Ácidos grasos omega 3 de cadena larga para la Prevención

Ácidos grasos omega 3 de cadena larga
para la Prevención
Indicada de Trastornos Psicóticos
Un ensayo aleatorizado, controlado con placebo
G. Paul Amminger, MD; Miriam R. Schäfer, MD; Konstantinos Papageorgiou, MD;
Claudia M. Klier, MD; Sue M. Cotton, PhD; Susan M. Harrigan, MSc; Andrew Mackinnon,
PhD; Patrick D. McGorry, MD, PhD; Gregor E. Berger, MD
Departamento de Psicología, Universidad de Colorado y Departamento de Psiquiatría,
Instituto de Ciencias de la Salud, Universidad de Colorado. Denver.
Contexto: El uso de medicación antipsicótica para la prevención de trastornos psicóticos es controvertida. Los
ácidos grasos poliinsaturados (PUFAs) ω-3 (omega 3) pueden ser beneficiosos en diversas patologías psiquiátricas, incluida la esquizofrenia. Dado que los PUFAs ω-3 son en general beneficiosos para la salud y no tienen efectos adversos clínicamente relevantes, su uso preventivo en psicosis merece investigación.
Objetivo: Determinar si los PUFAs ω -3 reducen la tasa de progresión al primer episodio de trastorno psicótico en adolescentes y adultos jóvenes de edades entre 13 y 25 años con psicosis subumbral.
Diseño: Ensayo aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo llevado a cabo entre 2004 y 2007.
Centro: Unidad de detección de psicosis de un gran hospital público de Viena, Austria.
Participantes: 81 individuos en máximo riesgo de trastorno psicótico.
Intervenciones: Un periodo de intervención de 12 semanas de 1,2 g/día de PUFAs ω -3 o placebo seguido de un
periodo de 40 semanas de monitorización; el periodo total del estudio fue de 12 meses.
Principales variables medidas: La variable principal fue la transición hacia trastorno psicótico. Las variables
secundarias incluyeron cambios sintomáticos y funcionales. El ratio de ácidos grasos ω-6 / ω-3 en los eritrocitos se
usó como indicador de la composición de los ácidos grasos antes y después del tratamiento.
Resultados: Setenta y seis de 81 participantes (93,8%) completaron la intervención. Al final del estudio (12 meses)
2 de 41 individuos (4,9%) en el grupo de los ω-3 y 11 de 40 (27,5%) en el grupo placebo habían hecho la transición hacia el trastorno psicótico. (P=.007). La diferencia entre los grupos en el riesgo acumulado de progresión a
psicosis de umbral total fue del 22,6% (intervalo de confianza 95%, 4.8-40.4). Los ácidos grasos poliinsaturados ω3 también redujeron significativamente los síntomas positivos (P=.01), los síntomas negativos (P=.02) y los síntomas generales (P=.01) y mejoraron el funcionamiento (P=.002) en comparación con el grupo placebo. La incidencia
de efectos adversos no difirió entre ambos grupos.
Conclusiones: Los ácidos grasos poliinsaturados ω-3 reducen el riesgo de progresión hacia trastorno psicótico y
pueden ofrecer una estrategia segura y eficaz para la prevención indicada en gente joven con estados psicóticos
subumbral.
Registro del ensayo: Clinicaltrials.gov Identificador: NCT00396643
RET, Revista de Toxicomanías. Nº. 60 - 2010
3
Se ha relacionado el tratamiento precoz de la
esquizofrenia y otras psicosis con mejores resultados.1 Dado que los síntomas subclínicos pueden predecir un trastorno psicótico2 y que la propensión a la
psicosis en una población puede estar relacionada con
la tasa de trastorno psicótico,3,4 la intervención en
individuos de alto riesgo permite esperar incluso
mejores resultados, con el potencial de prevenir trastornos psicóticos manifiestos.
En los años 90, una serie de estudios prospectivos
valoraron los criterios que permitían identificar a los
pacientes con síntomas subumbral en riesgo máximo de
psicosis.5 Los cambios neuroanatómicos observados en
individuos de máximo riesgo que progresan a trastorno
psicótico sugieren un proceso biológico activo durante
esta transición, indicando la posibilidad de que la intervención pueda estar indicada antes de la expresión franca de los síntomas psicóticos.6 Hasta hoy, 3 estudios
aleatorizados controlados han evaluado la eficacia de la
medicación antipsicótica y/o la terapia cognitiva para
reducir la tasa de conversión a psicosis en grupos de
máximo riesgo.7-9 Estos estudios apoyan la evaluación
en curso de las intervenciones para la prevención de la
conversión a psicosis.10
Basándose en los hallazgos de una disminución de
los ácidos grasos poliinsaturados (PUFAs) de cadena
larga ω-6 y ω-3 en los individuos con esquizofrenia, se
ha postulado que en la etiología del trastorno podría
estar involucrado el metabolismo disfuncional de los
ácidos grasos.11 Cuatro ensayos controlados en individuos con esquizofrenia han hallado efectos beneficiosos con el suplemento de omega 3,13,14 mientras otros
dos estudios reportaron efectos negativos,15,16 y dos
metanálisis recientes reportaron que los resultados no
eran concluyentes.17,18 Los efectos terapéuticos de los
PUFAs ω-3 pueden ser el resultado de una alteración de
la fluidez de la membrana y de las respuestas del receptor tras sus incorporaciones a las membranas celulares.19 Los ácidos grasos poliinsaturados ω-3 también
pueden interactuar con los sistemas dopaminérgicos y
serotoninérgicos que han sido asociados con la fisiopatología de la esquizofrenia por medio de la modulación
de la liberación del receptor acoplado del ácido araqui-
4
dónico.20 Además, el ácido eicosapentaenoico, un
PUFA ω-3, puede incrementar el glutation en los lóbulos temporales de los pacientes de primer episodio de
psicosis.21 Hay datos que sugieren que el glutation
puede estar bajo en la esquizofrenia22 y que protege las
neuronas de la excitotoxicidad23 y del estrés oxidativo,
lo cual está documentado en la esquizofrenia.24
La evidencia de que los PUFA ω-3 pueden reducir
los síntomas en la esquizofrenia, que pueden tener propiedades neuroprotectoras y que no tienen efectos
adversos clínicamente significativos les hace candidatos ideales para la prevención indicada en personas
jóvenes con máximo riesgo de psicosis, en los cuales es
controvertido el uso de medicación antipsicótica.8,10 Por
tanto, nosotros buscábamos determinar si los PUFA ω3 pueden (1) prevenir un primer episodio de trastorno
psicótico y (2) reducir los síntomas psicóticos y mejorar el funcionamiento en individuos con manifestaciones subumbrales de psicosis.
