Artículo de revisión Eficacia del inmunoestimulante OM

Revista
Revista Alergia México 2012;59(3):155-171
México
Artículo de revisión
Eficacia del inmunoestimulante OM-BV85 en la prevención de
infecciones respiratorias
Blanca del-Rio-Navarro,* Martín Becerril-Ángeles,** Arturo Berber*
RESUMEN
ABSTRACT
Presentamos una revisión histórica de la evolución de los
inmunoestimulantes, en especial del OM-BV85. Los inmunoestimulantes surgieron en una era anterior a los antibióticos,
cuando aún no se conocían los principios de la inmunidad, pero
existía una confianza en la aplicación empírica de las vacunas
terapéuticas. La forma de demostrar la seguridad y eficacia se
basaba en reportes de casos y en comparaciones de grupos
con y sin tratamiento.
Si bien hubo resultados favorables, la implantación de los
primeros estudios clínicos controlados con placebo no fue
capaz de demostrar eficacia.
OM-BV85 es resultado de la evolución de los conceptos de las
vacunas terapéuticas elaboradas con base en los estándares
de las buenas prácticas de manufactura y los criterios actuales
para la realización de estudios clínicos.
OM-BV85 ha demostrado seguridad y eficacia en el tratamiento de pacientes pediátricos susceptibles a las infecciones
recurrentes de las vías respiratorias. OM-BV85 también ha
demostrado efectos favorables en la reducción del número
de infecciones respiratorias en pacientes con enfermedad
pulmonar obstructiva crónica.
Un estudio reciente apunta a la utilidad de OM-BV85 en el
tratamiento de niños con cuadros de sibilancias secundarias
a infecciones respiratorias repetitivas.
Aunque en el futuro lleguen a existir inmunoestimulantes con
un mecanismo de acción perfectamente definido, en la actualidad OM-BV85 es una buena opción para el tratamiento de
infecciones respiratorias recurrentes.
This is a historic review of immunostimulants evolution, particularly OM-BV85. Immunostimulants rose in an age before
antibiotics and no knowledge of immunity principles, but
confident on the empiric use of therapeutic vaccines. Case
reports and comparison between groups with and without
treatment were the way to demonstrate safety and efficacy of
immunostimulants.
Although there were favorable results, the implementation
of the first placebo-controlled clinical trials were not able to
demonstrate efficacy.
OM-BV85 was the result of therapeutic vaccine concepts evolution employing the good manufacturing practice standards and
the current criteria to conduct clinical trials
OM-BV85 has demonstrated safety and efficacy in the treatment of pediatric patients susceptible to recurrent respiratory
tract infections. OM-BV85 has also demonstrated favorable
effects on the reduction of respiratory tract infections in patients
suffering chronic pulmonary obstructive disease.
A recent study points to the utility of OM-BV85 in the treatment
of children with wheezing secondary to repetitive respiratory
infections.
Although, there were immunostimulants with well defined
mechanism of action in the future, currently OM-BV85 is a
good option for the treatment of recurrent respiratory infections.
Palabras clave: inmunoestimulantes, infecciones respiratorias, prevención.
Key words: immunostimulants, respiratory infections, prevention.
*
Servicio de Alergia e Inmunología Clínica, Hospital Infantil
de México Dr. Federico Gómez, México, DF.
** Servicio de Alergia e Inmunología Clínica, Hospital de
Especialidades Dr. Antonio Fraga Mouret, Centro Médico
Nacional La Raza, Instituto Mexicano del Seguro Social,
México, DF.
Correspondencia: Dra. Blanca del Río Navarro. Dr. Márquez
162, México 06720 DF.
Declaración de conflicto de intereses: los autores declaran no
tener conflicto de intereses.
Recibido: 27 de julio 2012. Aceptado: 30 de agosto 2012.
Este artículo debe citarse como: Del-Rio-Navarro, BecerrilÁngeles M, Berber A. Eficacia del inmunoestimulante OM-BV85
en la prevención de infecciones respiratorias. Rev Aler Mex
2012;59(3):155-171.
www.nietoeditores.com.mx
Revista Alergia México Volumen 59, Núm. 3, julio-septiembre, 2012
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del-Rio-Navarro B y col.
L
a posibilidad de estimular los mecanismos de
defensa en la respuesta inmunitaria ha sido
una meta de la investigación para prevenir
infecciones respiratorias agudas recurrentes
en pacientes en edad pediátrica. Este tipo de infecciones
representa un problema frecuente en los niños como
consecuencia de la prescripción excesiva de antibióticos, ausentismo escolar y laboral de los padres. Con
la finalidad de prevenirlas se han desarrollado diversos
extractos de origen bacteriano, herbolario o sintético,
que estimulan la inmunidad innata y dirigen la adquirida.
Los inmunoestimulantes son preparaciones que activan,
inespecíficamente, la respuesta innata y, de esta manera,
mejoran la eficiencia de la respuesta adaptativa celular
(linfocitos T) y de la humoral (anticuerpos).
El sistema inmunitario está formado por elementos de
respuesta inmunitaria innata y adaptativa. La respuesta
innata y adaptativa son interdependientes, interactúan
entre sí y trabajan en forma secuencial y complementaria. La inmunidad innata es un mecanismo de defensa,
el primero en aparecer, diseñado para reconocer, lisar o
fagocitar con rapidez microorganismos a los que no se ha
expuesto previamente un individuo. Es efectivo contra
un gran número de microrganismos y es el que modula
y dirige la respuesta adaptativa. Las barreras físicas y
químicas constituyen algunas de las primeras líneas de
defensa innatas al evitar el ingreso de microorganismos
a tejidos de una manera no específica.
La respuesta innata es inducida por moléculas
estructurales de agentes infecciosos llamados PAMP
(patrones moleculares asociados a patógenos) y la
respuesta adaptativa es inducida por moléculas estructurales de agentes infecciosos (antígenos). En el
individuo, los PAMP son reconocidos por receptores
que reconocen patrones (PRR = Pattern Recognition
Receptos). Existen varias familias de estos (Toll, Nod,
lectinas, etc.) que estimulan la respuesta inmunitaria.
