médica - SciELO

Revista
MÉDICA
de Chile
AÑO
(VOL)
138
-
Nº
1
-
ENERO
2010
Publicación oficial de la Sociedad Médica de Santiago, de sus Sociedades Filiales,
de sus Capítulos y Sociedades Afiliadas en Regiones
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CONTENIDO/contents
Artículos de Investigación/Research Articles
Nacimiento anómalo de las arterias coronarias en 10.000 pacientes adultos sometidos a coronariografía.
Coronary artery origin anomalies. Analysis of 10.000 coronary angiographies.
Héctor Ugalde, Alfredo Ramírez, Diego Ugalde, Eric Farías, Ana María Silva.............................................................
7
Alta frecuencia de anticuerpos anti-tiroperoxidasa (ATPO) positivos en sujetos adultos, sin patología tiroidea
conocida, de Santiago de Chile.
Frequency of positive anti thyroid peroxidase antibody titers among normal individuals.
Alejandra Lanas, Carolina Letelier, Egardo Caamaño, Teresa Massardo, Patricio González, A.Verónica Araya..........
15
Evolución de la oferta de médicos. Chile 1993-2008.
Evolution of the availability of physicians in Chile.
Oscar Román A..............................................................................................................................................................
22
Leisure time behaviors: Prevalence, correlates and associations with overweight in Brazilian adults:
A cross-sectional analysis.
Asociación entre actividad física en tiempo libre con sobrepeso en adultos sanos.
Rômulo A. Fernandes, Diego G. D. Christofaro, Juliano Casonato, Clara S. Costa Rosa, Felipe F. Costa,
Ismael F. Freitas Júnior, Henrique Luiz Monteiro, Arli Ramos de Oliveira...................................................................
29
El financiamiento público de la investigación en salud en Chile.
Public financing of health research in Chile.
Guillermo Paraje............................................................................................................................................................
36
Déficit de vitamina B-12 en adultos mayores: ¿Un problema de salud pública en Chile?
Prevalence of vitamin B-12 deficiency in older adults.
Hugo Sánchez, Cecilia Albala, Eva Hertrampf, Renato Verdugo, Manuel Lavados, Jose Luis Castillo, Lydia Lera,
Ricardo Uauy ................................................................................................................................................................
44
Cáncer de la unión gastroesofágica. Evaluación de los resultados quirúrgicos, sobrevida alejada y factores
pronósticos en enfermos con terapia resectiva.
Adenocarcinoma of the esophagogastric junction. Retrospective analysis of 39 patients.
Jean M. Butte, Federico Becker, Álvaro Visscher, Enrique Waugh, Manuel Meneses, Ismael Court, Hugo Parada,
Hernán de la Fuente . ....................................................................................................................................................
53
Tendencia del desarrollo puberal en escolares de la Región Metropolitana de Chile: Menor edad de
presentación, mayor duración y dimorfismo sexual en la estatura.
Trends in puberal development of school age children living in the Metropolitan Region of Chile.
Raquel Burrows A., Ximena Ceballos S., Medardo Burgueño M., Santiago Muzzo B. ................................................
61
Casos Clínicos/Case Reports
Síndrome de obstrucción intestinal distal en pacientes adultos con fibrosis quística. Casos clínicos.
Distal intestinal obstruction syndrome. Report of two cases with cystic fibrosis.
Claudio Heine T., María Teresa Parada C., Rodrigo Gil D., Francisco López K., Carlos Lizana S.,
Manuel Fernández A., Rodrigo Quera P........................................................................................................................
68
Síndrome de Stewart-Treves: Caso clínico.
Stewart-Treves syndrome. Report of one case
Ricardo Silvariño, Valentina Mérola, Luis Fígoli, Cecilia Romero, Jimena Lapiedra, Juan Alonso...............................
73
Melanoma primario del esófago tratado con esofagectomía. Casos clínicos.
Esophageal melanoma. Report of two cases.
Jean M. Butte, Álvaro Visscher, Hernán de la Fuente, Manuel Meneses, Ana María Carrasco, Horacio Amaral,
Enrique Waugh..............................................................................................................................................................
77
Aneurisma de la arteria pulmonar en Enfermedad de Behçet.
Pulmonary artery aneurism in a patient with Behçet disease. Report of one case.
Daniel G. Fernández A., Cristian Fabián Flórez S., Alirio Bastidas, Juan Manuel Bello, Rafael Valle O.,
John Londoño P., Elsa Reyes S., Pedro Santos M............................................................................................................
82
5
CONTENIDO/contents
Salud Pública/Public Health
Análisis confirmatorio para la prueba AEQ-III en Bucaramanga, Colombia.
Confirmatory Analysis for the test AEQ-III in Bucaramanga, Colombia.
Oscar F. Herrán, María F. Ardila...................................................................................................................................
88
Artículos de Revisión/Review Articles
Sindecanos: Su potencial uso diagnóstico y pronóstico en cáncer de próstata.
Syndecans in the diagnosis and prognosis of prostate cancer.
Héctor Contreras............................................................................................................................................................
95
Pinzamiento femoroacetabular: Conceptos básicos en una nueva causa de dolor inguinal.
Femoroacetabular impingement as a cause of inguinal pain.
Rodrigo Mardones P., Víctor Barrientos C., Fernando Nemtala U., Alexander Tomic, Matías Salineros U.................
102
Proctitis ulcerosa activa y refractaria: Una puesta al día.
Active and refractory ulcerative proctitis: An update.
Gino Caselli M., George Pinedo M., Álvaro Zúñiga D., Manuel Álvarez L...................................................................
109
Artículos Especiales/Special Articles
Los diagnósticos de Gerard de Nerval: La influencia de la locura en la genialidad literaria.
The influence of madness in the literary production of Gerard de Nerval.
Marcelo Miranda C., M. Leonor Bustamante C. ..........................................................................................................
117
Jean-Paul Marat. Médico, científico y revolucionario.
Jean-Paul Marat. Physician, scientist and revolutionary.
Jaime Cerda L.................................................................................................................................................................
124
Laboratorio Clínico/Clinical Laboratory
Tests genéticos: Definición, métodos, validación y utilidad clínica.
Genetic tests: Definition, methods, validity and clinical utility.
Marcela Lagos L., Helena Poggi M.................................................................................................................................
128
Documento de la Academia Chilena de Medicina/The Chilean Academy of Medicine
Opinión de la Academia Chilena de Medicina sobre la Certificación de Especialistas.
Position statement of the Chilean Academy of Medicine, in reaction to a law passed by the Government and
the Parliament, that establishes new regulations with regards to a temporary recognition of specialists and
subspecialists.................................................................................................................................................................
133
Crónica/Medical News
Nuevos Impresores para la Revista Médica de Chile.
IKU Ltda. is the new printing agency for Revista Médica de Chile.
Humberto Reyes B., Joaquín Palma H., Max Andresen H.............................................................................................
134
Cartas al Editor/Letters to the Editor
Programas de especialización y limitación horaria, una necesidad con alcances aún no dimensionados.
Duty hours requirements in Residency Programs: a still debatable need.
Alejandro Delfino, Guillermo Lema...............................................................................................................................
135
Instrucciones a los Autores/Instructions for Manuscripts Submitted......................................................
136
6
ARTÍCULO DE INVESTIGACIÓN
Rev Med Chile 2010; 138: 7-14
Nacimiento anómalo de las arterias
coronarias en 10.000 pacientes adultos
sometidos a coronariografía
HÉCTOR UGALDE, ALFREDO RAMÍREZ, DIEGO UGALDEa,
ERIC FARÍASb, ANA MARÍA SILVAb
Coronary artery origin anomalies. Analysis of
10.000 coronary angiographies
Background: Between 0.3 and 1.3% of coronary arteries have anomalous origins.
Circumflex artery has the higher frequency of anomalies. Aim: To study the frequency
of congenital anomalous origins of coronary arteries among adult patients subjected
to a coronary angiography. Material and Methods: Analysis of reports of 10,000
coronary angiographies performed in a clinical hospital. Patients with congenital
heart disease were excluded. Results: One hundred twenty nine patients (1.3%),
aged 59 ± 12 years (70% males) had congenital anomalies in the origin of coronary
arteries. The most common anomaly was the origin of right coronary artery from
the left coronary sinus in 75%, followed from the origin of circumflex artery from
the right side in 20%. No association between origin anomalies and atherosclerosis
or aortic valve disease, was observed. Conclusions: In this series of patients, origin
anomalies of coronary arteries were not associated with aortic valve disease or atherosclerosis, differing from other published reports. Right coronary artery had the
highest frequency of anomalies.
(Rev Med Chile 2010; 138: 7-14).
Key words: Coronary angiography; Coronary vessel anomalies.
L
a presencia de anomalías congénitas en el
nacimiento de las arterias coronarias es un
hecho reconocido desde largo tiempo. Al
inicio se le daba poca importancia, pero con el
avance del conocimiento se han reconocido como
causa de síntomas isquémicos y de muerte súbita
(MS), especialmente en jóvenes y deportistas1-3.
Diferentes estudios muestran que en 0,3 a 1,3%
de las coronariografías se observa el nacimiento
anómalo de alguna arteria coronaria (AC). La
más frecuentemente descrita es el nacimiento de
la arteria circunfleja (ACX) desde el seno coronariano derecho (SCD)4,5, sin embargo, algunas
publicaciones plantean que más común sería la AC
derecha (ACD) naciendo desde el seno coronario
izquierdo (SCI)6,7. Igualmente se ha planteado
que la presencia de una AC con un nacimiento
anómalo se asocia a mayor grado de ateroescle-
Laboratorio de hemodinamia.
Departamento Cardiovascular.
Hospital Clínico Universidad
de Chile.
a
Alumno de medicina.
b
Tecnólogo médico.
Recibido el 8 de junio de 2009,
aceptado el 26 de noviembre
de 2009.
Correspondencia a:
Héctor Ugalde P.
[email protected]
Fono: 2759606 - 9780356.
Dirección: Helsby 8801-C
La Reina
rosis8,9 y que ocurre en forma más frecuente en
portadores de valvulopatía aórtica10,11. En Chile,
sólo existen reportes de casos aislados12, lo que
motivó la realización de este estudio. Objetivo:
Conocer la incidencia de las anomalías congénitas en el nacimiento de las arterias coronarias en
pacientes adultos sometidos a coronariografia.
Describir sus características clínicas y angiográficas. Buscar factores asociados a su presencia y
determinar si se asocian o no a mayor riesgo de
ateroesclerosis y mayor frecuencia de valvulopatía
aórtica. Finalmente, comparar estos resultados con
las experiencias internacionales.
