21. intoxicaciones digitálicas

Sección Cardiología
Capítulo 21 - INTOXICACIONES DIGITÁLICAS
Julia Hernández Martín, Francisco Rodilla Calvelo
INTRODUCCIÓN
Los digitálicos se han utilizado durante más de 200 años por sus
propiedades inotrópicas positivas sobre el corazón. La aparición de nuevas medicaciones y conceptos en el tratamiento de la insuficiencia cardiaca han limitado sus indicaciones, sin embargo, continúan utilizándose
en la clínica.
La incidencia y la mortalidad de la intoxicación digitálica actualmente tienden a disminuir tanto en pacientes hospitalizados como ambulatorios, gracias al mayor conocimiento de la farmacocinética de la
digoxina y al uso de sus niveles plasmáticos para el control de dosis en
los tratamientos a largo plazo. Sin embargo, la intoxicación digitálica
sigue siendo frecuente y es una de las reacciones adversas a medicamentos más prevalente.
El margen de seguridad de los digitálicos es muy estrecho. Se estima que la dosis letal es únicamente cinco veces la dosis mínima terapéutica. Para alcanzar el efecto inotrópico máximo, a veces es necesario
elevar la dosis hasta el 50% de la dosis letal. Además, las arritmias pueden aparecer bruscamente cuando los niveles del fármaco alcanzan el
60% de la dosis letal.
La intoxicación crónica es de inicio insidioso y se asocia a alta
mortalidad, favorecida por la enfermedad cardiaca de base. Es más frecuente en pacientes ancianos y a menudo hay que utilizar fragmentos de
anticuerpo (Fab) antidigoxina como tratamiento.
En la intoxicación aguda la mortalidad es más baja, generalmente
afecta a pacientes más jóvenes. La ausencia de cardiopatía disminuye la
morbimortalidad y a menudo no va a precisar tratamiento con Fab (hay
excepciones).
CAUSAS DE LA TOXICIDAD DIGITÁLICA
La toxicidad de la digoxina es frecuente y puede ser el resultado
de unas concentraciones plasmáticas elevadas o de un aumento de la
sensibilidad a la digoxina. Casi cualquier deterioro en la situación del co249
Manual de Urgencias Cardiopulmonares
razón o en la circulación puede aumentar la sensibilidad a la digoxina.
Las causas más frecuentes por las que la digoxina puede dar lugar a intoxicaciones son:
-margen de seguridad estrecho
-dosis de mantenimiento muy altas y prolongadas
-utilización conjunta de digitálicos y diuréticos que favorecen la
depleción de potasio
-administración de digitálicos sin que exista indicación adecuada
-uso de dosis estándares, olvidando que la administración de digitálicos debe hacerse sobre bases rigurosas y estrictamente individuales.
-tratamiento concomitante con fármacos que pueden afectar a la
eliminación de digoxina: quinidina, ciclosporina, verapamilo, diltiazem,
tetraciclinas, eritromicina
-situaciones fisiopatológicas que puedan favorecer la intoxicación
digitálica: insuficiencia renal, hipopotasemia, hipotiroidismo, hipomagnesemia, enfermedad pulmonar, hipercalcemia
MANEJO DE LA INTOXICACIÓN DIGITÁLICA
CLÍNICA
Las manifestaciones clínicas de la intoxicación digitálica son variadas y poco específicas. Sin embargo, hay que considerar una intoxicación digitálica en cualquier paciente con alteraciones digestivas o visuales,
que presente arritmias o alteraciones de la conducción aunque ninguna
arritmia es específica de la digital.
El siguiente cuadro resume las manifestaciones clínicas más frecuentes en la intoxicación digitálica.
