fecha solicitud
8-6-2004 (registro multiestado)
Dr. J. Mir (Jefe de la Unidad de Trasplante
Hepático)
7-2-2006
Intercambio terapéutico de/por
-
Guía Medicamentos Especiales
-
Estructura y mecanismo de acción
TachoSil es una esponja de colágeno formada
por celdas cerradas en las cuales se encuentran
alojados el fibrinógeno y la trombina en forma de
recubrimiento seco. En contacto con tejido
sangrante o exudativo, el recubrimiento se
disuelve y se desencadena la cascada de la
coagulación, por medio de la cual el fibrinógeno,
en presencia de trombina, se convierte en
monómeros de fibrina que se unen entre sí
formando la malla de la coagulación1.
TachoSil no es el único hemostático tópico
absorbible; desde hace ya algún tiempo existen
otros preparados destinados a tal uso que se
agrupan fundamentalmente en dos categorías:
hemostáticos (celulosa oxidada, gelatina) y
selladores líquidos (fibrina). Ambos grupos están
presentes en el Hospital.
Indicaciones y posología
Aunque en principio TachoSil fue aprobado
únicamente para cirugía hepática, la ficha
técnica fue modificada en 28 de febrero de 2006
para ampliarla al tratamiento de apoyo en cirugía
para mejorar la hemostasia cuando las técnicas
estándar demuestran ser insuficientes.
Es difícil delimitar la posología porque ésta
vendrá dada por el tamaño de la herida, pero
habitualmente oscila entre 1 y 3 esponjas de
9,5x4,8 cm.
Farmacocinética
No hay estudios de farmacocinética en
humanos, aunque la consideración de las
características del producto indujo a la EMEA a
su aprobación aún faltando un aspecto tan
relevante. Los estudios realizados en animales
muestran que tanto el fibrinógeno como la
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trombina se metabolizan igual que los propios
del organismo. Por su parte, la esponja de
colágeno se degrada progresivamente y se
reabsorbe por el tejido de granulación
convirtiéndose en una pseudocápsula de tejido
conectivo1.
Pacientes
tratados
con
TachoComb, un precursor de TachoSil que
incluía aprotinina en su composición, fueron
revisados laparoscópicamente y se observó que
la degradación de la esponja de colágeno a los 3
meses de la aplicación era casi total1.
Efectos adversos
La escasa experiencia clínica con TachoSil®
hace difícil la evaluación de efectos adversos;
además, las complicadas circunstancias en las
que se utiliza también contribuyen a enmascarar
este aspecto. Se han notificado reacciones
locales,
abscesos,
hipersensibilidad
y
complicaciones tromboembólicas como efectos
más importantes. La incidencia es baja, pero
debe hacerse constar que también lo es el
número de pacientes sobre los que se ha usado.
La EMEA2 hace especial hincapié en la aparición
de eventos tromboembólicos y recomienda al
fabricante la realización de estudios de
seguridad postcomercialización con objeto de
aclarar la naturaleza y extensión de los mismos.
Al tratarse de un preparado biológico, se plantea
la posibilidad de transmisión de enfermedades
infecciosas, pero
los procedimientos de
inactivación a los que se somete TachoSil®
garantizan la ausencia de virus conocidos. No
obstante, el fabricante recuerda en la ficha
técnica que podrían producirse infecciones por
virus desconocidos hasta el momento o por virus
sin cubierta, como los parvovirus, por lo que
recomienda el registro cuidadoso de nombre y
número de lote del producto cada vez que se
utilice. Por otra parte, la ausencia de proteínas
animales (diferencia de Tissucol®) lo hacen
teóricamente más seguro ante la posibilidad de
transmisión de priones, pero esta posibilidad
parece considerablemente remota.
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Estrategia de búsqueda
Con el fin de localizar ensayos clínicos o
revisiones sistemáticas relevantes, se planteó la
siguiente estrategia de búsqueda que se llevó a
cabo en Medline: Fibrin Tissue Adhesive LIMIT
TO humans LIMIT TO (clinical trial OR controlled
clinical trial OR meta analysis OR randomized
controlled trial)
En Embase se formuló de manera muy similar,
sustituyendo Fibrin Tissue Adhesive por fibrin
glue.