De esta manera, forma las células fagocíticas del sistema inmunitario innato (neutrófilos y macrófagos)
que reconocen patrones moleculares asociados con
patógenos (por sus siglas en inglés; PAMP) en las superficies celulares de estos microorganismos a través de
receptores tipo Toll (por sus siglas en inglés; TLR), lo
que facilita su fagocitosis y destrucción intracelular. La
respuesta innata puede estimularse inespecíficamente y,
156
con ello, mejorar la calidad y eficiencia de la respuesta
adaptativa.1 Figura 1
Nuestro objetivo es presentar una reseña histórica
de uno de los inmunoestimulantes con mejores estudios
clínicos a través de la historia, que es el OM-BV85, en
la prevención de infecciones respiratorias agudas recurrentes y en otras indicaciones, como la enfermedad
pulmonar obstructiva crónica y el asma.
Antecedentes históricos
Es difícil hacer una narración histórica de los inmunoestimulantes en la prevención y tratamiento de las
infecciones respiratorias. Las fuentes son escasas, pero
la disponibilidad de Pubmed, Google académico y los
archivos de las principales revistas médicas y su extensión a los principios del siglo XX ha facilitado la tarea.
Los inmunoestimulantes deben entenderse en el
contexto de un marco histórico. Los inmunoestimulantes
actuales son los descendientes de las vacunas terapéuticas de principios del siglo XX, en la era preantibiótica.
La aplicación de vacunas terapéuticas puede rastrearse
a los planeamientos de Wright; el concepto era aislar
las bacterias de los pacientes, cultivarlas y luego administrarlas con la esperanza de modificar el curso de
la infección.2
Cuando comenzaron a aplicarse se desconocía su
mecanismo de acción y su modo de acción en el sistema
inmunitario. También se desconocía la existencia de
virus como agentes etiológicos de las infecciones, por
lo que no había limitación intelectual alguna para aplicar
las vacunas bacterianas a pacientes con enfermedades
que hoy se sabe son originadas por virus.
La aplicación de las vacunas terapéuticas se fue
extendiendo al tratamiento inespecífico de distintas infecciones y a la prevención inespecífica de infecciones
respiratorias. Alexander Fleming, el descubridor de la
penicilina, apoyaba el uso de productos bacterianos para
el tratamiento de la infecciones.3
Hacia 1909 se creía que el catarro común era causado
por diferentes bacterias, principalmente Micrococcus
catarrhalis y Micrococcus paratetragenus y, en algunos,
Bacillus septus, bacilo de Pfeiffer (Haemophilus influenza) y bacilo de Friedlander (Klebsiella pneumoniae).
Por lo tanto, el siguiente paso era aplicar el concepto de
vacunas terapéuticas parenterales de M. catarrhalis para
Revista Alergia México Volumen 59, Núm. 3, julio-septiembre, 2012
Eficacia del inmunoestimulante OM-BV85 en la prevención de infecciones respiratorias
Figura 1. Respuesta inmune innata y adaptativa
tratar y prevenir el catarro común. Como era frecuente
en ese tiempo, la eficacia y la seguridad del tratamiento
se apoyaban en una serie de casos de pacientes que padecían catarro común que recibieron la vacuna.4
En 1918 las vacunas bacterianas se aplicaron para prevenir y disminuir la gravedad de los casos de influenza
durante la pandemia de ese año. Desde finales del siglo
XIX se creía que la bacteria Haemophilus influenza
era el agente etiológico de la influenza.5 Por ejemplo,
en 1918 en Rochester, Minnesota, en un estudio de la
Fundación Mayo, se inocularon 28,459 pacientes y se
logró seguir a 20,792 durante seis semanas y se tomaron
61,753 como testigos sin tratamiento. La incidencia de la
influenza en el grupo vacunado fue de 56.6 por cada mil
vacunados, en contraste con 229 en 1000 de los testigos;
la mortalidad debida a influenza o influenza fue 0.9 y
3.4, respectivamente.6
Se hizo una nueva evaluación7 de los estudios con
vacunas bacterianas para prevenir la influenza durante
la epidemia de 1918. Se reunieron 13 estudios de este
tipo; en ningún caso eran aleatorizados, ni doble ciego.
En 9 de los 13 estudios se encontró una disminución significativa de la incidencia de influenza entre los sujetos
vacunados. Sin embargo, los autores atribuyeron este
efecto al sesgo en la selección de los sujetos vacunados
en la fase tardía de la pandemia. Para compensar esta
posible tendencia, se calculó la incidencia de neumonía
y de mortalidad sólo en los sujetos que ya habían contraído influenza. En el caso de la neumonía, los pacientes
civiles vacunados tuvieron una disminución del riesgo
de 34% (intervalo de confianza del 95% (IC95%, 19%,
47%) y los pacientes militares vacunados una reducción
de 59% (IC95% 43%, 70%). Para la mortalidad hubo una
disminución de 42% (IC95% 18%, 59%) en los civiles y
de 70% (IC95% 50%, 82%) en los militares. Los autores
atribuyeron los efectos en la incidencia de neumonía y
en la mortalidad a la coexistencia de neumococos en las
vacunas y la posible inducción de inmunidad cruzada
con otras cepas de este tipo de bacteria.
En 1935 se publicaron dos estudios que recurrieron
a la vía oral para administrar las vacunas catarrales
para prevenir el resfriado común en sujetos adultos
susceptibles.8,9
En el primer estudio se compararon: un grupo tratado
con la vacuna oral y otro testigo sin tratamiento. En el
grupo tratado (n=160) el promedio anual de resfriados
en los tres años previos fue de 3.28 y en el año del tratamiento fue de 1.35; en cambio, el promedio del periodo
previo en el grupo testigo (n=280) fue de 2.69 y en el
año del estudio fue de 2.42. En el segundo estudio, el
grupo tratado con la vacuna oral (n=399) tuvo un promedio anual de resfriados de 3.89 en el periodo previo
Revista Alergia México Volumen 59, Núm. 3, julio-septiembre, 2012
157
del-Rio-Navarro B y col.
158
100
80
Número de IRA
de tres años y de 1.16 en el año del ensayo clínico, en
el grupo testigo (n=469) sin tratamiento los promedios
respectivos fueron 2.42 y 1.78.
Para ese entonces, los investigadores sabían que el
resfriado común era causado por virus, pero consideraban que las bacterias agravaban el cuadro clínico.