DIAGNÓSTICO
Los niveles plasmáticos considerados normales oscilan entre 0,8
y 2,2 ng/ml y deben medirse al menos 6 horas después de la última dosis
si la administración ha sido oral, o 3 horas después si ha sido intravenosa, ya que éste es el tiempo requerido para alcanzar el estado estacionario, debido a la distribución gradual del fármaco al espacio
extravascular. Este intervalo debería utilizarse como una guía para controlar la dosis en los tratamientos a largo plazo y no como indicador de
250
INTOXICACIONES DIGITÁLICAS
Manifestaciones extracardiacas
Astenia
Anorexia
Clínica gastrointestinal
Náuseas
Vómitos
Diarrea
Dolor abdominal
Neurológicas
Cefalea
Confusión
Delirium
Alucinaciones visuales y auditivas
Vértigo
Desorientación
Somnolencia
Parestesias y neuralgias
Afasia
Convulsiones
Oftalmológicas
Visión borrosa
Fotofobia
Cromatopsia
Diplopia
Manifestaciones cardíacas
Extrasístoles ventriculares
Bigeminismo
Bloqueo sinoauricular
Taquicardia auricular + Bloqueo AV
Ritmo nodal
Taquicardia supraventricular
Taquicardia ventricular
toxicidad, ya que determinados factores pueden predisponer a toxicidad
con niveles plasmáticos por debajo de 2 ng/ml por un aumento de la sensibilidad a digoxina. Por otra parte, pueden producirse falsos positivos en
recién nacidos, mujeres embarazadas, y pacientes con fallo renal crónico
o enfermedad hepatobiliar.
Además de los niveles plasmáticos de digoxina, se debe solicitar:
-Sistemático de sangre
-Bioquímica: electrolitos y función renal (urea, creatinina)
-Monitorización de ECG: pondrá de manifiesto la existencia de
arritmias
TRATAMIENTO DE LA INTOXICACIÓN CRÓNICA
La retirada temporal de digoxina puede ser suficiente ajustando
las dosis subsiguientes de acuerdo con las necesidades del paciente. Los
electrolitos séricos deben medirse y el ECG monitorizarse. Deberían administrarse suplementos de potasio para corregir la hipopotasemia.
251
Manual de Urgencias Cardiopulmonares
TRATAMIENTO DE LA INTOXICACIÓN AGUDA
Lavado gástrico
Se puede utilizar en las primeras dos horas (para algunos autores hasta 8 horas) tras la ingestión. El sondaje gástrico o los vómitos pueden producir estimulación vagal empeorando la conducción cardiaca, por
lo que algunos autores recomiendan evitar este primer paso.
Carbón activado
Dosis repetidas de carbón activado pueden reducir la absorción y
el ciclo enterohepático de la digoxina. Se puede utilizar si la ingestión ha
ocurrido incluso hace 6 u 8 horas.
La colestiramina y el colestipol son también una opción terapéutica.
Corrección de los trastornos hidroelectrolíticos
Deben corregirse los niveles de calcio, potasio y magnesio.
En caso de hipopotasemia, la corrección de potasio debe hacerse
de forma cuidadosa (siempre que la función renal sea normal y no exista
bloqueo cardíaco) ya que una elevación plasmática importante puede producir bloqueo auriculoventricular. Suelen emplearse dosis de 60 a 120
mEq/24 horas de cloruro potásico diluido en suero fisiológico, sin sobrepasar un ritmo de 20 mEq/hora.
También se ha administrado potasio en pacientes normopotasémicos, pero debe obrarse con precaución, ya que puede producirse hiperpotasemia con gran rapidez.
Si existe hiperpotasemia, puede requerirse el uso de glucosa con
insulina soluble y bicarbonato sódico. En situación de hiperpotasemia refractaria se puede recurrir a diálisis.
Tratamiento de las bradiarritmias
La bradicardia sinusal y el bloqueo A-V pueden ser tratados con
atropina, e isoproterenol.
-Atropina: 0.5-1 mg intravenosas en bolo, repetidos cada 3-5
minutos hasta una dosis total de 0.04 mg/kg de peso. (También puede
administrarse por vía endotraqueal, si es imposible obtener una vía intravenosa).