Métodos
Participantes
El estudio se realizó en la unidad de detección de
psicosis del Departamento de Psiquiatría Infantil y
Adolescente de la Universidad Médica de Viena. El
departamento está ubicado en el Hospital General de
Viena que tiene más de 30 clínicas universitarias e institutos clínicos. Fundado por el emperador José II en
1784, el Hospital General de Viena es en la actualidad
un hospital grande, moderno y público en el centro de
la ciudad, cubriendo una amplia gama de especialidades médicas, dedicado a la asistencia de pacientes, la
enseñanza y la investigación.
Los individuos eran elegibles para participar si
tenían entre 13 y 25 años y cumplían los criterios para
1 o más de los 3 grupos de factores de riesgo para psicosis operacionalmente definidos y bien validados:6,8
síntomas psicóticos positivos atenuados; psicosis transitoria y riesgo genético más un bajo nivel funcional
(Tabla 1). Estos criterios comprenden una combinación
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de rasgos y factores de estado que identifican a las personas cuyo riesgo de llegar a ser psicótico puede aproximarse al 40% en un periodo de 12 meses.5,7 La
presencia de síntomas psicóticos atenuados (grupo 1) y
de psicosis transitoria (grupo 2) se determinó en una
entrevista semi estructurada utilizando para la severidad de los síntomas los puntos de corte de la Escala de
Síntomas Positivos y Negativos (PANNS)25 propuestos
por Morrison y col8 y el criterio de duración y frecuencia de Yung y col.5 El Grupo 3 se compuso de individuos que tenían una trastorno esquizotípico de la
personalidad o una historia familiar de trastorno psicótico en un pariente de primer grado (como se valora en
los Criterios de Investigación Diagnóstica de la Historia
Familiar)26 y una disminución del funcionamiento del
30% o más en la Escala de Evaluación Global del
Funcionamiento durante el último año. Los criterios de
inclusión se muestran en la Tabla 1. Las entrevistas iniciales para evaluar si un paciente cumplía los criterios
de inclusión las realizaban normalmente 2 psiquiatras
de la unidad de detección de psicosis, uno sentado en
silencio mientras el otro llevaba a cabo la entrevista.
Ocasionalmente, las valoraciones las hacía sólo un psiquiatra. Posteriormente, todas las evaluaciones eran
revisadas por tres psiquiatras de la unidad de detección
(G.P.A., M.R.S., K.P., o C.M.K.) para alcanzar el consenso de si un paciente cumplía los criterios de inclusión o no.
Los criterios de exclusión incluían (1) historia
familiar de trastorno psicótico previo o episodio maníTabla 1. Criterios de inclusión
aco (ambos tratados o no); (2) trastorno psicótico inducido por drogas; (3) intento de suicidio o conducta agresiva; (4) diagnóstico actual de dependencia de drogas
según DSM-IV (excepto dependencia de cannabis), (5)
trastornos neurológicos (por ejemplo, epilepsia); (6) CI
menor de 70; (7) cambios cerebrales estructurales evidentes en la RMN, excepto para agrandamiento de los
ventrículos o de los surcos cerebrales u otras anomalías
menores sin relevancia patológica (por ejemplo, luminiscencia de la materia blanca o asimetría del cuerno
temporal); (8) tratamiento previo con antipsicóticos o
agentes estabilizadores del estado de ánimo (> 1 semana); (9) haber tomado suplementos de ω-3 dentro de las
8 semanas de inclusión en el ensayo; (10) valores de
laboratorio por encima del 10% de los valores normales
para transaminasas, hormonas tiroideas, proteína C
reactiva o parámetros de coagulación; y (11) otras
enfermedades graves concomitantes que podrían haber
puesto a la persona en riesgo o haber influenciado los
resultados del ensayo o afectado su capacidad para
tomar parte en el ensayo.
Los clientes derivados a la unidad de detección de
psicosis fueron inicialmente escogidos y, si era adecuado, se realizaba una valoración con la persona joven y
con su familia. Se valoraron para la inclusión todos los
pacientes remitidos entre abril de 2004 y mayo de 2006.
La principal fuente de remisión fue el servicio de consultas externas del departamento (52 de 81[64,2%]).
Otros pacientes fueron remitidos por psiquiatras y psicólogos del departamento (16 de 81[19,8%]), otros ser-
Grupo 1: Síntomas psicóticos atenuados
Puntuaciones de síntomas de 3 en la escala PANSS en delirios; 2-3 en la escala PANSS en alucinaciones, 3-4 en PANNS para la sospecha o 3-4 en la escala PANSS en desorganización conceptual (frecuencia de síntomas ≥ 2 veces por semana durante un periodo de al
menos una semana y no más largo de 5 años, habiendo ocurrido en el último año).
Grupo 2: Psicosis transitoria
Puntuaciones de síntomas ≥ 4 en la escala PANSS en alucinaciones,; ≥ 4 en la escala PANSS en delirios o ≥ 5 en la escala PANSS en
desorganización conceptual (síntomas no sostenidos más allá de una semana y resueltos sin medicación antipsicótica en el último año).
Grupo 3: Rasgos más Factores de Riesgo de Estado
Tener un trastorno esquizotípico de la personalidad (según el DSM-IV) o un pariente de primer grado con un trastorno psicótico DSMIV y una disminución del funcionamiento desde un nivel premórbido, ocasionando una disminución del 30% en la Escala de
Evaluación Global del Funcionamiento, mantenido al menos un mes y no más de 5 años. La disminución en el funcionamiento debe
haberse producido en el último año.