Material y Método
Los pacientes de este estudio provienen de un
registro consecutivo de 10.000 pacientes adultos
7
ARTÍCULO DE INVESTIGACIÓN
Nacimiento anómalo de las arterias coronarias - H. Ugalde et al
consecutivos a los cuales se les efectuó una angiografía coronaria en el Centro Cardiovascular
del Hospital Clínico de la Universidad de Chile.
Para ser incluido, el paciente (P) debe presentar
al menos una arteria con nacimiento anómalo,
arteria cuyo origen o nacimiento debe encontrarse
fuera del lugar anatómico habitual13. En particular
en nuestro registro sólo consideraremos anomalía coronaria a aquella arteria que nazca en un
ostium diferente del normal, la cual llamaremos
arteria coronaria anómala (ACA), hallazgo que
debe ser corroborado por la opinión de un segundo cardiólogo intervencional. Se excluyeron
del estudio todos los P con cardiopatía congénita
asociada, pues en ellos la presencia de ACA es
más frecuente13. En los P con ACA se describen
sus características clínicas y angiográficas, relacionadas con la anomalía encontrada, así como con
las posibles lesiones ateroescleróticas asociadas.
Estos resultados se comparan con los datos de la
literatura así como con aquellos P que no presentan ACA, en particular se revisan las posibles
diferencias en cuanto a presencia de enfermedad
ateroesclerótica y valvulopatía aórtica entre ambos
grupos. Para la comparación se utiliza prueba de
chi cuadrado para variables discontinuas y de t de
student para las variables continuas, con un p <
0,05 como significativo.
Resultados
El registro se inició en enero de 1992 y terminó
en septiembre de 2006, registrándose los datos
de 10.000 P. En este grupo se encontraron 129 P
(1,29%) en los cuales se encontró al menos una
ACA: ellos comprenden el grupo objetivo del
estudio y los 9.871 restantes sin ACA, el grupo
de comparación. Sus características generales se
muestran en la Tabla 1, entre los pacientes con
ACA la edad media era de 58,8 años, con predominio del sexo masculino, entre los factores de riesgo
cardiovascular (FRCV) fueron más frecuentes la
hipertensión arterial y el tabaquismo. No hubo
diferencias significativas entre ambos grupos. El
motivo más frecuente de estudio fue una probable
enfermedad coronaria, sea infarto al miocardio
(IAM), angina estable (AE) o inestable (AI)
(Tabla 1), 4,9% de los P presentaba valvulopatía
aórtica. No hubo diferencias en cuanto al motivo
del estudio. En la Tabla 2 se puede apreciar las
anomalías encontradas, la ACA más frecuente
fue la ACD naciendo desde el lado izquierdo, la
mayoría originada en el SCI; dos ejemplos se ven
en la Figura 1. Sigue en frecuencia la ACX naciendo principalmente desde el SCD (Figura 2) y
después se encuentra al tronco izquierdo (TCI)
naciendo desde el SCD (Figura 3). Un paciente
Tabla 1. Características generales de los pacientes
ACA (129P)
sin ACA (9871P)
p
58,8 ± 11,7
90 (69,8%)
60,2 ± 11,0
6.753 (68,4%)
0,15
0,82
61 (47,3%)
30 (23,3%)
21 (16,3%)
19 (19,7%)
5.037 (51,0%)
2.813 (28,5%)
2.225 (22,5%)
1.825 (18,5%)
0,45
0,23
0,11
0,33
IAM
38 (29,5%)
2.747 (27,8%)
0,76
AE
26 (20,1%)
2.276 (23,0%)
0,50
AI
25 (19,4%)
1.863 (18,9%)
0,97
12 (9,3%)
806 (8,2%)
0,76
28 (21,7%)
2.179 (22,1%)
0,99
6 (4,7%)
479 (4,9%)
0,92
Edad (años)
Sexo masculino
FRCV:
Hipertensión arterial
Tabaco
Dislipidemia
Diabetes
Motivo estudio:
Valvulopatía
Otro
Valvulopatía aórtica
8
Rev Med Chile 2010; 138: 7-14
ARTÍCULO DE INVESTIGACIÓN
Nacimiento anómalo de las arterias coronarias - H. Ugalde et al
Tabla 2. Distribución de las ACA encontradas
ACA
Número
ACA (130)
Lugar origen ACA
Arteria coronaria derecha
97 (75,2%)
- SC izquierdo: 93
- TCI: 2
- ADA: 2
Arteria circunfleja
26 (20,2%)
- SC derecho: 17
- ACD: 8
- Arteria pulmonar: 1
Tronco común izquierdo
6 (4,7%)
- SC derecho: 3
- ACD: 3
Arteria descendente anterior
1 (0,8%)
- SC derecho: 1
Tabla 3. Presencia de enfermedad ateroesclerótica
P ACA (129)
P sin ACA (9871)
p
- Sin lesiones
Nivel lesional
37 (28,7%)
2.517 (25,5%)
0,47
- Lesiones < 50%
15 (11,6%)
1.329 (13,5%)
0,63
- Lesión de un vaso
33 (25,6%)
2.361 (23,9%)
0,74
- Lesión dos vasos
29 (22,5%)
1.638 (16,6%)
0,41
- Lesión tres vasos
13 (10,1%)
1.677 (17,0%)
0,05
2 (1,5%)
349 (3,5%)
0,33
77 (59,7%)
6.025 (61,0%)
0,83
- Lesión TCI
- Total P con lesiones
presentó más de una anomalía, lo que
determina un total de 130 ACA. En
cuanto a la presencia de enfermedad
ateroesclerótica, (Tabla 3) cerca de
40% de los P no presentaba lesiones
significativas (menos de 50% de obstrucción). Entre los con enfermedad
significativa fue más frecuente la
enfermedad de uno o dos vasos, sin
que existieran diferencias en el grado
de enfermedad coronaria entre los
grupos. Si dirigidamente analizamos
sólo las ACA comparadas con las que
no lo son (Tabla 4), vemos que existió
una diferencia significativa a favor
de tener menos lesión coronaria en
las ACA totales, así como en la ACD
anómala. En la evolución hospitalaria, el tratamiento seguido se basó
en la enfermedad ateroesclerótica
encontrada y la patología por la cual
fueron estudiados los pacientes, sin
diferencias según la existencia o no de
ACA. En sólo un paciente la presencia
de ACA condicionó el tratamiento a
seguir que consistió en cirugía de bypass coronario debido a la presencia
de un TCI de nacimiento anómalo
de trayecto intraarterial y síntomas
de tipo isquémicos.
Figura 1. A: Arteria coronaria izquierda normal. B: Ausencia tronco coronario izquierdo.
C: TCI naciendo desde lado derecho, junto a
ACD. D: Otro caso similar al anterior.
Rev Med Chile 2010; 138: 7-14
9
ARTÍCULO DE INVESTIGACIÓN
Nacimiento anómalo de las arterias coronarias - H. Ugalde et al
Discusión
Figura 2. A: Arteria coronaria derecha normal. B: Ausencia de ACD de su
lugar habitual. C: ACD naciendo desde el SCI. D: Otro ejemplo de lo mismo.
Figura 3. A: Arteria coronaria izquierda normal. B: Ausencia de ACX. C:
ACX naciendo junto con ACD. D: ACX naciendo al lado de ACD.
10
La presencia de anomalías en
las arterias coronarias es un fenómeno poco conocido y estudiado,
al cual no se le ha considerado de
relevancia, como lo demuestra la
escasa información que aparece en los
textos clásicos de cardiología14 y de
angiografía15. Ya desde su definición
existen dudas. En forma operacional
aceptamos el postulado de Angelini13,
quien define anomalía coronaria a
la presencia de una alteración que
ocurre en menos del 1% de la población. En base a esto, se describen
los diferentes tipos de anomalías en
las AC. Entre ellas tenemos alteraciones en el origen o nacimiento,
en la estructura (como hipoplasias
o aneurismas), en el trayecto (puentes musculares), el lugar de drenaje
(fístulas) y otras 13. Pero son las
primeras, es decir las anomalías en
el nacimiento, las que han adquirido
mayor connotación por su relación
demostrada con la ocurrencia de MS,
especialmente en jóvenes sometidos a
estrés deportivo, en los cuales hasta
20% de los casos de MS se han
adjudicado a estas anomalías1,2,3,7,
lo cual especialmente ocurre con la
presencia de origen anómalo del TCI
en el SCD y de la ACD en el SCI,
en particular cuando estas arterias
realizan parte de su trayecto entre la
arteria aorta y la arteria pulmonar
(trayecto interarterial).
La ocurrencia de ACA básicamente puede provocar tres problemas. El
primero, como ya se mencionó, es la
posibilidad de provocar MS, especialmente en situaciones de estrés físico.
La razón por la cual puede ocurrir
este evento es hasta ahora discutida.
Se han planteado varias posibles explicaciones para este hecho, pero dada
la falta de estudios en el tema y la nula
posibilidad de replicar estas alteraciones en animales, aún no está claro
cuál es lo más probable. Los plantea-
Rev Med Chile 2010; 138: 7-14
ARTÍCULO DE INVESTIGACIÓN
Nacimiento anómalo de las arterias coronarias - H. Ugalde et al
Tabla 4. Enfermedad ateroesclerótica según tipo de arteria
Arteria
ACA
- TCI
0/6
no ACA
(0,0%)
349/9.994
p
(3,5%)
0,51
- ACx
6/26 (30,0%)
3.692/9.974 (37,0%)
0,21
- ACD
24/97 (32,8%)
3.780/9.903 (38,2%)
0,001**
4.826/9.999 (48,3%)
0,97
- ADA
0/1
- Total arterias con lesión
(0%)
30/130 (23,3%)
12.647/39.870 (31,7%)
0,04**
Tabla 5. Publicaciones referidas a anomalías coronarias
Autores (país)
P estudiados
P con ACA(%)
ACA más común
1- Yamanaka y Hobbs
(EEUU)
126.595
1,3
ACX
2- Gol et al24
(Turquía)
58.023
0,4
ACX
(EEUU)
24.959
0,3
ACX
23
3- Click et al
9
4- Barriales-Villa et al
(España)
23.300
0,4
ACX
5- Barriales-Villa et al5
(España)
13.500
0,5
ACX
6- Topaz et al
25
(EEUU)
13.010
0,6
ACD
7- Wilkins et al27
(EEUU)
10.661
0,8
ACX
8- Kimbiris et al
(EEUU)
7.000
0,6
ACX
9- Engel et al29
(EEUU)
4.250
1,2
ACX
(India)
4.100
1,0
ACD
26
28
10- Garg et al6
mientos más aceptados son la compresión arterial
en el estrés en aquellas anomalías que involucran
un trayecto interarterial, esto provocaría estrechez dinámica del lumen del vaso, lo cual podría
provocar isquemia y las consecuencias que ésta
puede inducir16,17. Otra posibilidad es un trayecto
intramural en la pared de la aorta, esencialmente
en la primera porción de la arteria, y esto podría
provocar el mismo efecto compresivo con las
mismas consecuencias16,18. La tercera posibilidad
planteada es un nacimiento con excesiva angulación inicial, y esto se acentuaría ante situaciones
de estrés y podría provocar también un fenómeno
compresivo y la consecuente isquemia16,19. Otras
hipótesis son la predisposición de estas arterias a
desarrollar fenómenos vasoespásticos secundarios
a daño endotelial en la zona del trayecto anómalo20
y, por último, se ha postulado una probable intususcepción de la parte proximal de la ACA en la
aorta16. Todos los mecanismos expuestos podrían
producir isquemia aguda o crónica, generando
los elementos para la ocurrencia de arritmias po-
Rev Med Chile 2010; 138: 7-14
tencialmente letales20. Un segundo problema es la
probabilidad de provocar daño arterial con consecuencias en el territorio irrigado por la arteria al
ser sometido un paciente con ACA no reconocida
a cirugía, sea de by-pass coronario o valvular7,21
o, más raramente, en caso de cierre de foramen
oval22. El tercer problema es la mayor dificultad
técnica que involucra la cateterización de una
ACA, lo que puede conducir a mayor uso de medio
de contraste, radiación ionizante e incluso a
inadecuado diagnóstico por no reconocer la ACA
con la eventual necesidad de repetir el estudio7.
