Resumen

Jornadas de Enfermedades Raras y Medicamentos Huérfanos
Mesa: MODELOS DE EFICIENCIA EN LA GESTIÓN DE MEDICAMENTOS HUÉRFANOS
MONITORIZACIÓN DE MEDICAMENTOS HUÉRFANOS COMO ELEMENTO DE
INDIVIDUALIZACIÓN TERAPÉUTICA
Mónica Climente Martí
Jefe de Servicio del Hospital Universitario Dr. Peset de Valencia
La individualización terapéutica consiste en ofrecer a cada paciente la máxima probabilidad de
obtener una respuesta óptima a su tratamiento, lo que exige tener en cuenta múltiples
factores, fundamentalmente relacionados con el paciente -como el genotipo y el fenotipo-, la
propia patología y el tratamiento, con el fin intentar alcanzar unos objetivos terapéuticos
predefinidos individualizados por paciente.
En las enfermedades raras la individualización terapéutica es clave, ya que no solo se persigue
conseguir unos objetivos terapéuticos determinados para cada paciente, sino que además se
pretende reducir el impacto negativo que muchas de estas patologías pueden tener en la
calidad de vida de los mismos. De esta manera, ya no solo es necesario conocer bien la
patología, o proporcionar al paciente el medicamento correcto a la dosis correcta durante un
tiempo adecuado, sino que tendremos que intentar ser capaces de saber cómo se va a
comportar en estos pacientes la patología y predecir quiénes van a responder adecuadamente
al tratamiento y quiénes no.
La enfermedad de Gaucher es la enfermedad de depósito lisosomal más frecuente, con una
prevalencia de 1 cada 150.000 personas. Se produce por un déficit de la enzima betaglucocerebrosidasa que metaboliza la glucosilceramida en ceramida y glucosa. Este bloqueo
produce un acúmulo del sustrato en los lisosomas de los macrófagos, llamados células de
Gaucher, que se infiltrarán en determinados tejidos como bazo, hígado, médula ósea, pulmón
y hueso produciendo múltiples manifestaciones clínicas como visceromegalia, pancitopenia,
fibrosis pulmonar y fracturas óseas que representa la complicación más invalidante. Esta
enfermedad se produce por una mutación autosómica recesiva en el gen que codifica la
glucocerebrosidasa. No existe una buena correlación entre el genotipo de los pacientes y las
manifestaciones clínicas dando una gran variabilidad interpaciente. Se distinguen tres tipos de
enfermedad de Gaucher según el grado de afectación neurológica y de progresión de la
neuropatía. El tipo I es la más leve y corresponde al 95% de los casos, el tipo II solo está
presente en niños y provoca una muerte prematura y tipo III, presente en adultos y niños,
cursa con una gran afectación neurológica.
El tratamiento actual de la enfermedad de Gaucher se basa en tres mecanismos:
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Terapia enzimática sustitutiva (TES): imiglucerasa y velaglucerasa. Se fundamenta en
reponer la actividad enzimática deficiente. Han demostrado un beneficio en la
reducción de la visceromegalia y en la mejora de los parámetros hematológicos. Con
menor evidencia se producen beneficios en el dolor óseo y mejoras en las escalas de
calidad de vida.
Terapia de reducción de sustrato (TRS): miglustat. Bloquea la producción de
glucosilceramida. Aunque mejora las manifestaciones clínicas su beneficio es menor a
la TES.
Terapia farmacológica con chaperonas: representa una vía de investigación en
desarrollo que consiste en favorecer el plegamiento de la proteína defectuosa,
recuperando cierta parte de su función enzimática.
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El tratamiento de la enfermedad de Gaucher está altamente estandarizado y se dispone de
guías clínicas en las que se establece con qué tratamiento iniciar, cuando y con qué dosis. En el
Gaucher tipo I, la TES es el tratamiento de elección en población pediátrica y en adultos con
enfermedad sintomática. Se recomienda como dosis inicial 60 U / kg / 14 días que se puede
reducir según la evolución hasta un mínimo de 15 U / kg / 14 días. Se han establecido seis
parámetros para evaluar la respuesta en el paciente: hemoglobina, plaquetas, volumen
hepático, volumen esplénico, dolor óseo y la concentración de quitotriosidasa. Ésta última es
una enzima segregada por los macrófagos que en estos pacientes está aumentada entre 100 y
1.000 veces y se utiliza ampliamente en la práctica como marcador bioquímico de la
enfermedad. Si en los 12 o 24 meses siguientes el paciente consigue mejorar en 5 de los 6
parámetros se considera que el tratamiento es óptimo, si mejora en 3 o 4 se considera
subóptimo y el tratamiento no se considera efectivo si mejoran menos de 3 parámetros.
