Ansiedad y depresión

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ÁMBITO FARMACÉUTICO
Genética
Ansiedad y depresión
Evidencias genéticas
Cuando nos encontramos
ante un estímulo que nos
provoca miedo o temor,
nuestro cuerpo reacciona.
La ansiedad y la depresión
son dos enfermedades
complejas en las que el
condicionamiento ambiental
es bien conocido. Pero
durante la última década,
algunos investigadores
han pretendido demostrar
que existe, también,
un condicionamiento genético.
L
a genética está de moda. En los últimos años
se ha producido un interés creciente por lo
que se denominan enfermedades complejas,
como la ansiedad o la depresión.
Se llaman enfermedades complejas porque no siguen un patrón de herencia mendeliano, es decir, no
existe una correlación directa entre el genotipo y el
fenotipo.
Determinar la contribución genética de este tipo de
enfermedades es muy complicado. Posiblemente, intervienen múltiples genes —seguramente con efectos pequeños y aditivos— además de la importante influencia
de factores ambientales.
Existen numerosos estudios que corroboran que en
el origen de estos trastornos de ansiedad y depresión
están implicados los genes. Pero la predisposición ge-
nética no comporta que se desarrolle necesariamente la
enfermedad.
En estas enfermedades los factores ambientales son
determinantes. Por ejemplo, un trauma en la infancia
puede desencadenar un trastorno de ansiedad en la
edad adulta.
Actualmente, hay distintos grupos de investigación en
todo el mundo, incluyendo investigadores españoles, que
han identificado algunos genes o regiones de genes que
pueden estar implicados en el desarrollo de la ansiedad y la
depresión. Lo que se espera conseguir al encontrar estos
genes es iniciar la comprensión de la biología molecular de
estas enfermedades. Con ello, los farmacólogos podrán intentar desarrollar fármacos mucho más específicos dirigidos a alteraciones concretas en los genes que generan una
mayor predisposición a presentar ansiedad y depresión.
SANDRA TORRADES OLIVA
BIÓLOGA.
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VOL 23 NÚM 3 MARZO 2004
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¿Comparten genes la ansiedad
y la depresión?
Ansiedad y depresión son dos trastornos emocionales
complejos que, aunque son distintos, implican problemas de pensamiento y conducta. Son enfermedades
que pueden presentar bastantes similitudes, e incluso
las podemos llegar a confundir.
Por un lado, la ansiedad se define como un sistema
de alerta, que se activa en previsión de un peligro o
amenaza futura. Genera una activación del organismo,
que sirve para que se pongan en marcha conductas de
escape, de evitación o de lucha.
Por otro lado, el estado de depresión se activa ante
eventos pasados que implican pérdida, degradación o
fallos, produciendo quietud, disminución o lentitud de
los movimientos, además de una tristeza profunda.
Tanto ansiedad como depresión son formas de reaccionar ante eventos externos e internos. Si un evento
lo vemos como una amenaza, se disparará nuestro sistema de alerta (la ansiedad). En cambio, si lo interpretamos como una pérdida o un fallo, seguramente se activará nuestro sistema de conservación de energía (la depresión).
Aunque la ansiedad y la tristeza son dos respuestas a
determinadas circunstancias o eventos y constituyen
una adaptación normal, ciertas personas presentan una
especial tendencia a reaccionar de manera desproporcionada ante determinados estímulos o incluso antes de
que la situación se presente.
Un 70% de los trastornos depresivos refieren a ansiedad de diferentes grados y tipos, pero un porcentaje
todavía mayor de personas presentan trastornos de ansiedad y terminan por tener, además, sintomatología
depresiva de diversas consideraciones.
En muchos casos, funcionan los mismos psicofármacos para ambos trastornos, por lo que es de suponer que participan los mismos sistemas de neurotransmisión. Así, se postula que en ambos hay déficit de neurotransmisores como la serotonina y la
noradrenalina. Por tanto, si comparten vías neuroquímicas, seguramente compartirán algunos genes.