Este estudio muestra que 1,29% de nuestros
pacientes presentan al menos una ACA. Este
porcentaje es semejante a los encontrados en los
principales registros internacionales (Tabla 5).
Cuando comparamos a los P con ACA con los que
no presentan ACA podemos ver que no existen
diferencias en las características generales de los
grupos ni en los motivos por los cuales fueron
estudiados. Al buscar dirigidamente alguna asociación con valvulopatía aórtica, vemos que en
11
ARTÍCULO DE INVESTIGACIÓN
Nacimiento anómalo de las arterias coronarias - H. Ugalde et al
ambos grupos esta valvulopatia ocurre con igual
frecuencia, es decir, en nuestros P no existiría
mayor frecuencia de ACA en los portadores
de valvulopatía aórtica sometidos a angiografía
como ha sido sugerido10,11,23. En relación a la
posible asociación de ACA con mayor incidencia
de enfermedad coronaria, tema en discusión5,9,
nuestros P con ACA tienen, en general, el mismo nivel de ateroesclerosis que los pacientes sin
ACA, y si comparamos sólo las ACA, con las no
ACA vemos que las arterias anómalas en total
tienen menor riesgo de presentar enfermedad
ateroesclerótica, es decir, nuestros P con ACA
tienen similar o menos ateroesclerosis que los
sin ACA. Al analizar las ACA encontradas, se
observa que en nuestra población predomina el
origen anómalo de la ACD, lo cual difiere con un
número importante de estudios en que la ACX es
la ACA más frecuentemente encontrada4,5,8,9,27. Sin
embargo, existen otros estudios en que la ACD6,7,26
aparece como más frecuente. Se ha postulado
que existirían diferencias étnicas que podrían
explicar estas discrepancias, pues la mayor parte
de los estudios en que la ACX es predominante se
realizaron en población anglosajona, pero en el
último tiempo se ha publicado algún estudio en
población similar en que la ACD es la anomalía
predominante7, igualmente, algunos estudios de
otras poblaciones en que la ACX aparece como la
arteria anómala más frecuente5,25,28. Otra posible
explicación para estos hallazgos es que la ACX
anómala es de fácil diagnóstico, pues normalmente
nace desde el TCI (Figura 3A) junto a la ADA y
su ausencia es fácilmente reconocible (Figura 3B).
Además, cuando es anómala habitualmente nace
desde el tronco de la ACD o muy próximo a ella
y se visualiza sin dificultad (Figura 3C, 3D). En
cambio, en el nacimiento anómalo de la ACD
desde el lado izquierdo, primero hay que pensar
que es anómala si es que no se la encuentra en su
sitio habitual (Figura 2B), pudiendo ocurrir que
el operador la considere ocluida y no la busque
o piense que está en otro sitio y no la encuentre
por la dificultad para su cateterización. Ambas
condiciones pueden minimizar el número de ACD
anómalas detectadas. Pensamos que no son aún
descartables diferencias de origen étnico, pero el
elemento de falta de diagnóstico de la anomalía de
la ACD nos parece una probabilidad a considerar.
Otro elemento importante en las ACA es el trayecto que sigue la arteria desde el seno opuesto hacia
12
su territorio de irrigación. En caso de la ACD se
han descrito varios trayectos, siendo más frecuente
el interarterial4,5, en la ACX lo casi inevitable es un
trayecto posterior a la aorta y en caso del TCI también existen varias posibilidades, siendo los trayectos anterior e interarterial los más comunes4,5.
Definir cuál es el trayecto seguido por la arteria
en un sistema visual plano, bidimensional como es
la angiografía no es fácil, existen algunos métodos
que nos ayudan30,31, útiles, pero no 100% exactos.
Intentar determinar el trayecto es importante,
pues en especial los trayectos interarteriales son
los que se han definido como de mayor riesgo de
MS. Existen exámenes alternativos útiles como la
ecocardiografía convencional32,33 o transesofágica34
y otros más recientes como el angioTAC coronario35 o la resonancia nuclear magnética cardíaca36
que permiten definir con exactitud el origen y el
trayecto de cada coronaria, pues tienen la ventaja
de obtener imágenes tridimensionales, pero tienen
un costo alto y también algún riesgo por el uso
de radiación y medio de contraste, por lo cual no
están siempre indicados. En nuestro registro, no se
buscó determinar el trayecto seguido por las ACA.
La mayoría de los informes de estos procedimientos, aunque consignan el hecho de existir una ACA,
no intentan definir el trayecto de esta arteria. Este
hecho nos muestra el poco interés que determina
este hallazgo, considerado por muchos sólo eso, un
hallazgo angiográfico. Esta conducta la creemos
incorrecta, pues existen suficientes antecedentes
como para considerar la presencia de una ACA
como un problema para los pacientes. Se debería
intentar siempre definir cuál es el trayecto seguido
por la ACA y así entregar a los P y a sus médicos
recomendaciones, e incluso plantear tratamientos
más definitivos, como angioplastía coronaria37,38
o cirugía de by-pass39,40 pues a pesar de que estos
P están en edad adulta, no podemos asegurar
que no puedan presentar MS o algún otro evento
asociado a isquemia miocárdica al ser sometidos
a un estrés hemodinámico.
En conclusión, este primer registro de anomalías en el nacimiento de las arterias coronarias en
nuestro país muestra que este hecho ocurre en una
frecuencia similar a lo descrito en la literatura, que
la principal anomalía encontrada es el nacimiento
de la ACD desde el lado izquierdo, lo cual es discordante con la mayoría de lo publicado, que los
pacientes con ACA no son diferentes a los que no
las tienen y que la presencia de ACA en nuestro
Rev Med Chile 2010; 138: 7-14
ARTÍCULO DE INVESTIGACIÓN
Nacimiento anómalo de las arterias coronarias - H. Ugalde et al
medio no se asocia a enfermedad valvular aórtica
ni a mayor grado de ateroesclerosis. Esperamos
que el presentar estos datos logre motivar a reconocer este problema, así como también esperamos
motivar a los investigadores clínicos de nuestro
país a obtener y presentar datos que muestren
nuestra propia realidad, y así basar nuestras conductas en la realidad de nuestra población.
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ARTÍCULO DE INVESTIGACIÓN
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ARTÍCULO DE INVESTIGACIÓN
Rev Med Chile 2010; 138: 15-21
Alta frecuencia de anticuerpos
anti-tiroperoxidasa (ATPO) positivos
en sujetos adultos, sin patología tiroidea
conocida, de Santiago de Chile
ALEJANDRA LANAS1, CAROLINA LETELIER1, EGARDO CAAMAÑO2a,
TERESA MASSARDO3, PATRICIO GONZÁLEZ3, A.VERÓNICA ARAYA1
Frequency of positive anti thyroid peroxidase
antibody titers among normal individuals
Background: Anti-thyroid peroxidase antibodies have a pathogenic role in Hashimoto thyroiditis. Between 10 and 19% of individuals without thyroid disease have
positive titers of these antibodies. Aim: To study the frequency of positive titers of
anti-thyroid peroxidase antibodies in healthy individuals. Material and Methods: A
blood sample, to measure anti-thyroid peroxidase antibodies and thyroid stimulating
hormone (TSH) by chemoluminiscense assay, was obtained from 67 women and 62
men aged 45 ± 14 years, without a personal or familial history of thyroid diseases and
normal thyroid palpation. The cutoff point of the manufacturer to consider positive
a titer of anti-thyroid peroxidase antibodies was set at 35 IU/ml. Results: Twenty
eight women and 28 men had positive antibody titers (43% of the sample). Subjects
in the upper tercile of anti-thyroid peroxidase antibody titers had a higher TSH than
those in the second tercile, although within normal limits (1.73 ± 0.74 and 1.37 ±
0.59 mIU/L, respectively p = 0.02) Conclusions: Forty three percent of the studied
subjects without personal or familial history of thyroid diseases, had positive titers
of anti-thyroid peroxidase antibodies. Further prospective studies should evaluate
whether this observation discloses an increase in thyroid autoimmune disease in a
population with increased iodine intake.
(Rev Med Chile 2010; 138: 15-21).
(Key words: Antibodies; Thyroid gland; Thyroid peroxidase).
L
uego de la instauración de la yodación obligatoria de la sal en la gran mayoría de los
países del mundo, incluyendo al nuestro, la
prevalencia de bocio endémico ha disminuido significativamente1,2 contrastando con el aumento en
la prevalencia de la patología tiroidea de etiología
autoinmune. En una revisión de la literatura sobre
esta patología publicada recientemente, se describe una incidencia de hipotiroidismo en mujeres
de 350/100.000 y en hombres de 80/100.000 por
año, siendo mucho menor la encontrada para el
hipertiroidismo, con una incidencia en mujeres de
Sección de Endocrinología,
Departamento de Medicina
Interna.
2
Laboratorio de Endocrinología
y Biología de la Reproducción.
3
Centro de Medicina Nuclear,
Hospital Clínico de la Universidad de Chile. Santiago
de Chile.
a
Tecnólogo Médico.
1
Trabajo Financiado por:
Proyecto Organización Internacional de Energía Atómica.
Universidad de Chile. [3000-7].
Recibido el 19 de agosto
de 2009, aceptado el 14 de
diciembre de 2009.
Correspondencia:
Dra. Verónica Araya Q.
Sección de Endocrinología
Hospital Clínico de la
Universidad de Chile
Santos Dumont 999
Independencia-Santiago
Chile
Fax: 56-2-777-6891
E-mail:
[email protected]
80/100.000 y en hombres de 8/100.000 por año3.