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5
vicios de salud mental para jóvenes o para adultos (9 de
81 [11,1%]) y por profesionales privados de salud mental (4 de 81 [4,9%]).
Se evaluó a doscientos cincuenta y seis individuos,
81 de los cuales cumplían con los criterios de inclusión
y consintieron en participar en el estudio (Figura 1).
Los criterios que cumplían los pacientes son los
siguientes: síntomas psicóticos atenuados (grupo 1; 40
de 81 [49.4%]); psicosis transitoria (grupo 2; 6 de 81
[7.4%]); rasgos más factores de riesgo de estado (grupo
3; 2 de 81 [2.5%]); síntomas psicóticos atenuados más
psicosis transitoria (grupo 1 y grupo 2; 29 de 81
[35.8%]); y síntomas psicóticos atenuados más factores
de riesgo de estado (grupo 1 y 3; 4 de 81 [4.9%]).
Diseño del estudio
Llevamos a cabo un ensayo aleatorizado, doble
ciego y controlado con placebo de 12 semanas de tratamiento con PUFAs ω-3. Tras la aleatorización los
pacientes fueron evaluados semanalmente durante 4
semanas y luego en las semanas 8 y 12 y posteriormen-
Fig.1. Diagrama de inclusión y resultados. PUFAs significa ácidos grasos poliinsaturados
256 Evaluados para elegibilidad
175 excluidos
150 no cumplían los criterios de inclusión o
cumplían los criterios de exclusión
25 rechazaron participar
81 aleatorizados
6
41 asignados a PUFAs ω-3
40 recibieron PUFAs ω-3
1 no recibió PUFAs ω-3
40 asignados a placebo
(40 recibieron placebo)
38 completaron la intervención
3 discontinuaron la intervención
1 decisión paciente / padre
1 decisión del médico
1 el paciente se cambió de país
38 completaron la intervención
2 discontinuaron la intervención
2 decisión paciente / padre
Datos disponibles del seguimiento
38 medidas de variable primaria
36 no tenían trastorno psicótico
2 progresaron a trastorno psicótico
1 esquizofrenia tipo paranoide
1 trastorno esquizofreniforme
34 medidas de variables secundarias
Datos disponibles del seguimiento
38 medidas de variable primaria
27 no tenían trastorno psicótico
11 progresaron a trastorno psicótico
8 esquizofrenia tipo paranoide
1 trastorno esquizoafectivo
1 trastorno bipolar
33 medidas de variables secundarias
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te a los 6 y 12 meses. El estudio fue aprobado por el
comité ético de la Universidad Médica de Viena y se
obtuvo el consentimiento informado escrito de todos
los pacientes (para los < de 18 años se obtuvo el consentimiento de los padres o tutores).
Aleatorización
La asignación aleatoria a PUFAs ω-3 o a placebo
se estratificó empleando la Escala de Puntuación de la
depresión de Montgomery Asberg (MADRS)27 (puntuación total < 21 o ≥ 21), ya que los síntomas depresivos pueden afectar a la progresión de la
enfermedad.5 En un lugar apartado y seguro se guardó
una secuencia aleatoria creada por ordenador basada
en un diseño de bloque aleatorio (dos estratos con un
tamaño de bloque de 4 dentro de cada estratum) y fue
aplicado por una tercera parte independiente hasta que
se hubieron recogido y verificado todos los datos de
estudio. Los participantes, los padres y todos los
implicados en aplicar intervenciones, evaluar resultados, entradas de datos y/o análisis de datos fueron ciegos para las asignaciones de grupos.
Estudio de intervención
El tratamiento activo era un suplemento de 0,5
gramos de cápsulas de gelatina amarilla conteniendo
concentrado de aceite de pescado. La dosis diaria de
4 cápsulas proporcionaba 700 mg de ácido eicosapentaenoico (20:5n3), 480 mg de docosahexaenoico
(22:6n3) y 7,6 mg de tocoferol mezclado (vitamina
E). La cantidad diaria de otros ácidos grasos ω-3
(18:3n3, 18:4n3, 20:4n3, 21:5n3 y 22:5n3) proporcionado con la medicación del estudio fue de 220 mg.
La dosis diaria de aproximadamente 1-2 g de PUFAs
ω-3 estaba basada en ensayos en esquizofrenia12,13 y
primer episodio de psicosis.14 Como placebo se eligió
el aceite de coco ya que no contiene ácidos grasos
poliinsaturados y no tiene impacto sobre el metabolismo de los ácidos grasos ω-3. Las cápsulas placebo
fueron cuidadosamente producidas imitando el aspecto y el sabor del tratamiento activo; estas cápsulas
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contenían también la misma cantidad de vitamina E
que las cápsulas con ω-3 y un 1% de aceite de pescado para imitar el sabor. La adherencia a la medicación
del estudio se monitorizó mediante el recuento de las
cápsulas y el auto informe así como por la cuantificación de ácidos grasos en los eritrocitos. No estaban
permitidos la medicación antipsicótica ni los estabilizadores del estado de ánimo. Los pacientes podían
recibir antidepresivos si se presentaba depresión
moderada a severa (de acuerdo con una puntuación
MADRS ≥ 21) y benzodiacepinas para la ansiedad, la
agitación y/o el insomnio. En la basal se reevaluaron
las medicaciones psiquiátricas preexistentes y se continuaron si estaban clínicamente indicadas. A todos
los pacientes se les ofreció concomitantemente 9
sesiones de intervención psicológica y psicosocial
basadas en sus necesidades según las entrevistas de
seguimiento de la investigación. Estas intervenciones
se enfocaron a los síntomas presentes y a temas pertinentes, tales como las relaciones sociales y cuestiones
vocacionales y familiares. Se ofreció a los pacientes
citas adicionales para el manejo de crisis de acuerdo
con el concepto clínico original de la Evaluación de
Crisis y Asistencia Personal.28 Los clínicos que trataban también desarrollaron un papel de manejo del
caso, proporcionando asistencia con el alojamiento,
educación o empleo y educación familiar y apoyo.