De este modo, se cree que puede existir una relación genética entre algunos trastornos de ansiedad
y depresión.
Durante la última década se han hecho estudios con
roedores y se ha demostrado que las rutas neurológicas
básicas, que intervienen en el comportamiento del
miedo o ansiedad, son las mismas que en el resto de
primates, incluyendo a los hombres. Aquí empieza el
debate de los psicobiólogos. Algunos autores dicen
que, en el estudio de la depresión, los roedores no son
buenos modelos animales. Y además, se han realizado
estudios en chimpancés y en humanos que confirman
que parte del síndrome depresivo recae en los aspectos
de autoestima y autoevaluación. Parece que el factor
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Estudios con gemelos en casos de
adopción y en familias de enfermos
corroboran que existe una base genética
para el trastorno de la ansiedad
genético es menos visible en la depresión que en la ansiedad.
En definitiva, la ansiedad y la depresión son enfermedades muy complejas que tienen una base genética.
Se cree que alrededor del 30-40% de las diferencias en
predisposición, que existen entre las personas, se deben
a diferencias en los genes. Esto es muy parecido a lo
que ocurre con la presión sanguínea. Los genes que
heredamos de nuestros padres influyen en el valor de
presión sanguínea, pero también es fundamental el
componente ambiental, como la dieta, la adicción al
tabaco o el estrés.
Genes de la ansiedad
Estudios con gemelos en casos de adopción y en familias de enfermos corroboran que existe una base genética para el trastorno de la ansiedad1. Pero actualmente,
los investigadores pretenden llegar más lejos y conocer,
exactamente, cuáles son los genes o grupos de genes
que predisponen a este trastorno.
Basándose en estudios bioquímicos sobre la serotonina
(neurotransmisor implicado en la ansiedad), investigadores alemanes y americanos, liderados por el Dr. KlausPeter Lesch, llevaron a cabo un proyecto común para intentar esclarecer las bases genéticas de la ansiedad2.
El estudio se basó en la serotonina, ya que es un
neurotransmisor particularmente abundante en la corteza y en las áreas límbicas relacionadas con la conducta
humana y, además, se ha demostrado que participa en
los mecanismos neurológicos que intervienen en la ansiedad. Particularmente se basaron en el estudio de un
receptor postsináptico, que actúa como molécula transportadora de serotonina y regula la magnitud de la respuesta neuronal de este neurotransmisor. Esta molécula
transportadora de serotonina es codificada por un gen
localizado en la región 17q12 del cromosoma 17. Trabajos previos demostraron que existían dos variantes
del gen de la molécula transportadora de serotonina.
Una de las variantes se caracteriza por una secuencia
larga de aminoácidos y la otra, por una secuencia corta.
Basándose en tal evidencia, el Dr. Lesch y sus colaboradores estudiaron la personalidad de 505 individuos
sanos para determinar su grado de ansiedad. Simultáneamente, realizaron el análisis molecular en el gen
que codifica para el transportador de la serotonina.
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Genética
Comprobaron que aquellos individuos que presentaban mayor grado de ansiedad tenían, con mayor frecuencia, la variante corta del gen de la proteína transportadora de serotonina, mientras que los que tenían la
secuencia larga de este gen respondían de forma menos
intensa.
Este estudio ha sido corroborado posteriormente por
otras investigaciones. Un equipo del Instituto Nacional
de Salud Mental de Estados Unidos descubrió que la
respuesta del núcleo cerebral relacionado con el miedo,
la amígdala del cerebro, varía según la expresión del
gen hereditario responsable de transportar serotonina3,
hecho que confirman otros estudios, que relacionaban
la variante corta del gen encargado de transportar la serotonina con un mayor riesgo de presentar ansiedad.
Cada persona hereda dos copias de este gen (llamado
SLC6A4), una de cada progenitor. Si un sujeto recibe,
al menos, una copia con la variante corta, imágenes tomadas con escáner ante estímulos emocionales como el
miedo muestran mayor actividad en la amígdala del cerebro, lo que se traduce en más sensibilidad ante situaciones de estrés.