La inmunización por vía oral inducía la producción de
anticuerpos heterófilos y los títulos de estos anticuerpos
estaban relacionados con el efecto protector en contra
del resfriado común.10
En la primera mitad del siglo XX no todos los estudios fueron exitosos.11,12 Algunos de los estudios con
resultados no favorables, aunque fueron metodológicamente adecuados, cometieron el error de indicar estos
productos bacterianos a pacientes sin una incidencia
aumentada de infecciones respiratorias.
Por ejemplo, un estudio siguió a 138 sujetos adultos
inoculados y a 148 testigos sin inocular. Los sujetos se
observaron de octubre a noviembre de 1924 hasta mayo
de 1925. La incidencia de refriado común fue de 1.47
en los inoculados y de 1.17 en los testigos.13
Uno de los estudios con resultados desalentadores fue
el efectuado por Diehl14 en adultos jóvenes, controlado
con placebo, doble ciego, donde 272 sujetos recibieron
la vacuna bacteriana con los antecedentes de 5.9 resfriados el año previo y 1.6 durante el año del estudio.
El grupo testigo (n=276) recibió solución salina por vía
subcutánea y la incidencia fue de 5.6 resfriados el año
previo y 2.1 en el año del estudio.15 Las diferencias entre
los grupos no fueron estadísticamente significativas.
Los estudios de Collet propusieron las bases metodológicas para la buena calidad que debían tener los
estudios clínicos de prevención de infecciones respiratorias.15 De hecho, el primer estudio moderno con
inmunoestimulantes en niños fue conducido por Collet,
en 1993.16 Este investigador también publicó el primer
estudio moderno de prevención de agudizaciones en
pacientes adultos con enfermedad pulmonar obstructiva
crónica.17
A principios del nuevo milenio se publicaron en México varios estudios clínicos pediátricos aleatorizados,
doble ciego, controlados con placebo de OM-BV85.18-20
Esos estudios demostraron el papel preventivo de infecciones respiratorias recurrentes en niños mexicanos.
Figuras 2-4
60
40
20
0
Sep
Oct
Nov
Broncho-vaxom
Dic
Ene
Feb
Placebo
Figura 2. Comparación de la frecuencia de infecciones respiratorias agudas con tratamiento con OM-BV85 versus placebo
En la tabla 1 se señalan las características específicas
de cada estudio controlado. Sólo insistiremos en tres de
ellos, que se realizaron en poblaciones con características específicas, como es el caso de una población escolar
de una casa hogar de la Ciudad de México. Este estudio
se efectuó en condiciones controladas en una población
con gran frecuencia de infecciones respiratorias (más de
tres en los últimos seis meses).19 Otro de los estudios
que llaman la atención es el de Gutiérrez Tarango, con
un seguimiento de un año en una población expuesta
a climas extremos, como el estado de Chihuahua.20 En
el estudio realizado por nuestro grupo en el Hospital
Infantil de México, en una población de preescolares
con infecciones recurrentes y múltiples tratamientos con
antibióticos, con concentraciones de inmunoglobulinas
en el percentil más bajo de la normalidad se demostró la
eficacia y seguridad de OM-BV85 en la prevención de
infecciones respiratorias agudas recurrentes.21
Se efectuaron varios metaanálisis del efecto de los
inmunoestimulantes en la prevención de infecciones
agudas (IRAs) en niños. El primero19 combinó los resultados de 16 estudios en doble ciego, controlados con
placebo; el efecto global fue la disminución de -42.6%
(IC 95% -45.2%, -40.1%) en el número de infeccciones
agudas.
En el año 2005, un metaanálisis comparativo sólo
consideró los estudios que habían durado tres meses
o más y ajustó el efecto a la reducción de infecciones
agudas a seis meses. Este trabajo encontró una reducción
de -39.28% (IC 95%-52.58% a -25.98%) para OMBV85 recurriendo a todos los estudios disponibles19-24
Revista Alergia México Volumen 59, Núm. 3, julio-septiembre, 2012
Eficacia del inmunoestimulante OM-BV85 en la prevención de infecciones respiratorias
9
Placebo
8
7
IRAs
6
5
4
OM-BV85
3
2
1
0
1
2
3
4
5
6
7
8
9
10
11
12
Meses
Figura 3. Media del número acumulado de infecciones respiratorias agudas en tratamiento con OM-BV85 versus placebo
7
6
Número de IRAs
5
4
3
2
1
0
OM-85 BV
Placebo
Figura 4. Número de infecciones respiratorias agudas en dos
grupos de preescolares en tratamiento con OM-BV85 versus
placebo
y de -46.85% (IC 95% -54.98% a -38.72%) cuando
se tomaron en cuenta sólo los estudios conducidos
en México.19,20,21,24 Las reducciones en el número de
infecciones agudas correspondientes calculadas fueron
de -1.20 (IC 95%-1.70, -0.69) y -1.55 (IC 95%-2.00,
-1.00).20 Figura 3
Se han realizado dos revisiones sistemáticas de
Cochrane relacionadas con el efecto de los inmunoestimulantes en la prevención de las infecciones agudas
en pacientes pediátricos en las que sólo se incluyeron
estudios en doble ciego controlados con placebo.21,22
El efecto global considerando todos los tipos de inmunoestimulantes es de reducción en el número de ARIs
de -1.24 (IC 95% -1.54, -0.94), lo que correspondería a
una reducción porcentual de -38.84% (IC 95% -46.37%,
-31.31%).
Uno de los últimos estudios es el de Shaad,23 doble
ciego, controlado con placebo, aleatorizado y multicéntrico de OM-BV85, efectuado en Italia y Suiza durante
150 días, con 396 pacientes de 2 a 6 seis años de edad,
con más de cuatro infecciones respiratorias en el año
previo al estudio. El promedio de infecciones respiratorias en el grupo con OM-BV85 fue de 1.97 y en el grupo
de placebo de 2.42 (p< 0.002). El efecto del tratamiento
fue de disminución de los episodios de -0.45 (intervalo
de confianza de 95% de -0.71 a -0.18). El grado de severidad, la duración de las infecciones respiratorias y el
consumo de antibióticos también fue menor en el grupo
que recibió OM-BV85. En éste se concluye que en el
grupo activo se redujo significativamente la incidencia,
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159
160
Del-RíoNavarro21
ECA
Hospital
ECA
Infantil de
México
“Federico
Gómez”,
México D.F.