-Beta agonistas (isoproterenol): en principio deben ser evitados
debido al riesgo de precipitar arritmias severas. Si es necesario su uso
(porque no se consigue una frecuencia cardiaca aceptable) se inicia per252
INTOXICACIONES DIGITÁLICAS
fusión de isoproterenol a dosis de 1 a 4 microgramos/min para lo que se
diluyen 5 ampollas en 250 ml de suero glucosado al 5% iniciándose perfusión a 10 gotas/min.
-Marcapasos transitorio: si a pesar del tratamiento anterior no
se consigue una respuesta adecuada está indicada la implantación de
marcapasos transitorio.
Tratamiento de las taquiarritmias
Puede utilizarse sulfato de magnesio, fenitoina, lidocaina, y amiodarona.
-Lidocaína: bolo de 1 mg/kg seguido de perfusión de 1-4 microgramos/min.
-Fenitoina: la dosis más usada es 3.5-5 mg/kg administrado
lentamente por vía intravenosa, nunca a una velocidad mayor de 50
mg/min.
-Cardioversión: se debe limitar su uso a pacientes con arritmias
malignas que comprometan la vida y usarse al menor nivel de energía
eficaz (comenzando con 10-15 Julios).
ANTICUERPOS ANTIDIGOXINA
Los fragmentos de anticuerpos específicos (Fab) antidigoxina se
obtienen de anticuerpos que producen ovejas inmunizadas a la digoxina.
La digoxina tiene una mayor afinidad por los anticuerpos que por los lugares de unión tisulares, y el complejo digoxina-anticuerpo se elimina rápidamente en la orina.
Los Fab actúan fijando el glicósido libre existente en el espacio extracelular, provocando con ello la liberación de la digoxina de aquellas estructuras a las que se encontraba unida y su migración al compartimento
central, donde va siendo ligada por los fragmentos que quedan libres.
Indicaciones
En la actualidad se está extendiendo el uso de dichos anticuerpos
en situaciones donde está comprometida la vida del paciente (disritmias
que no respondan a los tratamientos anteriores). Otras indicaciones son:
-Ingestión de más de 10 mg de digoxina en adultos o más de 4
mg en niños.
-Concentración plasmática de digoxina mayor de 5 ng/mL y presencia de arritmias potencialmente mortales (taquicardia ventricular o fi253
Manual de Urgencias Cardiopulmonares
brilación ventricular, bradicardia progresiva o bloqueo auriculoventricular
de tercer grado).
-Hiperpotasemia mayor de 5.5 mEq/L.
-Inestabilidad hemodinámica grave.
-Niveles de digoxina superiores a 10 ng/ml.
Dosificación
Se estima que 38 mg de Fab podrían unir unos 500 µg-600 µg de
digoxina o digitoxina, y que 80 mg de Fab neutralizan una concentración
plasmática de digoxina de 1 ng/ml, o de digitoxina de 10 ng/mL.
Se suele observar una respuesta inicial en los 30 minutos siguientes la finalización de la perfusión, con una repuesta máxima en 3-4
h. Las principales causas del fracaso del tratamiento o de la respuesta
parcial son un diagnóstico incorrecto de intoxicación por digital, dosis inadecuadas de Fab o pacientes en situación muy crítica.
Aunque los niveles de digoxina disminuyen rápidamente tras la
administración del anticuerpo, los métodos rutinarios de determinación de
digoxina no diferencian entre digoxina libre y unida al anticuerpo, por lo
que no se relacionan con la toxicidad tras el tratamiento con el anticuerpo.