Estos resultados son similares a los reportados
por Vanderpump en un seguimiento a 20 años de
población americana4.
Los anticuerpos antitiroídeos representan una
importante herramienta en el diagnóstico de la
patología tiroídea autoinmune. Los implicados
en este tipo de enfermedades son: anticuerpos
anti- tiroglobulina (ATg), anti-tiroperoxidasa
(ATPO) y anti-receptor de TSH (TRAb)5,6. En
la tiroiditis de Hashimoto, que es la patología
tiroídea autoinmune de mayor prevalencia, el
15
ARTÍCULO DE INVESTIGACIÓN
Anticuerpos anti-tiroperoxidasa en adultos chilenos - A. Lanas et al
marcador más específico son los ATPO, encontrándose presentes en más de 90 % de los casos6-8.
Estos auto-anticuerpos están dirigidos contra la
enzima peroxidasa mitocondrial de la glándula
tiroides9. Esta enzima cumple una función importante, catalizando la yodación de la tirosina
en la tiroglobulina durante la síntesis de T3 y T4.
Son anticuerpos citotóxicos y, por lo tanto, son
responsables del daño directo de la glándula5-7,10,11.
Se ha descrito una fuerte asociación entre ATPO
positivos y un volumen tiroideo aumentado en
sujetos con TSH elevada12. En el hipotiroidismo
subclínico, se ha descrito la importancia de estos
anticuerpos en la patogenia y progresión de la
enfermedad, siendo su positividad uno de los
criterios para iniciar terapia con tiroxina. Un nivel
elevado de ATPO confiere un riesgo de 2,1% anual
de desarrollar hipotiroidismo, 18 veces mayor que
el de la población normal13. En la enfermedad de
Graves, los TRAb son los marcadores específicos.
Los ATPO se encuentran presentes en 75% de
estos pacientes, y sus niveles descienden luego del
tratamiento con drogas anti-tiroídeas8.
Las técnicas de laboratorio disponibles en la
actualidad son más sensibles para detectar la presencia de estos anticuerpos, lo que probablemente
ha influido en el aumento de la prevalencia de
ATPO positivos descrito en diferentes publicaciones. En el estudio poblacional realizado en Estados
Unidos de Norteamérica, la prevalencia de ATPO
positivos fue 13% y al incluir sólo a sujetos sin
patología tiroidea fue 11,3%11. Se encontraron
presentes con mayor frecuencia en mujeres, en
sujetos de mayor edad y se correlacionaron en
forma directa con los valores de TSH11. Otro trabajo mostró una prevalencia de 18,8% de ATPO
o ATg en la población general14. En nuestro país
se comunicó la presencia de ATPO en 9,8% de los
pacientes que acudían a un control de salud en la
ciudad de Santiago15, siendo esta cifra algo menor
a lo descrito en la literatura internacional11,14. Al
analizar la prevalencia de ATPO en zonas de déficit
y exceso de yodo algunos autores no encontraron
diferencias significativas16.
El objetivo de este estudio fue conocer la
frecuencia de ATPO positivos en individuos sin
patología tiroidea de la ciudad de Santiago de
Chile, participantes del estudio de valores normales de captación de 131Yodo realizado por nuestro
grupo17. Además se buscó la asociación de los
títulos de anticuerpos con los niveles de TSH y
16
con otras variables como edad, índice de masa
corporal (IMC), sintomatología de disfunción
tiroidea, cuadro depresivo y palpación anormal
de la glándula tiroides.
Pacientes y Método
Se realizó un estudio observacional de corte
trasversal. Se reclutó a voluntarios de ambos sexos,
mayores de 18 años. La muestra correspondió a
población de clase media, elegida al azar en centros universitarios y reparticiones de la zona norte
de la ciudad de Santiago. Se excluyó a aquellos
sujetos con antecedentes personales o de familiares directos de patología tiroidea, antecedentes
de aumento de volumen o dolor cervical anterior,
ingesta de hormonas tiroideas, utilización reciente
de medios de contraste yodados o de medicamentos que alteren la fisiología tiroidea, embarazadas,
puérperas o mujeres en lactancia, aquellos con
índice de masa corporal (IMC) inferior a 20 o
superior a 35 kg/m2 o con patologías crónicas:
renal, hepática o neoplásica.
A todos se les realizó anamnesis, examen físico
completo y toma de muestra de sangre venosa para
medición de TSH y ATPO. En la anamnesis se
interrogó en forma dirigida acerca de la presencia
de síntomas clásicos de hipo e hipertiroidismo,
aplicando cuestionario tipo de síntomas clásicos.
Se consideró cuadro clínico sugerente, la presencia
de dos o más síntomas. Además se interrogó acerca
de antecedentes de terapia o síntomas actuales de
depresión.
La palpación de la glándula tiroides fue realizada por dos examinadoras calificadas y se clasificó
como normal o, anormal si esta se encontraba
aumentada de tamaño, de consistencia o con
alteraciones en su superficie.
Este estudio contó con la aprobación del comité de ética del Hospital Clínico de la Universidad
de Chile y todos los participantes firmaron un
consentimiento informado.
Para la determinación de los ATPO se utilizó
un ensayo inmunométrico de quimioluminiscencia automatizado para equipo Immulite (DPC)18.
Las muestras de suero fueron diluidas 1:101, en
1000 µl de un buffer matriz con conservante libre
de anti-TPO, para eliminar la posible interferencia derivada de anticuerpos heterofílicos, que
podrían estar presentes en el suero humano. El
Rev Med Chile 2010; 138: 15-21
ARTÍCULO DE INVESTIGACIÓN
Anticuerpos anti-tiroperoxidasa en adultos chilenos - A. Lanas et al
valor mínimo detectable de esta técnica es 10 UI/
ml y el superior es 1.000 UI/ml, con un coeficiente
de variación interensayo cercano a 10%; el valor
considerado positivo para esta técnica es mayor
a 35 UI/ml.
Para la determinación de TSH también se utilizó la técnica de quimioluminiscencia Immulite
(DPC). La sensibilidad de este ensayo es 0,004
mUI/L y el valor máximo leído es 75 mUI/L. El
rango normal propuesto por el fabricante es de
0,4-4,0 mUI/L con un coeficiente de variación
interensayo de 10%.
Estadística: Para el análisis estadístico se utilizó
el programa computacional Stata. Se realizó cálculo de medianas y promedios con sus respectivas
desviaciones estándar (DS) para variables continuas. Para variables dicotómicas se utilizaron las
pruebas de Chi cuadrado y prueba exacta de Fisher.
Para las comparaciones entre grupos se utilizaron
los tests: t-Student y Mann Whitney y para comparaciones múltiples se utilizó la prueba de Kruskal
Wallis. Se consideró significativo un p < 0,05.
Resultados
Se reclutó a 144 voluntarios chilenos, residentes
en la ciudad de Santiago, distribuidos en forma
homogénea por década de edad. Se excluyó a 15
de ellos por las siguientes razones: 6 por palpación tiroidea anormal, 2 por presentar TSH bajo
el rango normal y 7 por presentar TSH sobre el
rango normal.
La muestra estudiada estuvo compuesta por
129 sujetos, 62 hombres (48%) y 67 mujeres
(52%), edad promedio 45,2 ± 14,4 años (rango 19
a 76). El valor promedio de TSH fue 1,54 ± 0,73
mUI/L (rango = 0,43-3,87). En 35,6% (n = 46) de
los sujetos se encontró sobrepeso y en 17% (n =
22), obesidad. Diecisiete por ciento de los casos (n
= 22) tenía hipertensión arterial. Las características
por sexo de los sujetos se presentan en la Tabla 1.
No se encontró diferencia significativa entre hombres y mujeres para los parámetros evaluados, excepto que la proporción de mujeres con síntomas
de hipotiroidismo fue significativamente mayor
con 29,8% vs 12,9% en los hombres (p = 0,0034).
Cincuenta y seis sujetos (43,4%), 28 hombres
y 28 mujeres, presentaron un título de ATPO positivo o sea, por sobre 35 UI/ml. La media fue 63,5
± 94,1 UI/ml (rango: 10-660). No se encontraron
diferencias significativas en cuanto a la edad,
IMC y TSH entre los casos con ATPO positivo o
negativo (Tabla 2).
Al dividir los valores de ATPO en terciles y
comparar los niveles de TSH en cada uno, encontramos una diferencia estadísticamente significa-
Tabla 1. Características generales y por sexo de 129 sujetos adultos de la ciudad de Santiago
sin patología tiroidea conocida
Total
Hombres
Mujeres
p
n = 129
n = 62
n = 67
Edad (años)
45,2 ± 14,4
46,4 ± 14,6
44,1 ± 14,2
NS
IMC (kg/m )
26,3 ± 3,7
26,7 ± 3,6
25,8 ± 3,7
NS
Sobrepeso (% (n))
35,6 (46)
32,2 (20)
38,8 (26)
NS
Obesidad (% (n))
17
(22)
20,9 (13)
13,4 (9)
NS
Síntomas de hipertiroidismo* (% (n))
27,1 (35)
25,8 (16)
28,3 (19)
NS
Síntomas de hipotiroidismo** (% (n))
21,7 (28)
12,9 (8) α
29,8 (20) α
0,0034
Síntomas de depresión*** (% (n))
12,4 (16)
9,7 (6)
14,9 (10)
NS
HTA (% (n))
17
19,3 (12)
14,9 (10)
NS
2
TSH (mUI/L)
ATPO (UI/ml) (% positivos)
(22)
1,54 ± 0,73
1,55 ± 0,77
1,53 ± 0,7
NS
63,5 ± 94,1 (43,4)
53,8 ± 59,3 (45,2)
72,5 ± 117,4 (41,8)
NS
α
Diferencia estadísticamente significativa. NS: No significativo. *Presencia de dos o más síntomas. ** Presencia de dos o más
síntomas. ***Según los criterios de DSM IV.