Gutiérrez- Hospital de
Tarango20 Pensiones
Civiles del
Chihuahua
Casa Hogar ECA
para niñas,
JaraPérez19
Seguridad
Con OM-BV hubo ocho
pacientes con eventos
adversos leves y ocho
fueron con placebo
Cuatro pacientes en
el grupo del OM-BV85
tuvieron cinco eventos
adversos leves.
Los pacientes con bron- No hubo eventos
cho-vaxom® (OM-85 BV) adversos en los dos
experimentaron 143 IRAs grupos.
vs 299 con placebo (273
IRAs altas, 1 baja y 25
otitis). Con una reducción
del 52% en el número de
infecciones respiratorias,
con OMBV85.
El número (promedio
± SD) de Infecciones
Agudas del Tracto Respiratorio (IATR) fue 5.04
± 1.99 en el grupo con
OM-BV85 vs. 8.0 ± 2.55
en el grupo placebo.
El número de tratamientos con antibiótico usados
fue de 2.46 ± 2.08 en el
grupo con OM-BV85 vs.
4.46 ± 2.08 en el grupo
testigo.
Seis meses.
De 3 a 6 años con
Los pacientes con OM3.5 mg de OM-BV85 o Iras recurrentes en los BV85 tuvieron 2.8 ±
placebo cada 24 hs por seis meses previos y
1.4 (media ± DE) IRAs,
10 dias de cada mes
niveles subnormales
mientras que los de 5.2 ±
por tres meses.
de subclases de IgG (< 1.5 IRAs.
percentila 5)
Seis a 13 años
Con IRAs recurrentes,
sin enfermedad alérgica, ni uso de medicamentos.
Criterios de Selección Resultados
de Pacientes
Doce meses.
De uno a 12 años con
Administrado3.5 mg
IRAs recurrentes en los
de OM-BV85 infantil o seis meses previos.
placebo, por diez días
al mes durante los tres
primeros meses del
estudio. Esta dosificación se repitió a los seis
meses del estudio.
Seis meses.
Los pacientes tomaron
una capsula de broncho-vaxom® (OM-85
BV) infantil o placebo,
una cápsula diaria por
diez días al mes por
tres meses.
Tipo de Duración e intervenestudio ciones
Centro de
estudios
Título
Tabla 1. Estudios de niños (continúa en la siguiente página)
La prevalencia de
niveles subnormales
de subclases de IgG
en niños con IRAs es
alta (78%) en nuestra
población.
El tratamiento con OMBV85 redujó significativamente la incidencia
de IRAs.
OM- BV 85 fue efectivo
en la reducción de las
infecciones recurrentes
en niños que viven en
condiciones extremas
de temperatura. OM
BV85 disminuyó el
tiempo de convalecencia de los pacientes y
el uso de antibióticos.
Broncho-vaxom®
(OM-85 BV) tuvo un
efecto preventivo de las
infecciones respiratorias en las niñas
sobreexpuestas, con la
consecuente reducción
de los tratamientos con
antibióticos y faltas a la
escuela.
Conclusiones
del-Rio-Navarro B y col.
Revista Alergia México Volumen 59, Núm. 3, julio-septiembre, 2012
Suiza, Italia. ECA
Schaad31
ECA
División
de Alergia
Pediátrica,
Hospital
Ankara,
Turquía.
Razi54
Se administró 3.5 mg
de OM-BV85 vs placebo por día por un mes
seguido por 3.5 mg/día
de OMBV85 vs placebo
al día por los primeros
diez días de los meses
3, 4 y 5. El estudio fue
de 150 dias.
Doce meses.
Administración de 3.5
mg de OM-BV85 vs
placebo, diariamente
por diez días al mes
por tres meses.
Tipo de Duración e intervenestudio ciones
Centro de
estudios
Título
Se incluyeron 396
pacientes con de 2 a 6
años con IRAs el año
previo al estudio.
75 niños de uno a seis
años con historia de
tres o más cuadros de
sibilancias por IRAs en
los seis meses previos
al estudio.
El promedio de las IRAs
en el grupo con OmBV85 fue de 1.97 y en
el placebo de 2.42 (p<
0.002); el efecto del
tratamiento fue de una
disminución de los episodios de -0.45 (intervalo
de confianza de 95% de
-0.71 a -0.18). El grado
de severidad, la duración
de las infecciones respiratorias y el consumo de
antibióticos también fue
menor en el grupo que
recibió OM-BV85.
En los 12 meses del
estudio las IRAs con
OM-BV85 fueron 5.31 +
1.79 y de 7.75 + 2.68 con
placebo, con una disminución de 31.4%.
Los cuadros de sibilancias fueron 3.57 + 1.61
en el grupo con OMBV85 y de 5.75 + 2.71
en el grupo del placebo,
con una disminución del
37.9%.
Criterios de Selección Resultados
de Pacientes
Tabla 1. Estudios de niños (continúa en la siguiente página)
En el grupo con OM-85
hubo 136 eventos adversos en 74 pacientes,
mientras que en el
grupo del placebo hubo
104 eventos adversos
en 59 pacientes.
Cinco eventos adversos leves. Diarrea,
dolor abdominal y uno
más eritema nodoso.
Con placebo un evento
de diarrea y otro dolor
abdominal.
Seguridad
OM-BV redujo
significativamente la
incidencia, severidad y
duración de las infecciones respiratorias.
La administración de
OM-BV85 redujo la
incidencia y duración
de los cuadros de
sibilancias en preescolares con infecciones
respiratorias agudas.
El OM-BV 85 no es
un tratamiento para el
asma y no sustituye
otros tratamientos del
asma.
El asma persistente
moderada a grave
debe ser tratada por
especialistas.
Conclusiones
Eficacia del inmunoestimulante OM-BV85 en la prevención de infecciones respiratorias
Revista Alergia México Volumen 59, Núm. 3, julio-septiembre, 2012
161
162
Pacientes
ancianos en
instituciones
de salud con
bronquitis
crónica.