Variables medidas
La variable principal de eficacia fue la conversión a trastorno psicótico, que se definió operativamente según el criterio de Yung y col.5 usando los
umbrales de gravedad del PANSS25 propuestos por
Morrison y colegas8 (puntuación ≥ 4 en alucinaciones, ≥ 4 en delirios, o ≥ 5 en desorganización conceptual). Estos niveles tenían que mantenerse al menos
una semana. El criterio de salida marcaba el umbral
(relacionados con síntomas positivos) al cual se inicia
normalmente el tratamiento con medicación antipsicótica.7 Psiquiatras ajenos al ensayo confirmaron de
forma independiente que todos los pacientes que progresaron a un primer episodio de psicosis cumplían
los criterios de enfermedad psicótica y precisaban de
7
medicación antipsicótica, siendo entonces tratados en
el Departamento Infantil y Adolescente de la
Universidad Médica de Viena.
Las medidas secundarias incluyeron el PANSS
(subescalas positiva, negativa y general) el MADRS
y la Evaluación Global del Funcionamiento.29 Para
establecer los diagnósticos psiquiátricos en la basal y
en el seguimiento a los 12 meses se empleó la
Entrevista Clínica Estructurada para los trastornos del
eje I del DSM-IV (SCID-I/P).30 La SCID a los 12
meses de seguimiento fue complementada con fuentes adicionales, incluyendo una revisión de la historia
clínica y una entrevista informativa, realizada normalmente con un padre o cuidador. Los efectos adversos emergentes del tratamiento se evaluaron con el
Udvalg for Kliniske Undersøgelser.31
Fiabilidad interevaluación
Los evaluadores eran clínicos experimentados
que estaban extensamente formados en la utilización
de medidas de variables antes de empezar el estudio.
Unos altos coeficientes de correlación intraclase indicaban un muy buen acuerdo entre los evaluadores
(M.R.S. y K.P.): 0.94 para puntuación positiva de
PANNS; 0.98 para puntuación negativa de PANSS;
0.96 para puntuación general de PANSS; 0.99 para
MADRS; 0.92 para la puntuación de Evaluación del
Global del Funcionamiento. Para mantener la fiabilidad interevaluadora, se emplearon entrevistas grabadas aproximadamente cada 3 meses a lo largo de todo
el estudio para evitar la dispersión del evaluador.
Composición de los ácidos
grasos en los eritrocitos
En la basal y en el seguimiento a las 12 semanas
(fin de la intervención) se cuantificó la composición en
ayunas de los ácidos grasos de los eritrocitos usando la
cromatografía capilar de gases tras la extracción de ácidos grasos de los eritrocitos lavados. El ratio de ácidos
grasos ω-3 / ω-6 se empleó como indicador de la com-
8
posición de los ácidos grasos antes y después del tratamiento como medida objetiva de la adherencia al tratamiento.15 Examinamos también la asociación entre los
cambios clínicos y el cambio en el ratio ω-6 / ω-3.
Análisis estadístico
Las estimaciones del tamaño de la muestra se
basaron en la tasa de transición a psicosis esperada
(aproximadamente 40% durante 12 meses) según los
estudios que aplicaron el mismo criterio de inclusión
de máximo riesgo y de salida de psicosis.5,7 La potencia del estudio se calculó para detectar una reducción
del 50% de la tasa de transición esperada, correspondiendo a una tasa de transición del 20% en el grupo
ω-3 y una tasa anticipada de 40% en el grupo placebo. El análisis de la potencia indicaba que 75 individuos proporcionarían una probabilidad del 70% de
detectar tal efecto (nivel α de 2 colas de .05).
Calculando una tasa de pérdidas de entre el 5 y el
10%, nosotros buscamos reclutar por lo menos a 80
participantes. A pesar de que los recursos disponibles
suponían que la potencia prevista caía ligeramente
por debajo de los comparadores empleados normalmente se decidió que valía la pena realizar el estudio
dada la naturaleza no tóxica de esta intervención y la
información que generaría el estudio.
Todos los análisis se realizaron sobre la base de
intención de tratar. El análisis de supervivencia de
Kaplan-Meier evaluó las diferencias de tiempo para
la transición a psicosis entre los brazos de tratamiento a los 12 meses de seguimiento, usando el test de
rango logarítmico. Se realizaron también análisis de
sensibilidad bajo el supuesto de que todos los participantes que se perdieron en el seguimiento (n=5)
antes de la evaluación de los 12 meses se habrían
convertido en psicóticos. El número necesario para
tratar32 se usó para determinar el número de individuos necesarios para ser tratados con PUFAs ω-3
para prevenir la progresión de1 individuo a un primer episodio de psicosis.
RET, Revista de Toxicomanías. Nº. 60 - 2010
Para las medidas de las variables secundarias,
los análisis se realizaron usando el modelo mixto de
análisis de varianza de medidas repetidas. El factor
intra-grupos fue la medida del momento y el grupo
de medicación sirvió como factor inter-grupos. Se
usó una estructura de covarianza de Toeplitz para
modelar las relaciones entre observaciones en diferentes momentos. Una serie de comparaciones planificadas contrastó los cambios desde la basal hasta las
valoraciones a las 12 semanas, los 6 meses y los 12
meses entre ω-3 y placebo. El modelo mixto de análisis de varianza de medidas repetidas difiere del
modelo tradicional de análisis de varianza de medidas repetidas en que todos los datos disponibles están
incluidos en el modelo y también se modela la asociación entre los diferentes tiempos. Los análisis se
realizaron usando el procedimiento MIXTO en la
versión 16.0 del SPSS.
En este ensayo, la pérdida de datos de variables
secundarias se produjo de dos maneras diferentes.
Las observaciones podían ser datos perdidos debido
al abandono del paciente o a valoraciones perdidas.
Estas observaciones pueden ser asumidas razonablemente como pérdidas en la randomización lo que se
permite para pérdidas asociadas con las covariantes
en la basal y con valores pasados observados pero no
para valores futuros no observados.33p313 El segundo
tipo de pérdidas se refiere a los datos que están
ausentes tras la transición a psicosis. El tratamiento
con medicación antipsicótica se inició en los participantes que hicieron la transición a psicosis y posteriormente ya no se recogieron más datos.