Rev Med Chile 2010; 138: 15-21
17
ARTÍCULO DE INVESTIGACIÓN
Anticuerpos anti-tiroperoxidasa en adultos chilenos - A. Lanas et al
Tabla 2. Características generales de los pacientes ATPO positivos (>35 mUI/dl) y ATPO negativos
ATPO positivos
ATPO negativos
n = 56
n = 73
Mujeres (% (n))
50 (28)
53,4 (39)
NA
Hombres (% (n))
50 (28)
46,6 (34)
NA
44,8 ± 14,2
45,6 ± 14,6
NS
26,2 ± 4
26,3 ± 3,4
NS
Edad, años (Promedio ± DE)
IMC (Promedio ± DE)
p
Sobrepeso (% (n))
30,3 (17)
39,7 (29)
NS
Obesidad (% (n))
19,6 (11)
15,1 (11)
NS
Síntomas de hipertiroidismo (% (n))*
39,3 (22)
17,8 (13)
0,001
Síntomas de hipotiroidismo (% (n))**
28,6 (16)
16,4 (12)
0,05
Síntomas de depresión (% (n))***
19,6 (11)
6,8 (5)
0,02
1,45 ± 0,73
NS
TSH (mUI/L)
α
α
1,64 ± 0,73
α
α
α
Diferencia estadísticamente significativa. NA: No aplicable, NS: No significativo. *Presencia de dos o más síntomas. **Presencia
de dos o más síntomas. ***Según los criterios de DSM IV.
tiva entre el segundo y el tercer tercil, 1,37 ± 0,58
vs 1,73 ± 0,74 mUI/L (p = 0,02), sin diferencia
con el primer tercil, 1,52 ± 0,82 mUI/L (Figura 1).
Con respecto a la presencia de síntomas, 16
casos ATPO positivo (28,6%) refirieron dos o
más síntomas sugerentes de hipotiroidismo pero,
con un valor de T4 normal. No hubo diferencia
estadística con respecto a los con ATPO negativo.
En cambio, la proporción de individuos ATPO
positivo que presentaron dos o más síntomas de
hipertiroidismo fue significativamente mayor que
en los ATPO negativo, 39,3% vs 17,8% (p = 0,001).
Ninguno de ellos tuvo un nivel de T4 aumentado. Además, hubo diferencia estadística entre los
ATPO positivo y negativo para la presencia de
síntomas depresivos o tratamiento antidepresivo,
19,6% vs 6,8% (p = 0,02).
Discusión
Figura 1. Se muestra la distribución de los niveles de TSH
por terciles de títulos de ATPO en 129 sujetos adultos sin
patología tiroidea conocida. Se observa una diferencia significativa entre tercil 2 y tercil 3 (p = 0,02).
18
La presencia de ATPO sobre el límite de detección de los métodos de laboratorio puede observarse en gran parte de la población general pero,
en la mayoría de los casos, no tienen significado
patológico19.
En nuestra muestra, 43,4% de los casos estudiados presentó ATPO positivo considerando el valor
de corte del fabricante (35 UI/ml). Este porcentaje
es considerablemente mayor a los publicados por
otros autores en el extranjero y en nuestro país, los
que fluctúan entre 9,8% y 18,8%11,14,15. Esto puede
explicarse por diferencias en la sensibilidad de los
métodos utilizados para la determinación de los
ATPO o porque el valor de corte que discrimina
entre positivo y negativo, es obtenido en otras
poblaciones con características diferentes a la
nuestra, las que no necesariamente han sido bien
Rev Med Chile 2010; 138: 15-21
ARTÍCULO DE INVESTIGACIÓN
Anticuerpos anti-tiroperoxidasa en adultos chilenos - A. Lanas et al
especificadas. Por otra parte, aunque aplicamos
estrictos criterios de exclusión para sujetos con
antecedentes personales y familiares de algún
problema tiroideo, tiroides alterado a la palpación
o TSH fuera del rango normal, no podemos descartar un sesgo de selección al no corresponder a
un muestreo aleatorio. Sin embargo, estos resultados pueden evidenciar un aumento real de la
prevalencia de la patología tiroidea autoinmune
en nuestra población, hecho que aún no ha sido
bien evaluado en estudios prospectivos.
Aunque no observamos diferencias en los valores promedio de TSH entre el grupo con ATPO
positivo y los con ATPO negativo, los sujetos del
tercil superior para ATPO tuvieron un nivel de
TSH que fue significativamente mayor que los del
tercil inmediatamente inferior, lo que coincide con
lo descrito en otros estudios en que mayores títulos
de ATPO se asocian con niveles de TSH más altos11.
En cuanto a la relación de ATPO positivo y
síntomas de hipotiroidismo, no se encontraron
diferencias significativas pero, la presencia de síntomas de hipertiroidismo fue significativamente
más frecuente en aquellas personas con ATPO
positivo. En cambio, los síntomas de hipotiroidismo fueron significativamente más frecuentes
en mujeres. Se debe considerar que todos estos
síntomas son inespecíficos y no se correlacionaron
con los niveles de T4 libre o TSH y tampoco tenían
captación de 131Yodo alterada17. Esta observación,
avala la subjetividad de este parámetro en la evaluación de una posible disfunción tiroidea, basado
en la percepción de los sujetos.
En cuanto al análisis por sexo, el título promedio de ATPO fue similar en hombres y mujeres,
y tampoco hubo diferencias significativas para la
distribución por sexo entre los casos ATPO positivo y negativo, lo cual difiere de lo presentado en
la literatura de una mayor frecuencia de ATPO
positivo en mujeres11. Consideramos que nuestra
muestra fue homogénea en cuanto al número de
sujetos por sexo y edad, por lo que nuestros resultados apuntarían a un aumento de la frecuencia
de autoinmunidad también en nuestra población
masculina. Este aumento de los títulos de anticuerpos podría estar relacionado con el aumento
de la ingestión de yodo por la suplementación
en la sal como profilaxis de la patología tiroidea
por deficiencia de yodo20. En modelos animales
susceptibles de desarrollar patología autoinmune,
se ha demostrado un aumento de la infiltración
Rev Med Chile 2010; 138: 15-21
linfocítica y de tiroiditis dependiente de la dosis
de yodo ingerida21. Muzzo et al han demostrado
en población escolar chilena una elevada excreción
urinaria de yodo22. Series europeas y sudamericanas han demostrado un incremento de los títulos
de anticuerpos antitiroideos, tiroiditis crónica demostrada por ecografía o histología y también de
cáncer diferenciado de tiroides23-26. Otros autores
han demostrado que en pacientes con hipotiroidismo subclínico, una mayor excreción urinaria de
yodo se relaciona con un aumento más precoz de
la TSH y de los anti-TPO27. En nuestros casos, no
contamos con la medición de excreción urinaria
de yodo ni con estudio ecográfico para evaluar la
presencia de alteraciones estructurales del tiroides.
Recientemente, se han publicado dos estudios
realizados en poblaciones europeas, en los que se
plantea que otros factores ambientales podrían
contribuir al desarrollo de autoinmunidad tiroidea. El cese de fumar favorecería la aparición de
anti-TPO y antitiroglobulina en mujeres adultas
con antecedentes familiares de patología tiroidea
autoinmune28. En otro estudio realizado en población escolar, las condiciones socioeconómicas
desfavorables y exposición a agentes microbianos,
podrían actuar como protectores para la aparición
de anticuerpos antiroideos29. Nuestros sujetos fueron todos adultos de nivel socioeconómico medio
y, aunque se reclutaron en un área específica de la
ciudad, provenían de diferentes zonas de Santiago.
Tampoco evaluamos dirigidamente el hábito de
fumar. Por lo tanto, sería necesario realizar evaluaciones en diferentes estratos socioeconómicos
y zonas del país para demostrar la influencia de
estos factores.
En suma, encontramos una alta frecuencia de
ATPO positivos en una muestra de la población
de Santiago de Chile, sin diferencias por edad o
sexo, la que fue mayor a la encontrada en otras poblaciones, incluyendo estudios previos en nuestro
país. Aunque esto podría corresponder a un sobre
diagnóstico por los niveles de corte utilizados por
algunos de los métodos de detección de ATPO actualmente en uso, no podemos descartar que esto
se deba a un aumento real de la prevalencia de la
patología tiroidea autoinmune en una población
con ingesta suficiente de yodo, lo que se deberá
evaluar realizando un estudio prospectivo.
Agradecimientos: Agradecemos al Sr. Gabriel
Cavada por su apoyo en el análisis estadístico.
19
ARTÍCULO DE INVESTIGACIÓN
Anticuerpos anti-tiroperoxidasa en adultos chilenos - A. Lanas et al
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ARTÍCULO DE INVESTIGACIÓN
Rev Med Chile 2010; 138: 22-28
Evolución de la oferta de médicos.
Chile 1993-2008
OSCAR ROMÁN A.
Departamento de Medicina.
Campus Centro. Universidad
de Chile y Ministerio de Salud.
Departamento de Formación y
Capacitación.
Recibido el 14 de abril de
2009, aceptado el 11 de
noviembre de 2009
Correspondencia:
Dr. Oscar Román A.
Huelén 154 Depto. 2
Providencia
Santiago.
E
Evolution of the availability of physicians in Chile
There is a significant increase in the physician availability in Chile in the last 15
years, due to the immigration of foreign physicians, but mainly due to the increasing
number of graduates from private universities with medical schools. In the last four
years, the number of physicians increased from 25.542 to 29.996 and the number of
graduates, from 918 to 1.136. These figures show a nearly exponential growth. The
number of physicians/number of beneficiaries ratio increased from 1/630 to 1/569
in the last four years, due to the greater increase in the number of physicians than
in the number of inhabitants. The future will show a similar trend in this ratio. The
specialist/general practitioner ratio remains practically the same, as the number
of physicians/beneficiaries ratio in the public system. The oversupply of physicians
should alert authorities about the inconvenience of creating new medical schools and
to carefully plan the relationship between the offer and demand of medical services.
(Rev Med Chile 2010; 138: 22-28).
Key words: Education, Medical; Public Health; Public Health administration.
n los últimos 15 años se ha producido un
crecimiento importante de las carreras de
Medicina debido al aumento del número
de Universidades, especialmente privadas. A las
12 carreras de Medicina existentes en el decenio
pasado, que podemos considerar tradicionales,
se han agregado 14 pertenecientes a otras tantas
Universidades privadas, lo que hace un total de
26 carreras1,2. Esto determina que el número de
médicos que van a estar vigentes en los próximos
años va crecer en forma significativa y probablemente superará la necesidad de ellos en relación
a la población nacional y a la demanda real de
atenciones de salud3-5.
Los posibles factores que condicionan la demanda de médicos en la situación actual del país
serían la carga demográfica6, el aumento de la
edad de la población7 y el eventual crecimiento de
la necesidad de médicos como consecuencia de la
reforma de salud8.
Por tanto, para una adecuada planificación del
recurso médico se hace necesario correlacionar la
demanda real de atenciones requeridas por la po-
22
blación con la cantidad de profesionales médicos
que la satisfagan. La oferta de atenciones médicas
se puede inferir con cierta precisión por el número
de médicos vigentes, pero la demanda total de
ellas según la población a atender no se conoce
con exactitud, sino en base a aproximaciones,
utilizando indicadores disponibles para algunas
enfermedades y mediante la demanda satisfecha
por la oferta. El sistema público posee estadísticas
muy aproximadas al respecto4,5,9-11.