La variante corta del gen, frente a la variante larga,
produce menos moléculas transportadoras y provoca un
aumento de la serotonina en el espacio intersináptico, y
menos absorción por parte de las neuronas. Cuanta
menos absorción de serotonina, más sensible es el sujeto ante los estímulos emocionales.
Ahora bien, ni mucho menos podríamos designar a
este gen del transportador de serotonina como «el gen
de la ansiedad». Los mismos investigadores afirman que
este gen puede estar implicado en los mecanismos de
desarrollo de este trastorno en un porcentaje muy bajo,
puesto que evidencias científicas estiman que existen
varios genes implicados en la fisiopatología de la ansiedad y la depresión.
El Dr. Xavier Estivill y su grupo de investigación del
Centro de Genética y Biología Molecular-IRO, junto
La OMS ha hecho un
estudio del desarrollo
de las enfermedades
mentales hasta 2020,
y prevé que, para ese
año, enfermedades
como la depresión
superarán a las
enfermedades
cardiovasculares
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Hipotálamo
Giro del cíngulo
Fórnix
Giro parahipocampal
Hipocampo
Amígdala
Serotonina
Receptor para serotonina
(variante corta)
(mecanismo desconocido)
Respuesta a serotonina
ANSIEDAD
Fig. 1. Estructuras límbicas implicadas en la conducta y en
la aparición de trastornos de ansiedad. Si heredamos la variedad
corta del gen que codifica para el transportador del neurotransmisor conocido como serotonina, más sensibles seremos
ante los estímulos emocionales
(Fuente: http://www.iladiba.com.co/1997/01/avsiqui.asp).
a otros grupos de investigación también de Barcelona,
han encontrado que la mayoría de las personas que tienen trastornos de ansiedad presentan una duplicación
en una región del cromosoma 154. Esta alteración provoca que, en esta zona, una serie de genes se den en
una dosis adicional. Los investigadores creen que ello
produce mayores conexiones de los sistemas de alerta
del cerebro.
Los estudios en ratones —poniéndoles copias adicionales de algunos de estos genes— han constatado que
éstos responden con una mayor alerta ante situaciones
de peligro y que, de algún modo, son más tímidos a la
hora de explorar situaciones que les son desconocidas.
Asimismo, tienen una hiperrespuesta ante fármacos
que acentúan el pánico.
El Dr. Estivill y sus colaboradores creen que los genes son fundamentales, pero no suficientes para desencadenar una respuesta patológica de la ansiedad. En
otras palabras, el individuo que tenga esta duplicación
genética del cromosoma 15 no necesariamente desarrollará forzosamente un estado patológico. Solamente
el 30-40% de quienes tienen esta duplicación van a desarrollar trastornos de pánico, lo que indica que, seguramente, son necesarios los condicionamientos ambientales, experiencias y vivencias para que se desarrolle la patología. Por otra parte, es posible que personas
con esta alteración tengan manifestaciones subclínicas,
como una personalidad más ansiosa.
Este estudio, al igual que los anteriores, confirma
que los genes participan en aspectos del trastorno de la
ansiedad.
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Perspectivas futuras
Debido a la complejidad de las enfermedades mentales, como la ansiedad y la depresión, el estudio molecular de estas patologías está aún en fase embrionaria.
Los investigadores están seguros de que
no se identificará un único gen o un grupo de genes particulares implicados, sino
que la variabilidad fenotípica que hoy conocemos se correlacionará con una gran
variabilidad genética, en la que el ambiente desempeña un papel fundamental.
Tal como explica el Dr. Kenneth Kendley, director del Instituto de Psiquiatría y
Genética del Comportamiento de Virginia (Estados Unidos) en una entrevista:
«De todas las disciplinas médicas, la psiquiatría, en particular, es la que tiene, en
el trabajo diario, que ser capaz de interrelacionar la mente y el cuerpo. No sería
correcto que cuando tengo en mi consulta a una joven que ha tenido un episodio
de depresión, y hablamos de cómo se
siente consigo misma y sobre un problema conyugal que ha tenido, que está relacionado con un problema que ha tenido
con su padre, la respuesta sea que usted lo
que tiene es una baja regulación de su sistema neurológico, tómese estas pastillas y
se sentirá mejor».