Además, se buscó en la Cochrane Library (fibrin
sealant), en el IME (fibrina) y se revisó
manualmente la información aportada por el
fabricante con objeto de detectar ensayos no
publicados, para lo que también se revisó la
página web de la EMEA2.
Análisis de la evidencia disponible
Existen muy pocos ensayos clínicos que puedan
ser considerados como tales acerca de
TachoSil. De hecho, llama poderosamente la
atención cómo la EMEA autorizó el producto con
tan escaso bagaje de investigación. El fabricante
presentó para la solicitud de registro2 3 ensayos
clínicos que se decían hechos con TachoSil y
otros 5 ensayos con TachoComb H. Dado que
este último contiene aprotinina, un inhibidor de
proteasas que puede tener cierta influencia en el
proceso de la coagulación, sus ensayos no
serán estudiados en el presente informe.

Uno de los ensayos presentados para el
registro como realizado con TachoSil
(TC-013 IN)2 lo fue en realidad con
TachoComb, como posteriormente se
publicó3. En realidad la única diferencia
es el origen de la trombina, que en
TachoComb es de origen bovino.
Aunque desde un punto de vista clínico
es posible que no haya diferencias,
resulta difícilmente justificable desde el
punto de vista formal.
Este estudio es un ensayo abierto,
aleatorizado y paralelo en el que se
comparaba TachoComb con el
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tratamiento
convencional
tras
lobectomía y/o linfadenectomía en
cirugía pulmonar. La medida de efecto
primaria era el porcentaje de pérdida de
aire a las 42-54 h de la intervención;
como
medidas
secundarias
se
estudiaron la reducción de la intensidad
de la pérdida de aire intraoperatoria y la
duración de la pérdida de aire
postoperatoria hasta el día 9 tras la
cirugía.
Se aleatorizaron 189 pacientes adultos
por un procedimiento no descrito, lo que
constituye
un
grave
defecto
metodológico que pudiera haber
sesgado los resultados, como de hecho
se menciona en el informe de la EMEA2.
96 pacientes fueron incluidos en el
brazo de TachoComb y 93 en el brazo
control. No hubo diferencias entre los
tratamientos
en
las
variables
principales (33% de pérdidas de aire
en el grupo activo frente a 36% en el
grupo control, p=0,76) ni en las
variables secundarias, tanto en el
análisis por protocolo como en el de
intención de tratar.

En otro de los estudios presentados al
registro (TC-014 IN) se evaluó
TachoSil frente a láser de argon en
la hemostasia durante la resección
hepática.
Este
ensayo
fue
posteriormente publicado4. Es un
ensayo abierto, paralelo y aleatorizado
(no se especifica el procedimiento de
aleatorización pero sí que la secuencia
se mantuvo oculta) en el que se incluyó
121 pacientes, 59 en el grupo TachoSil
y 62 en el grupo de láser de argon. La
variable principal de resultados fue el
tiempo hasta la hemostasia; las
variables secundarias fueron proporción
de pacientes con hemostasia a los 10
minutos,
volumen
del
drenaje,
concentración de hemoglobina en el
fluido de drenaje y duración del drenaje.
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Los resultados se muestran en la Tabla
I, que aparece al final de este informe.
El informe de la EMEA señaló que en
este estudio podían haber existido
sesgos de interpretación porque los
grupos
no
eran
equiparables,
probablemente por una aleatorización
inexistente o defectuosa: el área de la
herida era mayor en el grupo TachoSil,
hubo más muertes en ese grupo (6
frente a 2) y el drenaje también se
mantuvo más tiempo2. Con objeto de
subsanar
estas
deficiencias,
el
fabricante llevó a cabo un ensayo muy
similar (TC-016 IN)2 pero que no ha sido
publicado. En este estudio se corrigieron
algunos defectos de método del primero
y se obtuvieron resultados muy similares
en la variable de medida primaria
(media de tiempo hasta hemostasia 3,6
min. frente a 5 min., p=0,0018) pero no
se hallaron diferencias en las
secundarias. Aunque en este estudio
también se produjeron diferencias en las
características de los grupos (nº de
segmentos resecados, superficie de la
herida) pero en sentido contrario a los
producidos en el estudio TC-014 IN, el
veredicto final de la EMEA fue que la
eficacia
de
TachoSil
quedaba
2
demostrada .
