Metabolismo del Acido Araquidónico

Metabolismo del Acido
Araquidónico
Dra.Adela S.Amaya Mejía
R3 AIC
16/05/2012
Introducción
• Las prostaglandinas y leucotrienos forman
parte
Autacoides u hormonas locales.
• Siempre se sintetizan de novo.
• Otros nombres: Eicosanoides derivados de
ácidos grasos de 20 carbonos.
• Década de los 30 Kurzrok y Lieb:
Prostaglandinas.
UNIONES DOBLES EN CADENA
LATERAL
SERIE 1 O PG 1
Ac.8,1,14
Eicosatrienoico.
Tres uniones dobles.
SERIE 2 O PG 2
Ac 5,8,11,14
Eicosatetraenoico ó
Ac.Araquidónico.
Cuatro uniones dobles.
SERIE 3 O PG 3
5,8,11,14,17
Eicosapentaenoico.
• Acido araquidónico
proviene del ácido
linoleico de la dieta o
como constituyente de
la carne.
• Se esterifica como
componente
fosfolípidos de
membranas.
• Para ser liberado debe
estar No esterificado.
Acido graso insaturado,de 20
átomos de carbono que tiene 4
enlaces dobles
Vía Acido
Araquidónico
Eicosanoides
1. FOSFOLIPASA A2 :
-Calcio dependiente
-Aumenta Ca intracelular
-Activa calmodulina
2. FOSFOLIPASA C
Toma AA ligado Fosfatidilinositol.
Produce IDP3 y DAG.
1. Prostanoides
2. Leucotrienos
3. Lipoxinas
Proteina G
reguladora
Funciones del Acido
Araquidónico
• Producción de prostaglandinas y
Leucotrienos.
• Integridad estructural de membrana
mitocondrial.
• Actúa en la respuesta inflamatoria.
Vías Enzimáticas
Ciclooxigenasa
(Endoperóxido
sintetasa)
Lipooxigenasa
• Biosíntesis de
Prostanoides
• Isoformas: COX-1 y COX-2
• Leucotrienos (5Lipooxigenasa)
• Lipoxinas A y B (15 y 5-LP)
Vías Enzimáticas
MEDIADOR
EFECTOS IN VITRO
EFECTOS IN VIVO
PGD2
Constricción m.liso, inh.plaquet.
Contracción m.liso,i ncrementa
permeabilidad vascular venosa
regulación sueño y reg.dolor.
PGE2
Amplifica función Neu, lin y mon. Suprime a
la celulas TH1
Induce fiebre, sinergismo con otros
mediadores inflamat.
PGF2
-
Vasoconstricción o permeabilidad,permite
luteólisis necesaria parto.
PGI2
Relajación m.liso,inh agreg plaq.
Vasodilatación,inh agreg. Plaq.
TXA2
Contracc m. liso,agerg plaq e induce
apoptosis linf.
Vasoconstricción, agregación plaquetaria
(inflamación)
PAF
Inflamación (quimiotaxis, agreg, descarga
mediadores) Mon y PMN, activa LB, Cel
NK,cel endoteliales y de m. liso.
Constricción V.aérea, f uga vasc, activ
cel.inflamatorias
LTB4
Promueve infl neutrofílica
Causa Infl. local
LTC4,LTD4,LTE4
Activ canales ionicos, transmision neural,
descarga hormonal, activ cel y adhesión,
constriccion m. liso, secresión moco,
remodelación V. aérea.
Broncoconstricción, edema,eosinofilia.
LXA4
Inhibe generación de LTB4,adherencia y
migración neu, atenua efectos
cisteinilleucotrienos.
Reduce infiltración granulocítica.
Formación Bradicinina
Interacción
superficie
negativa
Factor XII
Factor XIIa
Precalicreina
Factor XI a
Calicreina
Digiere
Cascada
coagulación, Vía
intrínseca
Cininogeno de alto peso molecular
BRADICININA
Vasodilatación
Aumenta
permeabilidad
vascular.