Consecuentemente, la variable de interés – los valores que los participantes hubieran tenido si no se
hubiera iniciado el tratamiento activo para psicosis y
la intervención y la observación hubiera continuado
– es efectivamente subjetiva. En estas circunstancias
la pérdida no es aleatorizada y debe ser modelada
explícitamente.34 Se tomó un acercamiento conservador para modelar las variables post transición. Se
asumió que los síntomas y el funcionamiento se
hubieran mantenido en los niveles de la transición si
las medicaciones antipsicóticas no se hubieran administrado, pero que no habrían aumentado.
RET, Revista de Toxicomanías. Nº. 60 - 2010
Las diferencias entre los grupos en las variables
categóricas se analizaron utilizando el test exacto de
Fisher. Se emplearon pruebas t de muestras independientes para comparar las diferencias entre los grupos
en los cambios en la composición de los ácidos grasos
en los eritrocitos del ratio ω-6/ω-3 desde la basal hasta
las 12 semanas. Análisis de correlación examinaron la
asociación entre los cambios en la basal y a las 12
semanas del ratio ω-6/ω-3 y las medidas de las variables secundarias. Los test estadísticos fueron de 2 colas.
P ≤ 0.5 se consideró estadísticamente significativo.
Resultado
Muestra del estudio
Se incluyeron ochenta y un individuos que buscaban tratamiento: 41 se asignaron aleatoriamente a
PUFAs ω-3, 40 a placebo. En la basal ambos grupos
tenían características comparables (Tabla 2). Tres de
41 (7.3%) pacientes del grupo ω-3 y 2 de 40 (5.0%)
del grupo placebo discontinuaron la intervención prematuramente (P>.99). Los 76 pacientes restantes
(93.8%) que completaron las 12 semanas de intervención también completaron los 12 meses de seguimiento para la variable primaria o hicieron transición
a psicosis durante este periodo; 67 de 81 (82.7%)
completaron los 12 meses de seguimiento para las
variables secundarias (Figura 1).
Eficacia
Medida de la Variable Principal
A los 12 meses los porcentajes acumulados de
conversión a trastorno psicótico fueron del 4.9% (2
de 41) en el grupo ω-3 y del 27,5% (11 de 40) en el
grupo placebo. La diferencia en el riesgo de progresión a psicosis entre los grupos de tratamiento fue del
22.6% (intervalo de confianza 95%; 4.8-40.4, con
corrección continua). La Figura 1 muestra los diagnósticos de los pacientes psicóticos basados en la
SCID del DSM-IV a las 12 semanas de seguimiento.
9
Tabla 2. Características de los participantes en la basal
Edad, media (DE), años
Sexo masculino
Índice de masa corporal, media (DE)a
Consumo de tabaco
Consumo de alcohol
≤ semanal
1-6 consumiciones /semana
Diariamente
Consumo de marihuana
No
≤ gramos/semana
> 2 gramos semana
Cualquier consumo de drogas ilegales
Medicación psiquiátrica
Antidepresivos
Benzodiacepinas / sedantes
Criterio de inclusión
Síntomas psicóticos atenuados, grupo 1
Psicosis transitoria, grupo 2
Rasgo más factores de estado de riesgo, grupo 3
Síntomas psicóticos atenuados más psicosis transitoria,
grupo 1 más grupo 2
Síntomas psicóticos atenuados más rasgo más estado,
grupo 1 más grupo 3
Puntuaciones PANSS, media (DE)
Total
Subescala positiva
Subescala negativa
Subescala global
Puntuación MADRS
Puntuación GAF
Ácidos grasos en eritrocitos, % del total, media (DE)
Total saturados
Total monosaturados
Total ácidos grasos ω-6
Linoleico (18:2n-6)
Araquidónico (20:4n-6)
Total ácidos grasos ω-3
Eicosapentaenoico (20:5n-3)
Docosapentaenoico (22:5n-3)
Docosahexaenoico (22:6n-3)
Historia familiar de trastorno psiquiátrico
Psicosis
Trastorno bipolar no psicótico
Depresión no psicótica
Otro trastorno psiquiátrico
PUFAs ω-3
(n=41)
Nº (%) por tratamiento
Placebo
(n=40)
16.8 (2.4)
14 (34)
21.1 (4.2)
18 (44)
16.0 (1.7)
13 (33)
21.4 (3.5)
24 (60)
35 (85)
4 (10)
2 (5)
6 (15)
34 (85)
4 (10)
2 (5)
8 (20)
23 (56)
10 (24)
8 (20)
14 (34)
7 (17)
18 (44)
3 (7)
2 (5)
23 (58)
11 (28)
6 (15)
13 (33)
3 (8)
22 (55)
3 (8)
2 (5)
16 (39)
13 (33)
59.9 (13.1)
15.0 (3.4)
14.1 (5.3)
30.9 (7.2)
17.6 (8.9)
61.0 (12.0)
38.4 (4.1)
27.1 (2.6)
28.8 (2.8)
6.2 (0.8)
15.8 (2.2)
5.6 (1.2)
57.2 (13.9)
14.2 (3.1)
13.6 (6.5)
29.4 (6.6)
18.8 (8.7)
60.0 (13.1)
38.9 (5.0)
27.4 (3.7)
28.3 (2.5)
6.3 (1.7)
15.3 (2.0)
5.3 (1.0)
10 (25)
1 (3)
13 (33)
11 (28)
6 (15)
0
12 (31)
6 (16)
2 (5)
0.5 (0.2)
2.2 (0.4)
2.8 (0.8)
2 (5)
0.5 (0.1)
2.2 (0.4)
2.5 (0.6)
Abreviaciones: GAF: Evaluación global del funcionamiento; MADRS, Escala de puntuación para la depresión de Montgomery Asberg; PANSS, Escala de Síndromes
Positivo y Negativo; PUFAs, ácidos graso poliinsaturados.
a
Calculado como el peso en kilogramos dividido por el cuadrado de la altura en metros
10
RET, Revista de Toxicomanías. Nº. 60 - 2010
El riesgo de transición a trastorno psicótico fue significativamente menor en el grupo ω-3 que en el grupo
placebo (test de rango logarítmico, χ2 = 7.32,
P=.007). (Figura 2). Los análisis de sensibilidad (test
de rango logarítmico χ2 = 4.37, P=.04) fueron consistentes con el análisis por intención de tratar.
las 12 semanas, P=.002; a los 6 meses, P=.02; y a los
12 meses, P=.02). El grupo ω-3 demostró un funcionamiento significativamente más alto que el grupo
control. La Tabla 3 muestra cambios en los síntomas
y el funcionamiento desde la basal hasta los 12
meses.