Las limitaciones para conocer exactamente la
demanda obligan a recurrir a indicadores internacionales que relacionan el número de médicos
con la población a atender. Los indicadores válidos
para nuestra realidad son los de la OMS, que establece 1 médico por cada 600 habitantes y los de
la OPS, que para los países de la región, propone
1 médico por cada 1.000 habitantes11-14.
Estos indicadores, si bien útiles para establecer
metas generales de salud, no consideran algunas limitantes, como la distribución regional, la relación
urbano-rural y la del sector público con el privado.
Además, las estadísticas de atención de salud no
ARTÍCULO DE INVESTIGACIÓN
Evolución de la oferta de médicos. Chile 1993-2008 - O. Román A.
miden las necesidades reales y no incluyen la demanda insatisfecha ni los tiempos de espera, por
lo que es difícil correlacionar la oferta de médicos
con los requerimientos de atención del país9,15-17.
Otro problema en la planificación del recurso médico se refiere a la relación entre médicos
generales y especialistas. En el sistema actual, se
prioriza las atenciones secundaria y terciaria, que
requieren especialistas, en desmedro de la atención
primaria, que sirven los médicos generales y que
constituye el pilar fundamental de la reforma de
salud en marcha en el país8,11,18,19.
Esta investigación tiene como objetivo establecer los cambios en la oferta de médicos en los
dos últimos decenios en el país, con el objeto de
cuantificarlos en su proyección futura.
Metodología
Como no se dispone de una estadística anual
del número real de médicos vigentes en el país,
éste se obtuvo, desde 1993 a 2003, de los datos
comunicados por Goic3,19 en base a la estimación
del número de titulados anualmente por las Escuelas de Medicina, sumados a los graduados en
el extranjero y habilitados por ley para ejercer en
el país. Para cada año, Goic calculó tasas estimadas
de mortalidad y de retiro. Posteriormente, desde
el año 2004 al 2008 las cifras se obtuvieron de las
estadísticas reales elaboradas por el Departamento
de Recursos Humanos del Ministerio de Salud,
en base a un verdadero trabajo de inteligencia
computacional que recogió datos de los registros
del Consejo de Educación Superior respecto a las
promociones de las carreras de Medicina de todas
las Universidades, de los inscritos en el Colegio
Médico de Chile, Fonasa, Servicio de Impuestos
Internos (boletas y declaraciones) y Ministerio de
Relaciones Exteriores y Universidad de Chile (reválida) para los inmigrantes4,20,21. Las estimaciones
a futuro 2010, 2012 se obtuvieron aplicando una
regresión lineal de las matrículas de todas las carreras de Medicina de las Universidades nacionales,
modificadas por una tasa de abandono estimada
en 3,5%21.
Los médicos generales se han obtenido del
registro del Departamento de Atención Primaria
del Ministerio de Salud18 y los especialistas, de la
información proporcionada por CONACEM y por
las Escuelas de Graduados de las Carreras de Me-
Rev Med Chile 2010; 138: 22-28
dicina22,23. Los datos demográficos se obtuvieron
del Instituto Nacional de Estadística6.
Resultados
1. Número de médicos. Desde el año 1993, en
que el número estimado por Goic era de 15.4513,
éste aumentó en forma muy moderada hasta 1998,
año en que alcanza a 16.760 (Tabla 1). Luego, en
los cortes sucesivos en los años 2004 y 2008, se
incrementó significativamente, llegando a 29.996
en el último año.
Las estimaciones del número de médicos, basadas principalmente en los egresos de las escuelas
de medicina, han resultado inferiores al número
real en todos los años, con excepción de la de
1998, que lo sobreestimó en un porcentaje bajo
(6%). Ello se ha debido, probablemente en parte,
a la inmigración de médicos extranjeros, que han
aumentado desde 711 en 1990 a 3.239 en 20043,4.
En total la estimación a futuro, para los años 2010
y 2012, calculada en base a las matrículas de todas
las carreras actuales de medicina21, alcanza a 34.345
y 37.197 médicos, respectivamente (Tabla 1).
La relación número de médicos por población
total del país, de acuerdo a los resultados de los
censos poblacionales de 1992 y 2002 del INE6 y de
sus estimaciones hasta el 2012, ha variado desde
1 médico por 915 habitantes en 1994 a 1/894 en
1998, 1/630 en el 2004 y 1/569 en el 2008. La estimación del incremento de médicos y de población
haría llegar este indicador a 1/533 en el 2010 y a
1/498 en el 2012 (Tabla 2).
Al correlacionar los valores de nuestro indicador Nº médicos/población, con el referente teórico
1/600, que la OMS postula como adecuado11,16, se
observa que se sitúa por debajo entre 1994 y 1998,
Tabla 1. Total de médicos vigentes en Chile
1993-2008 y las estimaciones correspondientes
hasta 2012
Año
Número real
Número estimado
1993
15.451
15.147
1998
16.760
17.941
2004
25.542
20.610
2008
29.996
24.449
2010
---
34.345
2012
---
37.197
23
ARTÍCULO DE INVESTIGACIÓN
Evolución de la oferta de médicos. Chile 1993-2008 - O. Román A.
Tabla 2. Relación entre número de médicos y población total. Chile 1994-2010
Año
Nº médicos
Población
Médico/habitantes
1994
15.451
14.151.708
1/915
1998
16.760
14.996.647
1/894
2004
25.542
16.093.378
1/630
2008
29.996
16.611.101
1/553
2010
34.345*
17.094.270*
1/533*
2012
37.197*
17.402.630*
1/498*
*: Cifras estimadas.
lo iguala en el 2004 y lo sobrepasa en el 2008 (Tabla
2). Las extrapolaciones hasta el 2012 mantienen la
tendencia al incremento.
De los resultados obtenidos se desprende que
el porcentaje de aumento del número de médicos
es significativamente mayor que el del crecimiento
vegetativo de la población (Figura 1).
2. Médicos egresados de las universidades
nacionales. Los datos proporcionados por las
Universidades y el Consejo de Educación Superior2,21 revelan un aumento decenal persistente
pero moderado del número de egresados entre
1951 y 1991, Luego aumenta en forma notoria
hasta el 2004, concordando con el incremento
de los profesionales egresados de las carreras de
medicina emergentes, la mayoría correspondiendo
a las Universidades privadas24. Después hay un
período de estabilización hasta el año 2007, para
nuevamente crecer en el año 2008, alcanzando una
cifra superior a los mil egresados por año (Tabla 3
y Figura 2). Por último, las cifras estimadas a futuro, basadas en el número de matrículas de todas
las carreras de medicina, clásicas y emergentes,
alcanzan a 1.366 profesionales en el año 2010 y
1.426 en el 2012. Los últimos incrementos reales
y estimados, se deben a la incorporación de los
profesionales egresado de las nuevas Universidades
privadas24,25.
3. Relación Médicos generales y especialistas.
En la Tabla 4 se muestra la evolución de la relación entre generalistas y especialistas desde 2004
a 2008. La proporción de médicos generales se
redujo desde el 19 al 15% en los cuatro últimos
años. Además, los especialistas certificados por
CONACEM aumentaron en este período, pero su
destino laboral hacia el sector público prácticamente no cambió, en tanto que aumentó hacia el
sector privado18,22.
Por otro lado, la distribución regional de los
médicos en la atención de la población beneficiaria
Figura 1. Comparación entre
el porcentaje de aumento de
médicos y de la población total.
Chile 1994-2008.
24
Rev Med Chile 2010; 138: 22-28
ARTÍCULO DE INVESTIGACIÓN
Evolución de la oferta de médicos. Chile 1993-2008 - O. Román A.
FONASA, expresada como tasa por cada 10.000
beneficiarios, no ha variado significativamente en
relación a lo comunicado por nuestro grupo en el
año 2004. La Figura 3 muestra similar distribución
regional, pero la tasa de especialistas aumentó
de 4,9 a 6,3 y la de médicos generales se redujo
Tabla 3. Médicos egresados de las universidades
nacionales. Número real observado y estimación
a futuro chile 1951 2012
Año
Nº
egresados
Año
Nº
egresados
1951
120
2005
925
1961
250
2006
912
1971
350
2007
938
1981
500
2008
1.138
1991
530
2009
1.245
2001
615
2010
1.366
2002
738
2011
1.426
2003
718
2012
1.426
2004
918
Desde 2008 cifras estimadas de acuerdo a matrículas y abandonos calculados en 3,6% anual.
levemente, de 2,3 a 1,9/10.000 beneficiarios4. El
promedio nacional se mantuvo próximo a los 8,2
médicos por 10.000 beneficiarios18.
En los últimos años el número de médicos
vigentes en el país se ha podido determinar con
mayor precisión gracias a que se ha perfeccionado
el acceso a fuentes de información confiables, que
ya hemos mencionado4,21,22. Ello ha permitido
establecer que desde el año 2004 se ha producido
un aumento real del número de profesionales, que
ha superado al estimado por estudios previos2,3. Se
ha reconocido que ello se ha debido al aumento de
las carreras creadas por las Universidades privadas
emergentes y a la inmigración de médicos, chilenos
y extranjeros, titulados en Universidades del exterior1,4,24. Los inmigrantes también han aumentado
significativamente desde 1993, alcanzando cifras
cercanas al 10% del total de médicos registrados3,4. Ambos factores han determinado que los
incrementos reales de médicos hayan superado las
estimaciones desde los años 2004 a 20083,4.
Sin embargo, el conocimiento del número de
médicos no tiene valor si no se correlaciona con la
población total del país a la que debe atender. La
Tabla 2 y la Figura 1 muestran que el crecimiento
porcentual del número de médicos es superior al
de la población del país. Esta observación con-
Figura 2. Médicos titulados
anualmente en universidades
chilenas desde 1951 a 2008.
Número estimado hasta 2012.
Rev Med Chile 2010; 138: 22-28
25
ARTÍCULO DE INVESTIGACIÓN
Evolución de la oferta de médicos. Chile 1993-2008 - O. Román A.
Tabla 4. Relación entre número de médicos generales y especialistas en el sistema de servicios
de salud. Chile 2004-2008
2004
Tipo de médicos
Nº
2008
%
Nº
%
Total médicos registrados
8.519
Médicos generales
1.595
19
9.581
1.478
15
Médicos especialistas
6.924
81
8.103
85
Especialistas certificados*
2006
2008
Contratados SNSS
4.088
3.981
Sólo en sector privado
5.487
6.150
Figura 3. Tasa de médicos
generales y especialistas por
10.000 beneficiarios Fonasa y
su distribución regional. Corte
2008.
cuerda con la de otros países. Así, en Canadá el
crecimiento de la población ha aumentado en
72% desde 1970 a 2000, en tanto que el número
de médicos lo ha hecho en 116%7. En Perú se ha
observado un hecho similar, puesto que desde
1985 hasta 1996 la tasa de crecimiento geométrico
de los médicos ha sido de 4% anual, en tanto que
la del demográfico ha sido de 1,7% anual16.