Orcel55
Collet 18 Montreal
General
Hospital and
Département
de Pneumologie Hôpital
Notre Dame,
Université de
Montréal, Montréal, Québec,
Canadá
Centro de
estudios
Título
Tipo de
estudio
Establecer si OM- ECA MultiBV85 protege a
céntrico
los pacientes con
EPOC contra las
exacerbaciones
agudas y el efecto
de estos episodios
en la morbilidad
y el consumo de
servicios de salud.
Probar la seguECA
ridad y eficacia
de OM-BV85 en
la prevención de
bronquitis aguda
en ancianos con
bronquitis crónica.
objetivos
Seis meses
Los pacientes tomaron una cápsula
de 7 mg de OM
BV85 o placebo
diariamente por
30 días, seguido
por un curso de 10
días consecutivos
de tratamiento por
mes durante tres
meses.
Seis meses.
Los pacientes
recibieron 7 mg
en una cápsula de
OM-BV85 o placebo al día por diez
días al mes durante tres meses.
N=147 OM-BV85 y
143 placebo.
Duración e
intervenciones
Tabla 1. Estudios de adultos (continúa en la siguiente página)
Pacientes con
EPOC y un valor de
volumen espiratorio
forzado a un segundo entre el 20 y el
70% del predicho
con una mejoría menor al 15% después
de una inhalación
con salbutamol (200
mg por inhalación).
N=191 recibieron
OM-85 BV y 190
placebo.
En mayores de 65
años con historia
de al menos cuatro
infecciones respiratorias bajas tratadas
con antibióticos
el año previo al
estudio.
Se excluyeron asmáticos, enfisematosos, con insuficiencia cardiaca izquierda, e insuficiencia
hepática.
Criterios de
Selección de
Pacientes
No hubo diferencia
entre la frecuencia
de episodios de
exacerbación entre
los dos grupos;
44.5% con OM
BV85 y 43.7% con
placebo. Pero el
riesgo de hospitalización por enfermedades respiratorias fue menor
con OM-85 BV que
con placebo; 287
vs 642 días, una
diferencia de -55%
y la hospitalización
también fue menor
con OM-BV85 que
con placebo .
Los pacientes
tratados con OMBV85 tuvieron
menos infecciones
respiratorias bajas
(156 vs 112), en
particular cuadros
de bronquitis aguda
(133 vs 80).
Resultados
138 eventos
adversos leves
en el grupo del
OM-85 BV y 151
en el grupo del
placebo. El número de eventos
gastrointestinales y cutáneos fue
ligeramente mayor
en el grupo de
OM-BV85.
Hubo 77 eventos
adversos en el
grupo con placebo
y 88 en el grupo
con OM-BV85.
Se presentaron
más problemas
digestivos en el
grupo con placebo
(14 vs 4)
Seguridad
OM-BV85 disminuye la gravedad de
las exacerbaciones y la duración y
riesgo de hospitalizaciones. El
OM-BV85 tiene
el potencial de
complementar al
esquema de vacunación regular.
OM-85 BV tuvo eficacia y seguridad
en la reducción de
IRAs bajas y en
particular de los
cuadros de bronquitis aguda en pacientes ancianos
que sufren de
bronquitis crónica
Conclusiones
del-Rio-Navarro B y col.
Revista Alergia México Volumen 59, Núm. 3, julio-septiembre, 2012
Centro de
estudios
Pneumologie,
St. Claraspital,
Basilea, Suiza,
Bezirkskrankenhaus,
Parsberg,
Alemania.
Título
Soler56
Tipo de
estudio
Demostrar el
ECA Multiefecto protector de céntrico
OM-85 (bronchovaxom®) contra
las exacerbaciones bronquítcas
recurrentes en
pacientes con
bronquitis crónica
o EPOC leve.
objetivos
Tabla 1. Estudios de adultos (continuaci)
OM-BV85 o placebo 7 mg/día por 30
días, seguida de
tres cursos de 10
días, al inicio de
los meses 3, 4, y
5 seguidos por un
mes sin tratamiento.
Duración e
intervenciones
De 40 a 75 años de
edad con historia de
bronquitis crónica
o EPOC leve, en
estadio I o II de la
Iniciativa Global para
EPOC (GOLD).
N=142 con OMBV85 y 131
placebo.
Criterios de
Selección de
Pacientes
Durante los seis
meses de tratamiento los pacientes con OM-BV85
tuvieron 96 exacerbaciones contra
121 con placebo,
una diferencia de
20.7%, p < 0.05.
El efecto fue más
importante en los
pacientes con dos
o más exacerbaciones y los exfumadores, el promedio
y desviación estándar del número de
exacerbaciones fue
de 0.62 ± 0.83 en el
grupo con bronchovaxom® (OM-85
BV) y de 1.04 ±
1.08 en el grupo
con placebo.
Resultados
Ciento cuatro
pacientes tratados
con OM-BV85
tuvieron 264
eventos adversos; 30.6% de los
cuales fueron de
tipo respiratorio91
pacientes del placebo tuvieron 249
eventos adversos;
27.9% de los cuales fueron de tipo
respiratorio
Seguridad
OM-85 BV presentó un buen
perfil de seguridad
comparable con él
de placebo.
OM-BV85 redujo
significativamente
la incidencia de
exacerbaciones
en pacientes con
bronquitis crónica
o EPOC leve.
Conclusiones
Eficacia del inmunoestimulante OM-BV85 en la prevención de infecciones respiratorias
Revista Alergia México Volumen 59, Núm. 3, julio-septiembre, 2012
163
del-Rio-Navarro B y col.
severidad y duración de las infecciones respiratorias en
niños susceptibles a ellas. La tolerabilidad y la seguridad
de OM-BV85 fueron buenas.