Número necesario para tratar
Medidas de variables secundarias
La Figura 3 muestra las puntuaciones medias
(intervalo de confianza 95%) para las medidas de las
variables secundarias. Para las variable post transición se asumió conservadoramente que los síntomas
y el funcionamiento se habrían mantenido en los
niveles de la transición si no se hubiera administrado
la medicación antipsicótica. Para las medidas del
PANSS, las interacciones globales entre el grupo de
medicación y el momento no fueron significativas
(positiva, F8,1635 = 1.72, P=.1; negativo, F8,1620 =
1.26, P = .27; general, F8,1642= 1.74, P=.09; total
F8,1522 = 1.66, P=.11). Esto refleja la aparición de
diferencias entre grupos sólo hacia el final del ensayo. Las comparaciones planificadas detectaron diferencias entre grupos en estos periodos. El grupo ω-3
tuvo en el PANSS puntuaciones significativamente
menores positivas, negativas, generales y totales a
las 12 semanas, a los 6 meses y a los 12 meses que la
cohorte control (todos p<.05). No hubo interacción
significativa para la puntuación del MADRS y ninguno de los contrastes planificados fue significativo.
Para la Evaluación Global del Funcionamiento no
hubo interacción significativa entre el grupo de
medicación y el momento (F8,1398= 2.99, P=.004; a
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Efectos adversos
No se observaron diferencias estadísticamente significativas entre los grupos ω-3 y placebo en la Udvalg
for Kliniske Undersøgelser (Escala para la valoración
de los efectos adversos) (Tabla 4).
Adherencia, intervenciones psicológicas
y psicosociales y medicación concomitante
La tasa media de adherencia con la medicación del
estudio, basada en el recuento de las cápsulas y en el
auto informe, fue de 81.4% (DE 17.7%) en el grupo ω3 y 75.4% (DE 17.8%) en el grupo placebo (P=.13). El
número medio de intervenciones basadas en necesidades psicológicas y psicosociales atendidas fue de 8.4
Fig.2. Estimaciones Kaplan-Meir del riesgo de transición
desde el estado de riesgo a trastorno psicótico en los pacientes asignados a ácidos grasos ω-3 o a placebo (P=.007 por el
test del rango logarítmico).
1.0
0.8
Supervivencia acumulada
En el estudio, el número necesario para tratar con
los PUFAs ω-3, para prevenir la progresión de 1 individuo al primer episodio de psicosis durante un periodo
de 12 meses, fue de 4 (intervalo de confianza 95%, 314) (redondeado al número entero más cercano). Este
dato es directamente comparable con los números necesarios para tratar, reportados por 2 estudios, que se han
publicado hasta la fecha, de antipsicóticos típicos como
tratamiento preventivo en jóvenes en riesgo máximo.7,9
0.6
0.4
0.2
0
0
3
6
9
12
Tiempo desde la inclusión, meses
15
ácidos grasos ω-3
placebo
11
Fig.3. Estimaciones Kaplan-Meir del riesgo de transición desde el estado de riesgo a trastorno psicótico en los pacientes asignados
a ácidos grasos ω-3 o a placebo (P=.007 por el test del rango logarítmico).
PANSS–General
35
Puntuación media
30
60
25
50
20
40
15
30
10
20
5
10
0
0
PANSS–Positivo
16
14
Puntuación media
12
12
10
10
8
8
6
6
4
4
2
2
0
0
MADRS
16
Puntuación media
GAF
16
14
14
12
12
10
10
8
8
6
6
4
4
2
2
Basal
ácidos grasos ω-3
12
PANSS–Negativo
16
14
0
Total PANSS
70
3
Tiempo, meses
6
12
0
Basal
3
Tiempo, meses
6
12
placebo
RET, Revista de Toxicomanías. Nº. 60 - 2010
(DE, 1,7) en el grupo ω-3 y 8.3 (DE, 1,5) en el grupo
placebo (P=.75). El número medio de citas adicionales
para el manejo de crisis en el grupo ω-3 y en el grupo
placebo fue 81,6 (DE, 3,6) y 1,9 (DE, 2,8) (P=.72) respectivamente. Las medicaciones concomitantes usadas
tras la aleatorización incluyó antidepresivos en 5 de 41
(12.2%) pacientes en el grupo ω-3 y 3 de 40 (7,5%)
pacientes en el grupo placebo (P=.48) y benzodiacepinas en 2 de 41 (4,9%) pacientes del grupo ω-3 y 1 de 40
(2,5%) pacientes en el grupo placebo (P=.57).