Dolor
Contracción M.Liso
Biosíntesis de Eicosanoides
Señal Activación
Calcio
cPLA2
Productos
Oxigenados
Prostaglandina H-1 y H-2 Sintetasa
Prostanoides - Función Homeostasis
PGHS-1(Isozima): Citoprotección
PGHS-2: PGI-2,PGE2.
Expresión en células inflamatorias
Isozimas peso molecular 68 kD.
Proteínas integrales de membrana.
mRNA expresan en cel. endoteliales, m. liso vascular,
Mon,fibroblast.
Prostaglandina D2 Sintasa:
• Cataliza la formación de PGD2.
• Mediante dos isozimas
• PGD2 sintetasa hematopoyética: Bazo,
mastocitos, células presentadoras de antígenos,
cél.dendríticas, Cél Kuppfer, histiocitos.
• PGD2 cerebral es un componente citosólico
GSH independiente.
Prostaglandina
E2 Sintasa
• Cataliza la formación de PGE2.
• RNAm de PGE2 Sintetasa se detectó
en placenta humana,
próstata,testículos,glándula mamaria
y vejiga.
• La formación de PGE2 también es
catalizada por 2 isomerasas
identificadas como formas aniónicas
de GST citosólico.
Prostaglandina F2
Sintetasa
Prostaciclina
Sintetasa
• Enzima soluble de doble
función .
• Cataliza:
• -Reducción de PGD2 a
PGH2
• -Oxidación 9ª,11B-PGF2
y PGD2.
• Forma PGI2
• PGI2 puede ser estimulada
por trombina.
• PGI2 molécula
inestable(hidrólisis a 6ceto-PGF 1 a).
• PGI2 agente
antiplaquetario.
Prostaciclina Sintasa
Tromboxano Sintasa
• PGI2 se forma mediante • Cataliza la formación de
esta enzima.
este intermediario.
• Se encuentra en células • Miembro de CYP450
endoteliales y en células
de músculo liso
vascular.
Leucotrienos:
• Nombre deriva de Leucocitos
y triples enlaces.
• Compuestos por 2 familias
 Dihidroxi-Leucotrienos :
LTB4*
 CisteinilLeucotrienos:LTC4*,LTD4,LTE4
• Primer paso: Descarga de
Acido araquidónico (IV PLA2).
Lipooxigenasas catalizan
hidroxiperoxidaciones.
Transforman AA en hidroxiperóxido.
5 y 12 Lipooxigenasa distribuidas en tejidos
mamíferos,celulas sanguíneas.
15 Lipooxigenasa actividad Eosinófilos.
Síntesis de Leucotrienos y Lipoxinas
FLAP
FLAP
VIA 5-LIPOOXIGENASA
ACCION
LT B4
Mediador inflamación,acciones
quimiotácticas(Neu).
Actúa sinérgicamente con vasodilatadores.
Potente activador leucocitos.
LT C4,D4,E4,F4
Pierden potencia en ese orden.
Mezcla : SRS-A
Broncoconstricción (100 veces mas potentes) y
aumento permeabilidad vascular.
Actividad espasmogénica m.liso.
Otros productos Lipoxigenasa
LIPOXINAS
LIPOXENOS
LIPOXIENOIDES
ACIDO ARAQUIDONICO
15-LIPOOXIGENASA
5-LIPOOXIGENASA
AC.EICOSAPENTANOICO
15-LIPOOXIGENASA
5-LIPOOXIGENASA
ACIDO ARAQUIDONICO
EPOXIDASAS
OXIDASAS(CP-450)
Mediadores Inflamación.
Aumentan lib anión O2-.
Degranulación Neutrófilos.
Agregación leucocitaria.
Proinflamatorios.
Potente actividad
antiagregante de
Neutrófilos.
Regulación liberación
algunas hormonas.
Somatostatina.
Aumentan LRLH y LH.
Valsecia,Prostaglandinas y Productos relacionados;Farmacología de los eicosanoides,1999
Metabolismo de Prostaglandinas
80-90% metabolizan al pasar circulación pulmonar
oxidación.
Omega hidroxilación/ Beta-
Riñon,pulmón y útero
15- deshidrogenación. Mecanismo fisiológico más rápido e
importante de inactivación.