Proceso de fabricación de OM-BV85
El proceso de fabricación de OM-BV85 (BronchoVaxom)
se inicia con el cultivo por separado de cepas patentadas
de las bacterias Haemophilus influenzae, Diplococcus
pneumoniae, Klebsiella pneumoniae, Klebsiella ozaenae, Staphylococcus aureus, Streptococcus pyogenes,
Streptococcus viridans y Moraxella catarrhalis en
fermentadores industriales. Los cultivos bacterianos se
desactivan y someten a lisis por proteólisis alcalina. El
producto de cada lisado se purifica y liofiliza (secado
en congelación) y, finalmente, se mezcla con porciones
iguales de cada producto bacteriano. OM-BV85 está
constituido por proteínas y péptidos de carácter ácido,
con punto isoeléctrico de 2.8 a 5.2, con peso molecular
de cientos a cientos de miles de daltons; otros componentes potencialmente importantes son lipopoliscáridos
detoxificados, ácidos lipoteicoicos, ázucares y ácidos
grasos.24,25 Datos experimentales recientes sugieren que
los componentes inmunoestimulantes del OM-BV85
son porinas, mureinas y tripalmitoil-gliceril-cisteina (la
porción N-terminal de la lipoproteína).26 Estas moléculas
Berber
10
Del-RioNavarro
2006
De-LaTorre
Global
tienen la capacidad de activar el sistema de inmundad
inata a través de los receptores similares al sistema “Toll”
(toll like receptors; TLR).27 El efecto de OM VB85 se
debe, aparentemente, a la activación de los receptores
TLR-2 y TLR-4 dependientes de la vía de activación
MyD8828,29,30 y, a su vez, a la producción de IL10, IL12
y TGF-beta. Figura 6
Al actuar sobre las células fagocíticas y linfocitos
OM-BV85 incrementa las concentraciones de calcio intracelular, induce la producción de proteína regulada por
glucosa (GRP78)31 y de la proteína C-Fos/SRE. Estos
segundos mensajeros intracelulares, a su vez, facilitan la
expresión de las citocinas IL1, IL-6 , IL-8, TNF-alfa.32,33
El efecto de OM-BV85 no depende de la activación
del receptor de los lipopolisacáridos tipo exotoxina
CD14, poque no contiene lipopolisacáridos (LPS)
bacterianos.34
Otras indicaciones de los inmunoestimulantes
Experiencia en asma
La idea de tratar el asma con productos bacterianos no
es nueva; de hecho, tiene más de 100 años. En 1909,
Carmalt-Jones aisló una bacteria de varios pacientes con
“asma bronquial” y con cuadros de disnea en adultos jóvenes. Con los antecedentes de la aplicación de vacunas
De-LaTorre Mex
Schaad
Del-RioNavarro
2012
Porcentaje de IRAs
0
-10
-20
-30
-40
-50
-60
Figura 5. Meta-análisis comparativo del porcentaje de infecciones respiratorias agudas
164
Revista Alergia México Volumen 59, Núm. 3, julio-septiembre, 2012
Eficacia del inmunoestimulante OM-BV85 en la prevención de infecciones respiratorias
TLR2
TLR4
MyD88
IL12
IL10
TGF-β
OM-BV85:
Lípidos,Proteínas
y Péptidos de
C.dentrítica/Esplenocito
bajo punto
isoeléctrico
Figura 6. Mecanismo de Acción de OM-BV85
bacterianas, la consecuencia lógica fue el tratamiento del
asma bronquial con inyecciones de la supuesta bacteria
causal.35 La evidencia de las ventajas de este tratamiento
fue una serie de casos en que la recurrencia de disnea
disminuyó en los pacientes.
Hacia los finales del decenio de 1950, las vacunas
bacterianas se consideraban un tratamiento eficaz del
asma. En la introducción de un estudio realizado en
1959 se citan 16 artículos relacionados con el tema. En
ese estudio se trataron 1,822 pacientes de los que 1,285
tuvieron mejoría.36
Los estudios referidos tenían deficiencias metodológicas; no había definiciones adecuadas del padecimiento,
se incluían niños y adultos y se carecía de criterios de
eficacia, circunstancias que limitaban los resultados
reportados. Otro problema era que en los estudios
controlados los pacientes del grupo testigo también
experimentaban mejoría y no es posible saber si se
debía a otros tratamientos o a la evolución natural de
la enfermedad, o a que los cuadros de asma no eran tan
graves, o en realidad no padecían asma.
A partir del decenio de 1950 la mayor parte de los
estudios controlados no logró demostrar las ventajas de
las vacunas bacterianas en relación con los testigos que
recibían placebo37,38,39 y sólo hubo algunos con resultados
favorables.40,41
En 1979, en Estados Unidos, se limitó la aplicación
de las vacunas bacterianas. La FDA consideró que no
había suficientes datos que demostraran su seguridad y
eficacia, pero se permitió que continuaran en el mercado
con el compromiso de realizar los estudios correspondientes. Sin embargo, los resultados no llegaron y estos
productos los retiraron los fabricantes o su autorización
de comercialización fue revocada.42
Las revisiones especializadas en alergia vinculadas
con la indicación de productos bacterianos desde el año
2000 desaconsejaron su prescripción en el tratamiento
de las enfermedades alérgicas.43,44 Sin embargo, la idea
de indicar al OM-BV85 en el tratamiento del asma sí la
han considerado los médicos. Por ejemplo, en 1990 se
reportaron resultados favorables en un estudio abierto,45
aunque faltaban los estudios aleatorizados, en doble
ciego y controlados con placebo, hasta el estudio del
año 2010,46 cuando se efectuó un ensayo clínico con
OM-BV85, aleatorizado, en doble ciego, controlado
con placebo y paralelo, con adecuada calidad. Este ensayo demostró la prevención de sibilancias provocadas
por infecciones respiratorias en 75 niños de uno a seis
años con antecedentes de sibilancias recurrentes, con
seguimiento a un año. Los pacientes recibieron, al azar,
OM-BV85 (3.5 mg) o placebo, a razón de una cápsula
diaria durante diez días al mes, por espacio de tres meses
consecutivos al inicio del estudio. En los 12 meses del
estudio las infecciones respiratorias en el grupo tratado
con OM-BV85 fueron 5.31 ± 1.79 y de 7.75 ± 2.68 en
el grupo con placebo, una disminución de 31.4%. En
este mismo periodo los cuadros de sibilancias fueron
3.57 ± 1.61 en el grupo con OM-BV85 y de 5.75 ± 2.71
en el grupo placebo, una disminución de 37.9%. Con
eventos adversos leves y transitorios gastrointestinales
que no requirieron la suspensión de la intervención. Se
concluyó que el tratamiento con OM-BV85 redujo significativamente la incidencia y duración de los ataques
de sibilancias en niños prescolares con infecciones respiratorias agudas. Sin embargo, debe tomarse en cuenta
que el OM-BV85 no es un tratamiento para el asma y
que no sustituye otros tratamientos para ésta, por lo que
se aconseja que los pacientes con asma persistente moderada a grave sean tratados por especialistas. Figura 7
Experiencia clínica en pacientes con enfermedad
obstructiva crónica
La bronquitis crónica es un padecimiento frecuente en
la etapa adulta, con manifestaciones crónicas de tos
productiva durante la mayor parte de los días en tres
Revista Alergia México Volumen 59, Núm. 3, julio-septiembre, 2012
165
del-Rio-Navarro B y col.