Tabla 3. Cambios desde la basal hasta los 12 meses de las Medidas de las Variables Secundarias
Media (DE) por tratamiento
Basal
Escala
PUFAs ω-3
Placebo
59.9 (2.7)
15.0 (0.7)
14.1 (0.9)
30.9 (1.4)
17.5 (1.5)
61.0 (2.3)
57.2 (2.7)
14.2 (0.7)
13.6 (0.9)
29.4 (1.4)
18.8 (1.6)
60.0 (2.4)
Puntuaciones PANSS, media (DE)
Total
Positiva
Negativa
Global
Puntuación MADRS
Puntuación GAF
(n=41)
(n=40)
Cambio desde la basal
PUFAs ω-3
Placebo
(n=40)
valor Pa
Magnitud
del efectob
−4.4 (2.8)
−1.5 (0.8)
−.8 (0.9)
−2.1 (1.5)
−5.3 (1.9)
7.2 (2.3)
.006
.01
.02
.01
.29
.002
0.70
0.69
0.52
0.68
0.32
−0.72
(n=41)
−15.7 (2.8)
−4.4 (0.8)
−3.9 (0.9)
−7.5 (1.5)
−8.1 (1.9)
17.7 (2.3)
Abreviaciones: GAF: Evaluación global del funcionamiento; MADRS, Escala de puntuación para la depresión de Montgomery Asberg; PANSS, Escala de Síndromes
Positivo y Negativo; PUFAs, ácidos graso poliinsaturados
Basado en los contrastes del modelo mixto de análisis de medidas repetidas
a
Diferencias en los cambios desde la basal en unidades de desviación estándar de cambio
b
Tabla 4. Efectos adversos desde la basal hasta el final del tratamiento a las 12 semanas
Nº (%) por tratamiento
Efectos adversosa
Conflicto/malestar interior
Depresión
Dificultades de concentración
Indiferencia emocional
Diarrea
Cefalea tensional
Nauseas /vómitos
Reducción de la duración del sueño
Aumento de la fatiga
Pérdida de memoria
Incremento de la tendencia a sudar
Mareo ortostático
Abreviaturas: PUFAs, ácidos graso poliinsaturados
PUFAs ω-3
(n=41)
4 (9.8)
2 (4.9)
1 (2.4)
2 (4.9)
1 (2.4)
1 (2.4)
3 (7.3)
3 (7.3)
3 (7.3)
02
02
02
Placebo
(n=40)
5 (12.5)
5 (12.5)
5 (12.5)
4 (10.0)
4 (10.0)
4 (10.0)
3 (7.5)
3 (7.5)
2 (50)
(5.0)
(5.0)
(5.0)
valor Pa
.74
.26
.11
.43
.20
.20
>.99
>.99
>.99
.24
.24
.24
a
Se incluyen todos los Efectos adversos (según la Escala de 48 ítem Udvalg for Kliniske Undersøgelser) que ocurrieron con una prevalencia del 5% o mayor en cualquier
grupo de tratamiento
Determinado utilizando el test exacto de Fisher
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13
Cambios en los ácidos grasos
Los cambios medios en el ratio ω-6 /ω-3 en los eritrocitos desde la basal hasta la semana 12 en los pacientes tratados con ω-3 y en los pacientes que recibieron
placebo fue de -2.0 (DE, 1.2) y -0.1 (DE, 0.7) respectivamente. Hubo un aumento significativo de ω-3 en
relación con ω-6 en el grupo de tratamiento activo en
comparación con el grupo placebo antes y después de la
intervención (t63.3=8.1, P<.001). Los cambios pretratamiento versus postratamiento en el índice ω-6 / ω-3 en
el grupo de tratamiento activo, se asoció significativamente con mejora funcional indicada por un aumento
en la puntuación de la Evaluación Global del
Funcionamiento (r = -0.32, P=.04) entre la basal y el
final de la intervención (12 semanas). No se observaron
asociaciones significativas entre cambios pre y post-tratamiento en el índice ω-6 / ω-3 o cambios en otras
medidas de variables secundarias.
Comentario
Según nuestro conocimiento, este es el primer
ensayo aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo en un grupo en busca de ayuda en riesgo máximo
de psicosis para probar la eficacia de los PUFAs ω-3 en
un papel preventivo. Una intervención de 12 semanas
con ω-3 redujo significativamente la tasa de transición
a psicosis y condujo a mejoras significativas de los síntomas y el funcionamiento durante todo el periodo de
seguimiento (12 meses). Las magnitudes de las diferencias entre los grupos fueron desde moderadas (síntomas
negativos) a moderadas o grandes (síntomas positivos,
generales y total y Evaluación Global del
Funcionamiento) (Tabla 3). Sólo 1 paciente tratado con
ω-3 desarrolló psicosis durante el periodo de seguimiento post-tratamiento. Los síntomas prodrómicos y
el funcionamiento en los pacientes que recibieron ω-3
no retornaron a niveles más altos de gravedad tras el
cese de la intervención. La alta tasa de consentimiento
(81 de 106 pacientes [76.4%]) y la baja tasa de abandonos durante el periodo de tratamiento (5 de 81 pacientes [6.2%]) fortalecen los resultados e indican que los
PUFAs ω-3 fueron bien recibidos por esta población.
14
El hallazgo de que el tratamiento con una sustancia
natural pude prevenir o al menos retrasar el inicio del
trastorno psicótico da esperanzas de que pueda haber
alternativas a los antipsicóticos en la fase prodrómica.
Dos ensayos previos han investigado el uso preventivo
de fármacos antipsicóticos en grupos de riesgo máximo. El primer estudio7 mostró que una combinación de
risperidona y terapia cognitiva durante 6 meses era significativamente más eficaz que la terapia de apoyo al
final del tratamiento pero no a los 12 meses del seguimiento. El segundo estudio9 comparó 12 meses de tratamiento con olanzapina y con placebo y no encontró
diferencias significativas entre los grupos. Los autores
de este estudio concluyeron que los beneficios del tratamiento antes del inicio con antipsicóticos pueden
superar a los riesgos hasta un grado suficiente para justificar nuevos ensayos. Sin embargo, el uso de medicación antipsicótica para la prevención indicada
permanece controvertido incluso en los centros de
investigación a causa del alto número de falsos positivos (alrededor del 70-80% de la gente que cumple criterios de máximo riesgo no progresa a trastorno
psicótico al cabo de un año). La estigmatización y los
efectos adversos - que incluyen cambios metabólicos,
disfunción sexual, y ganancia de peso – asociados al
uso de antipsicóticos, con frecuencia no son aceptados
por la gente joven.8,10 Por el contrario, los PUFAs ω-3
han demostrado ser seguros incluso cuando se usan a
dosis relativamente altas, y a excepción de los síntomas
gastrointestinales que pueden producir como el eructo
con sabor a pescado, nausea y deposiciones blandas,
están libres de efectos adversos clínicamente relevantes.17 Tienen la ventaja de la excelente tolerabilidad, la
aceptación pública, un coste relativamente bajo y beneficios para la salud general.35
El hallazgo más llamativo de este ensayo es que las
diferencias entre los grupos se mantenían tras el cese de
la intervención. Los ensayos con antipsicóticos no han
hallado esto. El mantenimiento del efecto puede explicarse por las propiedades neuroprotectoras, dado que
los PUFAs ω-3 pueden inducir factores antiapoptóticos
y antioxidantes.37 Apoyando esto, la espectroscopia por
resonancia magnética de protón in vivo ha demostrado
que el ácido eicosapentaenoico puede aumentar el gluRET, Revista de Toxicomanías. Nº. 60 - 2010
tation en los lóbulos temporales de pacientes psicóticos
de primer episodio, lo que puede proteger a las neuronas del estrés oxidativo.21 Sin embargo, los mecanismos
subyacentes a los efectos de los PUFAs ω-3 en el cerebro precisan de más exploración.