Existen varias especialidades comercializadas con diferentes
dosis:
-Digibind® vial 38 mg polvo liofilizado
-Digibind® vial 10 mg/ml solución para inyección
-Digifab® vial 40 mg polvo liofilizado
-Digilalis antidot® vial 80 mg polvo liofilizado
Ninguna se encuentra comercializada en España, por lo que debe
importarse a través del Ministerio de Sanidad. Las ecuaciones siguientes
pueden ser utilizadas para el cálculo de la dosis de anticuerpo a administrar:
Ingestión aguda de una cantidad conocida de digoxina o
digitoxina
Los cálculos se basan en la cantidad estimada de digoxina ingerida:
F=0,8 para digoxina
Dosis de Fab expresada como nº viales de 38 mg=
254
F=1 para digitoxina
(mg de digital)xF
0,5
INTOXICACIONES DIGITÁLICAS
Las dosis aproximadas se resumen en el siguiente cuadro:
Número de comprimidos de digoxina
0,25 mg ingeridos
Dosis Fab (nº viales de 38 mg)
25
10
50
20
75
30
100
40
150
60
200
80
Si la dosis basada en la cantidad de dosis ingerida difiere sustancialmente de la calculada a partir de las concentraciones plasmáticas
de digoxina o digitoxina, es preferible utilizar la dosis superior
Ingestión aguda de una cantidad desconocida de digoxina
o digitoxina
Dosis inicial de 760 mg (20 viales de 38 mg) o 380 mg (10 viales) con estrecha monitorización de la respuesta clínica, y repetir dosis de
380 mg si es requerido.
Intoxicación crónica de digoxina o digitoxina
-Sin conocimiento de las concentraciones séricas: dosis inicial de
228 mg de Fab.
-Si se conoce la concentración en estado estacionario:
Para digoxina:
Dosis de Fab expresada =
como nº viales de 38 mg
concentración sérica de digoxina (ng/mL) x peso (Kg)
100
Para digitoxina:
Dosis de Fab expresada =
como nº viales de 38 mg
concentración sérica de digoxina (ng/mL) x peso (Kg)
1000
dosis superior.
255
Manual de Urgencias Cardiopulmonares
Peso paciente = 40 kg
Concentración digoxina (ng/mL)
Dosis Fab (nº viales de 38 mg)
1
0.5
2
1
4
2
8
3
12
5
16
7
20
8
Peso paciente = 60 kg
Concentración digoxina (ng/mL)
Dosis Fab (nº viales de 38 mg)
1
0.5
2
1
4
3
8
5
12
7
16
10
20
12
Peso paciente = 70 kg
Concentración digoxina (ng/mL)
Dosis Fab (nº viales de 38 mg)
1
1
2
2
4
3
8
6
12
9
16
11
20
14
Peso paciente= 80 kg
Concentración digoxina (ng/mL)
Dosis Fab (nº viales de 38 mg)
1
1
2
2
4
3
8
7
12
10
16
13
20
16
Peso paciente = 100 kg
256
Concentración digoxina (ng/mL)
Dosis Fab (nº viales de 38 mg)
1
1
2
2
4
4
8
8
12
12
16
16
20
20
INTOXICACIONES DIGITÁLICAS
En las tablas anteriores se muestran la dosis de Fab estimadas
(en número de viales de 38 mg) en función de la concentración sérica de
digoxina en el estado estacionario y peso del paciente:
Pacientes pediátricos
Se utilizan las mismas dosis que para adultos. En las siguientes
tablas se muestran las dosis de Fab estimadas (en mg) en función de la
concentración plasmática de digoxina en el estado estacionario y peso del
paciente pediátrico:
Peso paciente = 1 kg
Concentración digoxina (ng/mL)
Dosis Fab
1
0.4 mg
2
1 mg
4
1.5 mg
8
3 mg
12
5 mg
16
6 mg
20
8 mg
Peso paciente = 3 kg
Concentración digoxina (ng/mL)
Dosis Fab
1
1 mg
2
2 mg
4
5 mg
8
9 mg
12
14 mg
16
18 mg
20
23 mg
Peso paciente = 5 kg
Concentración digoxina (ng/mL)
Dosis Fab
1
2 mg
2
4 mg
4
8 mg
8
15 mg
12
23 mg
16
30 mg
20
38 mg
257
Manual de Urgencias Cardiopulmonares
Peso paciente = 5 kg
Concentración digoxina (ng/mL)
Dosis Fab
1
2 mg
2
4 mg
4
8 mg
8
15 mg
12
23 mg
16
30 mg
20
38 mg
Peso paciente = 10 kg
Concentración digoxina (ng/mL)
Dosis Fab
1
4 mg
2
8 mg
4
15 mg
8
30 mg
12
46 mg
16
61 mg
20
76 mg
Peso paciente = 20 kg
Concentración digoxina (ng/mL)
Dosis Fab
1
8 mg
2
15 mg
4
30 mg
8
61 mg
12
91 mg
16
122 mg
20
152 mg
Pacientes con fallo renal
La eliminación del complejo Fab-digoxina se retarda (días a semanas) en la insuficiencia renal grave y se requiere una monitorización
prolongada. Sin embargo, no es necesario realizar un ajuste de dosis del
complejo Ac-digoxina.