Riñon, pulmón y útero
interconversión PGE2 a PGF2a (9-ceto-reductasa).
TXA2 transforma en TXB2 forma No enzimática.
PGI2 no se inactiva en circulación pulmonar. Metabolismo en hígado, vasos sanguíneos y
riñon.(6-diceto-PGF1a)
Vasos e hígado se transforma en 6-ceto-PGE1 conserva propiedades antiagregantes.
Metabolismo de Leucotrienos
Ocurre principalmente en pulmón.
También pueden degradarse en hígado,riñon y
vasos sanguíneos,por omega y beta oxidación.
Metabolitos inactivos que se eliminan por
orina.
Receptores de eicosanoides
• Eicosanoides producen
una gran variedad de
efectos al unirse a
receptores celulares
específicos.
• Receptores enlazados a
proteína G.
• Su especificidad
farmacológica está dada
por la cantidad y
distribución de sus
receptores.
DP= Receptor de PGD2
FP= Receptor de PGF2a
EP=Receptor de PGE2
TP=Receptor de TXA2
IP=Receptor de PGI2
EP = EP 1 y EP2
TP= TP Gamma y TPa
Sistema Calicreína Cinina
• El sistema de generación de cinina es el segundo
sistema de importancia formador de mediadores
en sangre.
• Producto final: Bradicinina.
• Incremento permeabilidad vascular,
vasodilatación, hipotensión, contracción m. liso y
activación Fosfolipasa A2 .
• Efectos mediados interacción receptores B-1 y B2,en membranas(células endoteliales vasculares,
m. liso, nerviosas).
Stites,Inmunología Básica y Clínica
Las cininas son una familia de péptidos vasoactivos.
Bradicinina,calidina,metionil-lisil-bradicinina.
Los 2 últimos se comvierten en bradicinina mediante aminopeptidasas.
Bradicinina es nonapétido de bajo peso molecular(1060.21Da;C50H73N15011).
Metabolizada por metaloproteasas endógenas (ACE o cininasa II),endopeptidasa neutral y por
Carboxipeptidasa N (cininasa I) y amonipeptidasa P.
VM plasmática 15 segundos.
Seíntesis en Hígado,glándulas salivales,SNC y cardiovascular.
M.Maurer,New Topics in Bradykinin research;Allergy 66(2011)1397-1406
EFECTOS DE LA BRADICININA:
1. Efecto antihipertensivo
2. Efecto antitrombogénico
3. Efectos Antiproliferativo y antifibrogénico
4. Procesos inflamatorios
5. Contribuye a la hiperreactividad tisular en rinitis
asma y anafilaxia.
Función de Bradicinina
Cómo se forma Bradicinina?
Interacción
superficie (-)
Cascada
intrinseca
coagulación.
Cómo actúa la bradicinina?
Receptores de Bradicinina
•
•
•
•
B-1: Inducible, agonista desensibilización lenta.
B-2:Constitutiva,agonista desensibilización rápida.
Son proteínas G(GPCR).
Presentes en membranas de muchos tipos
celulares( células endoteliales, músculo liso, células
nerviosas, células de recubrimiento endotelial)
Receptores de Bradicinina
Efectos patológicos
Elevada permeabilidad vascular contribuye a diversos procesos patológicos.
Proteínas y fluídos cruzan el endotelio vascular.
Asma :Bradicinina provoca mayoría de hallazgos por el daño epitelial sec a
disminución de NEP .
Bradicinina permite un incremento en exudado plasmático dosis dependiente
que puede ser exacervado por inhibición de NEP o por Captopril (inhiben su
degradación).
Vía de degradación
Bradicinina
• Vida media corta.
• Carboxipeptidasa N.
• Des-Arg bradicinina
Des-Arg
bradicinina
• No actividad contracción m.
liso.
• No extravasación.
• Se escinde por ECA.
Bradicinina y angioedema :
Niveles elevados de Bradicinina durante ataques agudos.
Deficiencia de C1-INH que inhibe la cascada de
formación de bradicinina.
Icatibant reduce sx ,implicación de receptores B-2
también B-1 y gC1q.
Metas Terapeúticas
GRACIAS