Estudio económico
Las diferentes características y modos de
aplicación de los productos empleados en la
hemostasia quirúrgica difícultan la comparación.
Una posibilidad es, sin embargo, hacer la
comparación por cm 2 de superficie cubierta por
el hemostático, lo que puede dar una idea
aproximada de los costes. En la siguiente
comparación se incluye Beriplast®, medicamento
que ya fue estudiado en su día por la Comisión.
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TachoSil®
Tissucol®
Beriplast®
9,5x4,8 cm
5 ml
3 ml
Superficie cubierta (cm2)
45,5
50
30*
Precio (€)
(PVL+IVA)
286
340,55
100,14
Precio por cm2 cubierto
6,3
6,8
3,34
Medida
* Superficie de cobertura extrapolada a partir de la de Tissucol®.
Conclusiones
TachoSil es un nuevo producto hemostático
que presenta algunas ventajas con respecto a
las alternativas disponibles actualmente (no
necesita refrigeración, utilización inmediata sin
necesidad de activación previa) pero también
con algunos inconvenientes (menor experiencia
de uso, imposibilidad de uso en fístulas
bronquiales u otras localizaciones de acceso
dificultoso). Probablemente, la diferencia de
coste entre ambas alternativas sea irrelevante,
pero este es un aspecto que, con los datos
actuales, es puramente especulativo.
Dadas las características del producto, la
utilización para la que se solicita y la escasa
calidad de la experiencia publicada de uso, es
recomendable la inclusión en el Formulario
para uso exclusivo en cirugía hepática con
evaluación y presentación de los resultados a
la Comisión dentro de un periodo de tiempo
suficiente (6-9 meses).

BIBLIOGRAFIA
1.
TachoSil. Monografía
Nycomed. Sin fecha.
2.
http://www.emea.eu.int/humandocs/Humans/EPAR/tach
osil/tachosil.htm (acceso 25-5-2006).
Lang G, Csekeo A, Stamatis G, Lampl L, Hagman L,
Marta GM, Mueller MF et al. Efficacy and safety of
topical application of human fibrinogen/trombin-coated
collagen patch (TachoComb) for treatment of air
leakage after standard lobectomy. Eur J Cardothorac
Surg 2004; 25:160-6.
Frilling A, Stavrou GA, Mischinger HJ, de Hemptinne B,
Rokkjaer M, Thorne A et al. Effectiveness of a new
carrier-bound fibrin sealant versus argon beamer as
haemostatic agent during liver resection: a randomised
prospective trial. Langenbeck Arch Surg 2005; 390:11420.
3.
4.
de
producto.
Lab.
Grado Recomendación del CIM: B
Se incluye en la Guía CON
recomendaciones específicas
:
AUTOR: Dr. E. López Briz / Dra. E. Romá Sánchez
TIEMPO: 25 h
Nº REGISTRO: 13/06
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TABLA I
1.
2.
Tiempo hasta hemostasia (min)
% de pacientes con hemostasia a los 10 min.
Volumen de drenaje (media en ml)
Conc. de Hb en el fluido de drenaje
(media en mmol/L)
Duración del drenaje (días)
media
mediana
rango
Día 1
Día 1+2
Día 1
Día 1+2
media
mediana
TACHOSIL
(n=59)
3,9
3
3-20
3%
525
865
2,0
1,1
8,2
6,0
LÁSER DE ARGON
(n=62)
6,3
4
3-39
6%
496
730
2,2
2,3
5,7
5,1
DIFERENCIAS
2,4
1
3
29
135
0,2
1,2
2,5
1,1
P
p=0,0007
p=0,27
0,32
0,18
0,32
0,01
p=0,005
5