Pacientes en hemodiálisis crónica
La administración del tratamiento con anticuerpos se ve limitada
por la ausencia de eliminación del complejo Fab-digoxina antes de que el
complejo vuelva a disociarse. En estos casos puede estar indicada la hemodiafiltración al permitir la extracción de la digoxina libre de forma continua, también la plasmaféresis eliminaría el complejo Fab-digoxina.
Tampoco es necesario realizar ajuste de dosis de Fab.
258
INTOXICACIONES DIGITÁLICAS
Preparación y estabilidad
Reconstituir con 4 ml de API (concentración de proteína aproximadamente 9,5 mg/mL). El vial reconstituido debe ser utilizado en 4h.
Para dosis pequeñas se recomienda que el vial reconstituido se
administre de forma directa (sin diluir).
Administración
Aunque pueden ocurrir reacciones idiosincrásicas, dado el bajo
porcentaje de casos (1%), no se requieren test de hipersensibilidad previos al uso de los anticuerpos, aunque no existe consenso en cuanto a su
realización. En pacientes con riesgo elevado de sufrir respuesta alérgica,
se recomienda realizar una prueba intradérmica o prueba de escarificación cutánea (0,1 mL de Fab más 0,4 ml de SF. De esta solución inocular
0,1 mL intradérmico y esperar respuesta durante 5 min).
Administrar en infusión intravenosa de 30 min utilizando un filtro
en línea de 0,22 µm. En caso de paro cardiaco inminente se puede administrara en forma de bolo.
En caso de neutralización incompleta o toxicidad recidivante, se
puede administrar otra dosis.
Precauciones
Los pacientes con alergia conocida a las proteínas ovinas y los
que previamente han recibido Fab específicos antidigoxina pueden presentar un mayor riesgo de sufrir una reacción alérgica. Durante y tras su
administración deben monitorizarse cuidadosamente la presión arterial, el
ECG y las concentraciones de potasio.
El estado hemodinámico normalmente mejora tras la administración, aunque la retirada del apoyo inotrópico dado por la digoxina puede
producir un deterioro de la función cardiaca en algunos. Pueden producirse
reducciones drásticas de las concentraciones plasmáticas de potasio
Efectos adversos
Hipotensión, insuficiencia cardiaca congestiva, eritema, hipokalemia.
HEMODIÁLISIS, DIÁLISIS PERITONEAL Y HEMOPERFUSIÓN
La hemodiálisis y diálisis peritoneal no son útiles en el tratamiento
de la intoxicación digitálica. La utilidad de la hemoperfusión es controvertida.
Tampoco se debe forzar la diuresis con furosemida ya que no es
efectivo y es potencialmente peligroso por las alteraciones graves del
equilibrio electrolítico que se pueden producir.
259
Manual de Urgencias Cardiopulmonares
BIBLIOGRAFÍA
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