Respecto a la influencia de la edad de la población en el requerimiento de médicos, que podría
determinar un aumento de éste, el estudio de
Denton y col7 ha demostrado que el crecimiento
demográfico total ha sido más importante que el
de la edad en la necesidad de médicos7.
26
La evolución del número de médicos no tendría significación si no se lo analiza en función de
la demanda de atenciones de salud, por cuanto si
la relación inicial hubiera sido deficitaria en forma
importante, el incremento de profesionales pudo
haber sido justificado. Como la demanda real no
se conoce con exactitud, puede ser estimada utilizando indicadores internacionales que relacionan
el número de médicos con la población a atender.
Para ello hemos escogido la relación 1/600, de
acuerdo a la OMS11 como un referente para determinar en forma aproximada y global la evolución
de la relación oferta y demanda de médicos en el
país. Este indicador ha crecido en forma importan-
Rev Med Chile 2010; 138: 22-28
ARTÍCULO DE INVESTIGACIÓN
Evolución de la oferta de médicos. Chile 1993-2008 - O. Román A.
te, desde cifras inferiores al referente internacional
en el año 1994 a superiores en el año 2008 y en las
estimaciones hasta el 2012 (Tabla 2).
Si bien el aumento de la relación médicos/
población puede ser considerado favorable, debe
ser evaluado en función de las necesidades de atención de la población. Si bien éstas no se conocen
con exactitud, es preciso señalar algunos hechos
importantes que pueden hacerlas variar a futuro.
Uno de ellos es el envejecimiento poblacional, que
significa mayor carga de enfermedades, aunque
haya sido subvalorada por el estudio de Denton
y col., que ya hemos comentado7. Otro factor
es el aumento de la necesidad de especialistas y
médicos generales que requiere la Reforma de
Salud para la implementación de una atención
garantizada de 56 patologías5,17. El Ministerio de
Salud ha reconocido una brecha en la necesidad
de horas médicas para satisfacer esas patologías
GES (garantías explícitas de salud)4,5,10,17.
Por otro lado, también existe carencia de médicos en función de las necesidades del sistema
público de salud. En efecto, la tasa global de médicos para la población beneficiaria FONASA es
de 8,2/10.000 personas, inferior a la recomendada
por la OPS para los países de la región, que es de
10 médicos/10.00014.
Respecto al aumento de las carreras de medicina, es preciso señalar que de las 26 carreras de
medicina hasta el 2008, 10 iniciaron su funcionamiento desde el 2001 y ha habido egresados de la
la casi totalidad de ellas. En consecuencia, existe un
aumento creciente y significativo en la producción
de médicos por las universidades nacionales, como
se observa en la Figura 2 y Tabla 3).
El incremento de egresados, tanto de Universidades públicas como privadas, obliga a realizar una
mirada atenta a la calidad de la formación25,26,27.
Por ello adquiere relevancia el proceso de acreditación de las carreras que se ha cumplido en 7 de
las 14 carreras emergentes2,21,26.
Además, la muy posible sobreoferta de médicos
en el futuro próximo debe hacer reflexionar sobre
la inconveniencia de la creación de nuevas carreras
de medicina y de la necesidad que exista una planificación conjunta de la formación médica y las
necesidades de la población entre el Ministerio de
Salud y el Consejo de Educación Superior12,21. En
este proceso debería adquirir relevancia la Comisión Nacional Docente-Asistencial2,27,29.
Por otra parte, el crecimiento casi exponencial
Rev Med Chile 2010; 138: 22-28
de la oferta de médicos en el país es preocupante
porque hace plantear la interrogante si se ha llegado a una saturación del mercado de la salud y
por tanto a la posibilidad de cesantía profesional,
como se ha señalado en otros países4,16. Sin embargo, es posible que no se haya alcanzado en el país
un punto de saturación de la oferta, por cuanto
desconocemos la realidad del sector privado, que
recibe más de la mitad de la producción de médicos, especialmente en calidad de especialistas4,18,22.
El único indicador de saturación del sector privado
sería un aumento de postulantes a las becas y cargos del sector público en la atención primaria de
salud, lo que ha comenzado a ser observado por
el Ministerio de Salud18, 26.
Además es necesario reconocer que las cifras
comunicadas son eminentemente de tipo cuantitativo, y no informan sobre la calidad del proceso
docente y de su correlación con las necesidades
asistenciales2,20,24. Tal vez el Examen Médico
Nacional podría ser una cierta aproximación al
problema de la calidad de los egresados de las
distintas Universidades del país, pero es evidente
que no mide habilidades ni criterios clínicos necesarios, tanto para los egresados nacionales como
extranjeros28.
En cuanto a la proporción de médicos generales y especialistas, ella se ha mantenido similar
a la de 4 años atrás, lo que revela que las medidas
tomadas por el Ministerio de Salud y las Municipalidades para reducir la brecha en la atención
primaria, estimada en cerca de 1.200 profesionales,
no han tenido un resultado efectivo. La relación en
el sistema público se mantiene aproximadamente
en un 65 versus 35%4,14,18.
Con respecto al sector privado, hasta el año
2008, CONACEM ha certificado 6.150 especialistas, en tanto que los correspondientes al sector
público llegan sólo a 3.9814,23. El predominio de
especialistas en el sector privado sugiere que en
éste los médicos tienen mejores expectativas económicas y de progreso tecnológico. Además, en el
sector público no se ha producido un aumento de
los cargos médicos en el sistema, por lo que, frente
a la ausencia de una normativa al respecto, se ha
debido recurrir al sistema de contratos a honorarios para paliar la brecha de especialistas, que se ha
hecho crítica en lo que concierne al sistema GES
o de garantías en salud5,26.
En resumen, conocida la eventual sobreoferta
de médicos producida hasta el presente, el escaso
27
ARTÍCULO DE INVESTIGACIÓN
Evolución de la oferta de médicos. Chile 1993-2008 - O. Román A.
aumento de cargos en los servicios de salud y
municipalidades, y el marcado predominio de
especialistas versus generalistas, se hace necesario
planificar en mejor forma la producción de profesionales en relación a las necesidades de salud
de la población.
Agradecimientos: A Luis Echavarría, Ingeniero
Comercial USACH y Magíster en Administración
hospitalaria, U. Autónoma de Chile y a Fabiola
Galleguillos, Administradora Pública.
13.
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Rev Med Chile 2010; 138: 22-28
ARTÍCULO DE INVESTIGACIÓN
Rev Med Chile 2010; 138: 29-35
Leisure time behaviors: Prevalence,
correlates and associations with
overweight in Brazilian adults.
A cross-sectional analysis
RÔMULO A. FERNANDES1, DIEGO G. D. CHRISTOFARO2,
JULIANO CASONATO3, CLARA S. COSTA ROSA4,
FELIPE F. COSTA5, ISMAEL F. FREITAS JÚNIOR4,
HENRIQUE LUIZ MONTEIRO1, ARLI RAMOS DE OLIVEIRA3
ABSTRACT
Department of Physical Education. UNESP Universidade
Estadual Paulista, Rio Claro.
Brazil. 2Department of
Collective Health.
3
Department of Physical
Education. Universidade
Estadual de Londrina,
Londrina. Brazil.
4
Department of Physical
Education. UNESP Univ
Estadual Paulista, Presidente
Prudente. Brazil.
5
Department of Physical
Education. Universidade
Federal de Santa Catarina,
Florianópolis, Brazil.
1
Background: Television viewing (TV viewing) is an important indicator of physical inactivity. Aim: To analyze the prevalence of different leisure time behaviors and
TV viewing among healthy adults and their association with overweight. Material
and Methods: Cross sectional survey in which 1061 females and 925 males aged 30
years old or more, answered a self administered questionnaire about physical activity.
Respondents were classified according to frequency participation in sports, walking,
cycling and TV viewing. Body mass index (BMI) was derived from self reported
weight and height. Results: Less than 30% of individuals participated regularly in
sports and less than 15 and 5% reported a high frequency of walking and cycling,
respectively. Subjects regularly engaged in sports had a lower BMI. After adjustments,
low cycling frequency and high TV viewing were associated with overweight in men
and women, respectively. Conclusions: The prevalence of physical inactivity during
leisure time is high among Brazilian adults and associated to obesity.
(Rev Med Chile 2010; 138: 29-35).
Key words: Brazil; Cross-sectional study; Overweight; Sports.
Asociación entre actividad física en tiempo libre
con sobrepeso en adultos sanos
Recibido el 13 de Julio de
2009, aceptado el 14 de
diciembre de 2009.
Correspondencia a:
Rômulo A. Fernandes
UNESP Univ Estadual Paulista.
Rua Roberto Simonsen, 305.
Presidente Prudente – SP, Brazil. ZIP Code: 19060-900.
Phone# 55 (18) 3229-5345,
Fax: 55 (18) 3221-5681.
E-mail: [email protected]
Antecedentes: Ver televisión tiene una estrecha asociación con sedentarismo.
Objetivo: Evaluar las actividades de tiempo libre de adultos sanos y el hábito de
ver televisión y su asociación con sobrepeso. Material y Métodos: Estudio de corte
transversal en el cual 1.061 mujeres y 925 hombres de 30 años de edad y mas contestaron una encuesta auto administrada acerca de actividad física en tiempo libre. Los
sujetos fueron clasificados de acuerdo a la frecuencia con que practicaban deportes,
caminaban, andaban en bicicleta y veían televisión. El índice de masa corporal (IMC)
se calculó utilizando el peso y talla que los sujetos informaron tener. Resultados:
Menos del 30% de los individuos practicaban deportes regularmente y menos del 15
29
ARTÍCULO DE INVESTIGACIÓN
Leisure behaviors and overweight - R. A. Fernandes et al
y 5% informaron caminar o andar en bicicleta frecuentemente. Los individuos que
practicaban deportes en forma regular tenían un IMC menor. Después de ajustar
los datos, una baja frecuencia de ciclismo y una alta frecuencia de ver televisión,
se asociaron con sobrepeso en hombres y mujeres, respectivamente. Conclusiones:
Existe una asociación entre falta de actividad física recreativa y sobrepeso en este
grupo de adultos.
O
verweight and physical inactivity are
two risk factors, which present strong
relationship between them and have been
associated with a variety of unhealthy outcomes1-3.
Television viewing (TV viewing) is an important indicator of physical inactivity, because the
number of television sets per person increased
following the overweight trend4 and frequently it
is associated with adiposity and metabolic risks
during adulthood5,6.
A conceptual model to explain the association
between sedentary behavior and cardiovascular
risk factors could be the decreased physical activity
level (PAL) which would be associated with increased time spent in sedentary behavior, such as TV
viewing. However, some authors have indicated
the existence of a dissociation between amount
of time spent in physical activity during leisure
time and TV viewing and hence, that TV viewing
and PAL should be regarded as separate behavior
that relate to different cardiovascular risk factors5.