9
-36%
8
-34.3%
7
-37.9%
Número
6
5
-30.4%
4
3
2
1
0
BV
3
meses
P
BV
6
meses
P
BV
9
meses
P
BV
P
12
meses
Tiempo de seguimiento
Figura 7. Número de episodios de sibilancias en pacientes tratados con OM-BV85 versus placebo (Media y DS)
meses seguidos, en dos años consecutivos y en ausencia de otras causas. En general, el tratamiento consiste
en evitar el tabaquismo, disminuir la permanencia en
áreas con alta contaminación, ingerir broncodilatadores
con anticolinergicos y, en recaídas, agregar esteroides
inhalados por periodos de meses e inmunización con
vacunas antineumocócica y de la influenza. Existen
algunos estudios efectuados en pacientes con bronquitis
crónica tratados con inmunoestimulantes que produjeron menores recaídas por procesos infecciosos. Como
ejemplo está el ensayo clínico de la inmunización oral
con extractos bacterianos para protección en contra de
la bronquitis aguda en pacientes ancianos institucionalizados con bronquitis crónica. Ese estudio se efectuó,
durante seis meses, en 25 instituciones para ancianos e
incapacitados.47 Eran pacientes con bronquitis crónica,
mayores de 65 años, con antecedentes de, al menos,
cuatro infecciones respiratorias bajas tratadas con antibióticos el año previo al estudio. Se excluyeron los
pacientes con asma, enfisema buloso, antecedentes de
cáncer, enfermedades inmunitarias, insuficiencia car-
166
diaca izquierda, e insuficiencia hepática. El grupo de
tratamiento con OM-BV85 recibió una cápsula de éste
o placebo diario durante diez días al mes por espacio de
tres meses. Ciento cuarenta y siete pacientes tomaron
OM-BV85 y 143 placebo. Los tratados con OM-BV85
tuvieron menos infecciones respiratorias bajas, en particular cuadros de bronquitis aguda. Los eventos adversos
del OM-BV85 versus placebo no fueron estadisticamente
significativos.
Se concluyo que el OM-BV85 fue eficaz y seguro
en la reducción de infecciones respiratorias bajas y en
los cuadros de bronquitis aguda en pacientes ancianos.
Figura 8
En otro estudio se evaluó el efecto preventivo del
inmunoestimulante OM-BV85 durante seis meses, en
relación con las exacerbaciones y hospitalizaciones
de pacientes con enfermedad pulmonar obstructiva
crónica. 18 Este ensayo multicéntrico, aleatorizado,
doble ciego, controlado con placebo efectuado en 191
pacientes que recibieron OM-BV85 y 190 placebo. Los
pacientes se estratificaron según sus pruebas espiromé-
Revista Alergia México Volumen 59, Núm. 3, julio-septiembre, 2012
Eficacia del inmunoestimulante OM-BV85 en la prevención de infecciones respiratorias
180
700
p<0.05
p<0.01
156
Número de infecciones
-28%
120
112
90
133
-40%
80
60
Días de Hospitalización
600
150
500
400
300
-55%, p<0.05
200
100
30
0
0
Infecciones
respiratorias
bajas
Broncho-vaxom
Bronquitis aguda
642
OM-BV85
287
Placebo
Figura 9. Número de días de hospitalización en pacientes con
EPOC tratados con OM-BV85 versus placebo
Placebo
Figura 8. Comparación de la frecuencia de recaídas de infecciones respiratorias bajas
tricas y se asignaron al azar al grupo de OM-BV85 o
placebo. Los pacientes tomaron una cápsula en ayunas,
diariamente por 30 días, seguido por un curso de 10 días
consecutivos de tratamiento al mes durante tres meses.
Los resultados no mostraron diferencia entre la
ocurrencia de uno o más episodios de exacerbación
entre los dos grupos; 44.5% con OM-BV85 y 43.7%
con placebo. Sin embargo, el riesgo de hospitalización
por enfermedades respiratorias fue menor en el grupo
con OM-BV85 que con placebo; 287 vs 642 días, una
diferencia de -55%. La duración de la hopsitalización
también fue menor en el grupo que recibió OM-BV85
(1.5 días) que con placebo (3.4 días). Figura 9
El número de eventos gastrointestinales y cutáneos
fue ligeramente mayor en el grupo que recibió OMBV85, sin que alguno fuera grave. Se concluyó que
OM-BV85 disminuyó la gravedad de las exacerbaciones
y el riesgo de hospitalizaciones y la duración de éstas.
Esto significa que OM-BV85 tiene el potencial de complementar al esquema de vacunación regular.
En otro ensayo clínico multicéntrico se probó el efecto protector de OM-BV85 en pacientes con bronquitis
crónica o EPOC (Pneumologie, St. Claraspital, Basilea,
Suiza, Bezirkskrankenhaus, Parsberg, Alemania) contra
las exacerbaciones de bronquitis recurrentes en pacientes
con bronqutis crónica o EPOC leve, durante seis meses.
Se seleccionaron pacientes de 40 a 75 años de edad con
antecedentes de bronquitis crónica o EPOC leve (estadio I o II de la Iniciativa Global para EPOC, GOLD).
Los pacientes padecían, en el momento de la inclusión
al estudio, una exacerbación bronquítica aguda con al
menos tres de los siguientes cuatro síntomas: incremento
en la tos, incremento en el esputo, esputo purulento,
incremento en la disnea. Ciento cuarenta y dos pacientes
recibieron OM-BV85 y 131 placebo.