Al margen de esta anécdota, es importante tener en cuenta que las enfermedades mentales son mucho más complejas
que, por ejemplo, una enfermedad cardiovascular.
La OMS ha hecho un estudio del desarrollo de las enfermedades mentales hasta
2020, y prevé que, para ese año, enfermedades como la depresión superarán a las
enfermedades cardiovasculares. La ansiedad estará entre las 10 primeras.
Por tanto, parece que si pensamos en el
mundo que denominamos occidental, los
síndromes nerviosos y de comportamiento
tendrán, en este siglo que empezamos, un
papel cada vez más importante. Por ello,
está justificado un esfuerzo intenso en la
investigación para poder comprender mejor las enfermedades de la mente.
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Por ahora, las investigaciones están muy al principio
de poder comprender la biología molecular de la ansiedad, y todos los estudios deben corroborarse y poder
ser reproductivos. Así por ejemplo, existen otros artículos que no coinciden con las investigaciones del Dr.
Estivill y niegan la relación de esta duplicación en el
cromosoma 15 y el trastorno de la ansiedad5.
Diferenciación sexual de los genes de la depresión
En un estudio publicado en la revista American Journal
of Medical Genetics, el Dr. George S. Zubenko y sus colaboradores encontraron evidencias sobre las diferencias
genéticas entre los varones y las mujeres que presentaban depresión6. En este estudio se compararon los marcadores genéticos de 100 varones y mujeres con depresión mayor recurrente, así como de 100 personas sin
historia patológica psiquiátrica.
Fuera de las regiones del cromosoma 19, que se asocia
a la depresión mayor, se detectaron 16 genes, que están
estrechamente relacionados con la depresión, tanto en
varones como en mujeres, pero no en ambos géneros.
Son lo que se denomina genes específicos de géneros.
Estos factores genéticos pueden contribuir a las diferencias en los síntomas clínicos de la depresión en varones y
mujeres, las distintas respuestas al tratamiento y el desarrollo de otros trastornos psiquiátricos, como la ansiedad.
En definitiva, además de proporcionar nuevos datos sobre la biología del comportamiento y su regulación, la
identificación y la caracterización de los genes implicados
en el desarrollo de la ansiedad y la depresión proporcionarán nuevas oportunidades para el desarrollo de nuevos
fármacos y la prevención de estas enfermedades. ■
Bibliografía
1. Hattema JM, Neale MC, Kendler KS. A review and meta-analysis
of the genetic epidemiology of anxiety disorders. American J Of
Psychiaty 2201;158.
2. Lesch KP, et al. Association of anxiety-related traits with a
polymorphism in the serotonin transporter gene regulatory region.
Science 1996;274(5292):1527-31.
3. Hariri Ar, et al. Serotonin transporter geneic and the response of the
human amygdala. Science 2002;279:400-3.
4. Gratacós M, et al. A polymorphic Genomic Duplication
Chromosome 15 Is a Susceptibility Factor for Panic and Phobic
Disorders. Cell 2001;106:367-79.
5. Schumacher J, et al. No evidences for DUP in patients with panic
disorders using quantitative real-time PCR approach. Hum Gen
2003;114(1):115-7.
6. Maher BS, et al. Genetic segregation analysis of recurrent, early-onset
major depression: evidence for single major locus transmisión. Am J
Med Genet 2002;114(2):214-21.
Bibliografía general
Bases Genéticas de la ansiedad y la tristeza [Consultado 02/01/2003].
Disponible en: http://www.rtve.es/redes/
Salud mental y Ansiedad [Consultado 02/01/2003]. Disponible en:
http://www.clinicadeansiedad.com
Sociedad Española de Ansiedad y Estrés. [Consultado 02/01/2003].
Disponible en: http://www.ucm.es/info/seas
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