Que nosotros observáramos una ventaja significativa de los PUFAs ω-3 sobre el placebo en todas las
medidas de las variables relacionadas con la psicosis,
tanto primarias como secundarias, pero no para los síntomas depresivos, debe comentarse porque contrasta
con ensayos previos.38 Hay diversos factores que podrían explica este hallazgo negativo. Primero, ambos grupos de tratamiento mostraron una marcada reducción de
los síntomas negativos. Esto podría estar relacionado
con la alta tasa de respuesta del grupo placebo para los
síntomas depresivos en adolescentes;39 segundo, el
paquete de tratamiento psicosocial que se proporcionó
a ambos grupos de tratamiento pudo haber sido más
efectivo para los síntomas del estado de ánimo y depresivos que para los síntomas positivos y negativos; y tercero, la potencia del estudio no estaba calculada para
esta comparación.
Los presentes hallazgos deben ser aceptados con
cautela. Aunque la muestra es más grande que la de
ensayos previos con pacientes en máximo riesgo,7,9 el
tamaño modestamente pequeño de la muestra requiere
que se tenga cuidado en la generalización de los resultados a otros grupos y centros. En particular, estos
resultados se han obtenido en un contexto de criterios
de riesgo específico en gente remitida a una unidad
especializada en la detección de psicosis de una clínica
universitaria que aceptó la aleatorización a un ensayo
de tratamiento. Estos criterios de riesgo y este centro
son importantes limitaciones del estudio y los hallazgos
no deberían generalizarse fuera de este contexto. Otra
limitación de este estudio es el periodo de duración de
12 meses. En algunos individuos, puede haberse retrasado la transición a un primer episodio de psicosis más
que prevenida. La eficacia de los PUFAs ω-3 más allá
de los 12 meses permanece sin aclarar. Sin embargo, la
de la psicosis incluso aunque fuera a corto plazo sería
un logro que merecería la pena. Otra limitación es el
rango de edad de la muestra del estudio. La gente que
RET, Revista de Toxicomanías. Nº. 60 - 2010
cumple el criterio de riesgo máximo en edades más
avanzadas puede no responder a los PUFAs ω-3 de la
misma forma que en la adolescencia o en el inicio de la
adultez. Los criterios de salida de la psicosis se basaron
en los síntomas positivos progresivos, incluyendo por
tanto un amplio abanico de trastornos psicóticos además de la esquizofrenia. Aunque la mayoría de los individuos que se convirtieron en psicóticos tenían
esquizofrenia o trastorno esquizofreniforme DSM-IV a
los 12 meses del seguimiento (11 de 13 [84,6%])
(Figura 1) el estudio se dirigió a prevenir los trastornos
psicóticos en general. Las fortalezas del estudio incluyen la aleatorización, el diseño controlado por placebo,
el uso de criterio de inclusión y de salida estandarizados, la prueba de fiabilidad inter-evaluadores, la aplicación de una medida objetiva para la adherencia al
tratamiento, la correlación observada entre los cambios
clínicos y los cambios en la composición de los ácidos
grasos de los eritrocitos, la robustez de los hallazgos a
través de múltiples técnicas estadísticas y análisis de
sensibilidad y, por último, la confirmación a los 12
meses de seguimiento mediante la SCID-I/P y una meticulosa revisión de los casos de que todos las personas
que cumplían los criterios de salida hicieron transiciones a trastornos psicóticos genuinos.
Podría argumentarse que nosotros seleccionamos
individuos que experimentaban síndromes psicóticos
“menores” y que lo que se previno fue la conversión a
trastorno psicótico “mayor” ya que la aparición de
aspectos psicóticos fue un criterio de inclusión y parte
de la misma patología que más tarde cumplía los criterios de conversión. Este es precisamente el objetivo de
la prevención indicada.40 El presente estudio se diseñó
para investigar la posibilidad de la prevención indicada
en un entorno de trabajo clínico.41 En este paradigma, se
considera que los pacientes progresan desde un estado
subclínico a un primer episodio de manifiesto trastorno
psicótico. El concepto de entorno clínico41 y el continuo
de psicosis visto en conjunto, proporciona legitimidad a
la detección precoz, el diagnóstico y el tratamiento del
fenómeno psicótico.
Los preparados con ω-3 del aceite de pescado son
efectivos para diversos trastornos psiquiátricos y de la
15
conducta.17 El número necesario para trata de 4 calculado en este estudio implica que se necesita tratar con
PUFAs ω-3 a 4 personas que cumplan con los criterios
de riesgo para prevenir 1 conversión a psicosis durante
un periodo de 1 año. Esto es comparable en magnitud
con el número necesario para tratar reportado en los
ensayos clínicos de medicaciones antipsicóticas.7,9 En
conclusión, el presente estudio apoya fuertemente que
los PUFAs ω-3 puede ofrecer una prevención viable y
una estrategia de tratamiento con mínimos riesgos asociados en gente joven en riesgo ultra alto de psicosis, lo
que debe continuar siendo explorado.
La Bibliografía y las tablas de los artículos las pueden pedir a:
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