Los pacientes recibieron, al azar, OM-BV85 o placebo. Una cápsula diaria en ayunas durante 30 días desde
la visita inicial, seguida de tres cursos de 10 días cada
uno, al inicio de los meses 3, 4, y 5 seguidos por un mes
sin tratamiento.
Durante los seis meses de tratamiento, los pacientes
con OM-BV85 tuvieron 96 exacerbaciones contra 121
en el grupo con placebo, una diferencia de 20.7%, p <
0.05 en el análisis de medidas repetidas. El efecto fue
más importante en los pacientes con dos o más exacerbaciones y los exfumadores, el promedio y desviación
estándar del número de exacerbaciones fue de 0.62 ±
0.83 en el grupo con OM-BV85 y de 1.04 ± 1.08 en el
grupo con placebo. Figura 10
OM-BV85 también demostró un buen perfil de seguridad, comparable con el del placebo y se concluyó que
OM-BV85 redujo significativamente la incidencia de exa-
Revista Alergia México Volumen 59, Núm. 3, julio-septiembre, 2012
167
del-Rio-Navarro B y col.
1
0.9
Número de exacerbaciones
0.8
0.7
0.6
0.5
0.4
0.3
0.2
0.1
0.0
0
1
2
3
4
5
6
Meses
Broncho-Vaxom
Placebo
p < 0.05 por análisis univariado
de medidas repetidas
Figura 10. Incidencia acumulada de exacerbaciones en pacientes con EPOC tratados con OM-BV85 versus placebo
cerbaciones en pacientes con bronquitis crónica o EPOC
leve, particularmente en quienes tenían antecedentes de
tabaquismo actual o pasado o exacerbaciones frecuentes.
En resumen, la mayor parte de los estudios clínicos de
OM-BV85 en adultos se han realizado en pacientes con
padecimientos crónicos de las vías respiratorias; bronquitis crónica y EPOC. En 2005 se efectuó una revisión
sistemática de este tipo de estudios y se localizaron 13,
diez utilizaron las definiciones de bronquitis crónica y sólo
en tres las definiciones de EPOC fueron adecuadas.18,48,55
De los estudios de bronquitis crónica, tres reportaron
disminución significativa en el número de exacerbaciones en los pacientes tratados con OM-BV85 con
respecto a los testigos tratados con placebo.49,50,51 Otros
tres estudios también reportan esta disminución, pero
no incluyeron pruebas estadísticas.19,52,53 Uno de los
estudios sólo reportó reducción en la duración de las
exacerbaciones en los pacientes tratados con OM-BV85
en comparación con los que recibieron placebo pero no
proporciona datos numéricos.54 Sólo dos estudios55,56 no
encontraron diferencias estadísticamente significativas
168
entre los dos grupos de pacientes respecto al número de
exacerbaciones.
En los estudios que emplearon las definiciones de
EPOC se reporta el riesgo relativo de sufrir una o más exacerbaciones en los pacientes tratados con OM-BV85 en
relación con los del grupo con placebo. El metanálisis de
estos datos muestra una tendencia a favor de la reducción
del riesgo de exacerbaciones 0.83 (IC 95%0.65, 1.05).57
Podemos resumir, en cuanto a la indicación de inmunoestimulante como tratamiento adicional a los pacientes
con EPOC, que se requieren más estudios clínicos adicionales con mayor número de pacientes, con criterios
bien definidos de EPOC, para confirmar la efectividad
de OM-BV85. Además, hay que realizar otro metanálisis
empleando medias y desviaciones estándar del número
de exacerbaciones.
CONCLUSIONES
Es muy interesante conocer el origen de las ideas y el
contexto en que surgieron y evolucionaron. En el caso de
Revista Alergia México Volumen 59, Núm. 3, julio-septiembre, 2012
Eficacia del inmunoestimulante OM-BV85 en la prevención de infecciones respiratorias
los inmunoestimulantes, el concepto surgió a principios
del siglo XX en la era preantibiótica, los recursos terapéuticos antiinfecciosos eran prácticamente inexistentes
y la etiología de la mayor parte de las enfermedades no
era clara y las bases de la inmunología estaban en construcción.3 La utilización de las vacunas bacterianas en
forma terapéutica fue una herramienta pragmática que no
les provocaba conflictos filosófico-teóricos a los médicos
tratantes.4 Por supuesto, los criterios para evaluar los
recursos terapéuticos no corresponden con los actuales,
tanto la seguridad y eficacia se valoraban sólo con en
reportes de series de casos tratados; posteriormente se
evolucionó a la comparación de un grupo de pacientes
tratados contra un conjunto de pacientes sin tratamiento,
como grupo testigo. Después, el grupo testigo, aunque
continuaba sin tratamiento, tenía un seguimiento en
paralelo. No fue sino hasta el decenio de 1930 cuando se
hicieron los primeros intentos de estudios aleatorizados,
en doble ciego, y controlados con placebo.12
En general, podemos decir que la falta de definiciones
metodológicas y las fallas para identificar a los pacientes
que se podrían beneficiar con el uso de los productos
bacterianos, llevó a una serie de estudios fallidos que,
a su vez, condujeron a un escepticismo en parte de la
comunidad médica.12
OM-BV85 es un desarrollo biotecnológico, heredero
de la tradición de las vacunas bacterianas inespecíficas.
OM-BV85 impulsó el desarrollo de la metodología
clínica para la demostración de la seguridad y eficacia
de los inmunoestimulantes con los criterios científicos
vigentes. Los estudios con OM-85 han permitido el
regreso de los inmunoestimulantes a las corrientes ortodoxas de la medicina moderna.30,54
Aún nos falta mucho para comprender cabalmente
el mecanismo de acción de OM-BV85 y entender su
alcance. Creemos, firmemente, que en el futuro existirán
otros inmunoestimulantes, con una clara identificación
molecular y una farmacodinamia plenamente conocida;
sin embargo, los médicos tratantes no pueden esperar y
hoy por hoy cuentan con OM-BV85.
El surgimiento de la resistencia a los antibióticos y la
aparición de pandemias no está llevando al ocaso de la
era antibiótica. En este momento tenemos que evaluar
los tratamientos antiinfecciosos diferentes de los antibióticos. Es tiempo de repensar desde un punto de vista
pragmático los antiguos estudios clínicos que intentaban
inducir un tipo de inmunidad inespecífica.
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