En cuanto al tratamiento con TES se acepta que los pacientes mejoran en un amplio rango de
dosis y que existen buenos y malos respondedores. En este sentido se han propuesto
diferentes posologías alternativas: dosis altas pero baja frecuencia, empezar con dosis bajas y
aumentar en los no respondedores, dosis bajas y alta frecuencia y también mantener las
mismas dosis y ampliar el intervalo a cuatro semanas. También se ha valorado incluir la
posibilidad de interrumpir temporalmente el tratamiento. Todo esto conlleva una gran
variabilidad en cuanto al gasto por paciente y año que puede oscilar entre los 100.000 a los
500.000 euros.
En este contexto los autores se plantearon si la monitorización farmacocinética podía aportar
algún valor a la individualización terapéutica en estos pacientes. Para ello tuvieron en cuenta la
correlación lineal entre dosis y concentración máxima de la enzima, la gran variabilidad
interpaciente y la correlación entre la dosis administrada y actividad enzimática en plasma. Así,
se inició en 2009 un estudio piloto para valorar la aportación de la monitorización
farmacocinética de imiglucerasa en pacientes Gaucher tipo I basada en los criterios clínicos
establecidos internacionalmente y anteriormente mencionados. Los autores también
pretendían valorar el impacto económico que esta intervención podía aportar. Reclutaron a
todos los pacientes Gaucher que tenían en el momento de inicio en el Hospital Universitario
Dr. Peset de Valencia y a voluntarios sanos como grupo de referencia y se definieron cuatro
fases:
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Fase 1. Recogida de las variables clínicas de los pacientes Gaucher tipo I de los últimos
6 meses.
Fase 2. Desarrollo de una técnica con HPLC-UV para medir la actividad de
glucocebrosidasa en leucocitos. Toma de muestras de voluntarios sanos como grupo
de referencia.
Fase 3. Monitorización farmacocinética de los pacientes e individualización posológica
consensuada por el equipo interdisciplinar.
Fase 4. Seguimiento de los pacientes tras la individualización a los 6 meses.
De los 7 pacientes reclutados para el estudio, en 5 de ellos se recomendó una reducción de
dosis que osciló entre un 11 % y un 70 %. Seis meses tras la individualización no se
encontraron diferencias estadísticamente significativas en ninguno de los marcadores de la
enfermedad. Esto llevó a los autores a la conclusión de que con una reducción media del 33 %
de la dosis se mantuvo la estabilidad clínica de la enfermedad y todo ello con una disminución
del impacto económico de 457.146 € / año. Este estudio tenía como limitaciones el no tener
un diseño fijo desde el principio, el reducido tamaño de muestra y la gran variabilidad
interpaciente.
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Con estos antecedentes los autores propusieron realizar un estudio multicéntrico para
corroborar los hallazgos del estudio piloto. Su objetivo es demostrar que la respuesta
terapéutica a la TES en pacientes Gaucher tipo I alcanzada mediante la individualización
posológica fundamentada en la monitorización de la actividad de la glucocerebrosidasa en
leucocitos no es inferior a la obtenida mediante los criterios posológicos basados en la práctica
clínica habitual. Ha sido calificado por la agencia española como un estudio postautorización
de seguimiento prospectivo y tiene un diseño cuasi-experimental de grupo único y
multicéntrico. Esperan tener un tamaño de muestra de entre 40 y 45 pacientes que permitirá
dar más significación a los resultados que se obtengan. Como diferencia con el estudio piloto,
los cambios de dosis estarán protocolizados conforme a las recomendaciones de las guías
clínicas de la Fundación Española para el Estudio y Terapéutica de la Enfermedad de Gaucher,
de manera que si la respuesta es óptima se disminuirá la dosis un 25 %, mientras que si es
subóptima se aumentará un 25 %. En los pacientes en los que se modifique la pauta posológica
se determinará su actividad enzimática en leucocitos a los 45 días. Tanto en los que se lleve a
cabo una individualización como en los que no a los 6 y 12 meses se volverá a evaluar
clínicamente su estado.
Esta es la propuesta de los autores sobre el modelo de individualización posológica en
enfermedad de Gaucher tipo I, que defienden puede tener un alto impacto tanto en los
pacientes como en el sistema y que también ofrece a los farmacéuticos nuevos objetivos y
retos para participar en la atención a estos pacientes. El objetivo final es ofrecer al paciente la
monitorización farmacocinética como una herramienta más de soporte en la decisión
terapéutica, de manera que puedan no sólo personalizar las dosis sino tratar de anticipar las
decisiones que se tomarían según las guías clínicas, tanto al inicio como en las sucesivas
valoraciones periódicas de la evolución de los pacientes. Esto supone también el desarrollo de
modelos de investigación e innovación en este tipo de patologías. Así mismo, también se
esperan poder cuantificar reducciones en el coste de estos tratamientos entre el 15 y 30 % por
año contribuyendo de este modo a aportar a estos pacientes el mejor de los tratamientos,
efectivos y seguros, sin comprometer la sostenibilidad del sistema.
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