Few studies, however, have considered active
behavior and TV viewing as separated entities
and explored its impacts on body composition.
Moreover, most of these were carried out in highincome countries, where physical activity patterns
are different from those observed within low and
middle-income ones7.
In developing countries, this issue has not been
the focus of studies and, consequently, there is a
lack of data about it. Thus, the purposes of the
presented study were (i) to analyze the prevalence/
correlates of different leisure time behavior and (ii)
to investigate the association between overweight
and both active and inactive behavior as separate
entities.
Methods
Sample: A cross-sectional study with adults
(≥ 30 year-old) residents in Presidente Prudente
30
(~200.000 habitants), Brazil, was carried out from
July to October 2007. The sample size of 550 subjects was estimated assuming a physical activity
prevalence in Brazilian adults of 59%8 (error of
4.1 percentage points), power of at least 80% to
detect differences and significance of 5%. However,
the number of individuals actually enrolled in the
study was much higher (n = 1.986 subjects of both
genders), because this study was part of another
larger public health survey.
The sample was primarily contacted through
children from six out of 36 schools, randomly selected. The students (aged 11 to 17 years) received a
written informed consent and two questionnaires
(behavior during leisure time and anthropometric
data) which were sent to their parents, and were
fulfilled at home. Out of the 2200 eligible students,
1.001 (57%) returned with theirs parents’ data,
totaling a sample size of 1.986 subjects (female
n = 1.061 and male n = 925; p = 0.002) aged 30
and over. The study was approved by the Ethics
Committee for Research of the Sao Paulo State
University from Presidente Prudente and written
informed consent was obtained from participants
prior the survey.
Nutritional status: Overweight and obesity
Both parents self-reported their body weight,
height and schooling (years of formal education).
The body mass index (BMI), body weight, in
kilograms, divided by the square of the height, in
meters, was used to classify the nutritional status
of the subjects in overweight (≥ 25 and < 30 kg/m2)
and obesity (≥ 30 kg/m2).
Physical activity: sports, active leisure time behavior and TV viewing
Regular participation in sports was defined as
all moderate/vigorous intensity sport activities
enrolled for, at least, three months before evaluation. Active and sedentary behaviors were also
collected utilizing the same questionnaire9. The
Rev Med Chile 2010; 138: 29-35
ARTÍCULO DE INVESTIGACIÓN
Leisure behaviors and overweight - R. A. Fernandes et al
Table 1. Sample’s general characteristics grouped into gender and frequency of leisure behaviors
MEN (n = 925)
WOMEN (n= 1.061)
LOW-F
MID-F
HIGH-F
LOW-F
MID-F
HIGH-F
Median(IR)
Median(IR)
Median(IR)
Median(IR)
Median(IR)
Median(IR)
Walking
Walking
Age (years)
40.7 (8.8)
42.2 (9.8)
43.1 (11.8)*
39.1 (8.7)
39.1 (8)
40.2 (7.9)
Height (m)
1.72 (0.10)
1.73 (0.10)
1.73 (0.10)
1.60 (0.08)
1.60 (0.09)
1.60 (0.12)
Weight (kg)
80.1 (18)
78.1 (18)
74.1 (18.5)*
64.5 (16)
65 (14)
63.1 (13)
BMI (kg/m2)
26.5 (4.9)
26.2 (4.9)
25.1 (4.5)*
24.9 (6.1)
24.8 (5.1)
23.8 (5.5)
Age (years)
41.8 (9.5)
40.7 (9.2)
40.7 (7.5)
39.5 (8.5)
37.5 (6.8)
37.4 (10.6)*
Height (m)
1.73 (0.09)
1.70 (0.11)
1.70 (0.10)*
1.60 (0.09)
1.63 (0.09)
1.66 (0.08)*
Weight (kg)
80.1 (19)
76 (17)
76 (15)*
65 (14)
63 (16)
65 (7.2)
BMI (kg/m )
26.3 (4.8)
25.9 (4.2)
24.8 (4.6)*
24.8 (5.5)
24.3 (5.1)
23.3 (6.7)
Age (years)
42.7 (13.3)
41.4 (9.2)
41.1 (8.2)
39.1 (8.2)
39.3 (8.1)
38.2 (9.1)
Height (m)
1.73 (0.10)
1.72 (0.10)
1.72 (0.11)
1.60 (0.08)
1.60 (0.09)
1.60 (0.10)
Weight (kg)
80 (18)
78 (17)
79.5 (19.5)
62 (14.7)
64 (14)
65 (17)*
BMI (kg/m )
26.9 (5.3)
26.1 (4.7)
26.3 (5.6)
24.1 (4.7)
24.4 (5.1)
25.1 (6.5)*
Cycling
2
Cycling
TV viewing
2
TV viewing
*= Kruskal-Wallis test with p<0.05; LOW-F= Low frequency; MID-F= Mid frequency; HIGH-F= High frequency; BMI= Body
mass index.
Table 2. Association between gender, sports and leisure time behaviors among adults
Men
N. Status
Walking
Cycling
TV viewing
Sports
Women
χ2
Men
N (%)
N (%)
Normal BMI
314 (33.9)
577 (54.4)
PR (95%CI)
Overweight
439 (47.5)
347 (32.7)
1.58 (1.42-1.76)
Obesity
172 (18.6)
137 (12.9)
1.57 (1.38-1.80)
LOW-F
466 (50.7)
460 (43.5)
Mid-F
359 (38.9)
471 (44.5)
High-F
100 (10.4)
130 (12)
LOW-F
672 (73.7)
924 (88.1)
Mid-F
196 (20.9)
116 (10.5)
1.50 (1.35-1.67)
High-F
57 (5.4)
21 (1.4)
1.82 (1.57-2.11)
LOW-F
124 (13.1)
135 (12.8)
Mid-F
558 (60.7)
655 (62)
0.97 (0.84-1.12)
High-F
243 (26.2)
268 (25.2)
1.00 (0.85-1.18)
NO
685 (74.1)
829 (78.1)
YES
240 (25.9)
232 (21.9)
0.001
0.001
1.00
1.00
0.85 (0.77-0.94)
0.85 (0.72-1.00)
0.001
0.806
0.041
1.0
1.0
1.0
1.12 (1.01-1.24)
LOW-F= Low frequency; MID-F= Mid frequency; HIGH-F= High frequency; PR= Prevalence ratio; 95%CI= 95% confidence
interval; N. STATUS= Nutritional status. BMI= Body mass index.
Rev Med Chile 2010; 138: 29-35
31
ARTÍCULO DE INVESTIGACIÓN
Leisure behaviors and overweight - R. A. Fernandes et al
frequency (never; seldom; sometimes; often; very
often) of these behaviors (active = walking and
cycling; sedentary = TV viewing) were collected
and grouped into three categories: Low frequency (LOW-F= never and seldom), Mid frequency
(MID-F= sometimes and often), and High frequency (HIGH-F= very often).
Data’s reliability
To test the reproducibility of the parents’ self
reported data, thirty parents were randomly selected to be interviewed at school. All the interviews
at school were performed by a trained researcher
in a reserved room (questionnaires and anthropometry). The kappa coefficient between the two
measures was high (schooling [k = 1.0]; BMI ≥ 25
kgm2 [k = 0.85]; regular participation in sports:
yes/no [k = 0.80]).
Statistical procedure
Normality was assessed and rejected (K-S test).
Thus, numerical variables were compared with
both Kruskal-Wallis and Mann-Whitney tests.
The chi-squared test (χ2) was used to evaluate
associations between overweight and all leisure
time behaviors. After the χ2 use, the Poisson regression with robust variance10, represented by the
prevalence ratio (PR) and 95% confidence interval
(95%CI), was carried out. For the categorical variables, the agreement level was analyzed by the
Kappa statistic. STATA 8.0 was used in all statistical
procedures and significance level was set at 5%.
Results
Table 1 shows the general characteristics of
the sample grouped into gender and frequency
of leisure time behaviors. For male gender, the
subjects situated in the highest frequency of walk
(p = 0.001) and cycle (p = 0.010) presented BMI
values significantly lower than the two other
lowest frequency groups. For female gender, the
group located in highest frequency of TV viewing
presented the highest BMI values (p = 0.001). The
regular participation in sports was structured as a
dichotomized variable (yes/no), and in both male
(Yes: 25.8 kg/m2 and No: 26.5 kg/m2; p = 0.021)
Table 3. Association between overweight and different leisure time behaviors among Brazilian adults
Men (n= 925)
Overweight
Crude PR
(95%CI)
Adjusted PR
(95%CI)
Women (n= 1061)
Overweight
Crude PR
(95%CI)
Walking
Adjusted PR
(95%CI)
Walking
Low-F
Reference 1.00
Reference 1.00
Reference 1.00
Reference 1.00
Mid-F
0.94 (0.85-1.04)
0.92 (0.83-1.02)
0.91 (0.79-1.05)
0.92 (0.80-1.06)
High-F
0.78 (0.64-0.95)*
0.78 (0.65-0.95)*
0.86 (0.68-1.08)
0.85 (0.67-1.06)
Low-F
Reference 1.00
Reference 1.00
Reference 1.00
Reference 1.00
Mid-F
0.94 (0.83-1.05)
0.96 (0.85-1.09)
0.88 (0.70-1.12)
0.89 (0.70-1.13)
High-F
0.74 (0.56-0.98)*
0.80 (0.60-1.06)
0.71 (0.34-1.47)
Cycling
Cycling
TV viewing
0.66 (0.32-1.36)
TV viewing
Low-F
Reference 1.00
Reference 1.00
Reference 1.00
Reference 1.00
Mid-F
0.98 (0.85-1.12)
0.96 (0.84-1.11)
1.17 (0.93-1.48)
1.17 (0.93-1.48)
High-F
0.97 (0.83-1.13)
0.98 (0.84-1.15)
1.39 (1.09-1.78)*
Sports
1.34 (1.05-1.72)*
Sports
NO
Reference 1.00
Reference 1.00
Reference 1.00
Reference 1.00
YES
0.90 (0.80-1.01)
0.87 (0.78-0.98)*
0.86 (0.72-1.02)
0.88 (0.74-1.05)
*= p<0.05; LOW-F= low frequency; MID-F= Mid frequency; HIGH-F= high frequency; PR= prevalence ratio; 95%CI= 95%
confidence interval; Adjusted PR= adjusted by schooling.
32
Rev Med Chile 2010; 138: 29-35
ARTÍCULO DE INVESTIGACIÓN
Leisure behaviors and overweight - R. A. Fernandes et al
Table 4. Multivariate model for association between overweight and different leisure time behaviors
among Brazilian adults
Presence of Overweight or Obesity
Walking
Cycling
TV viewing
Sports
Men (n = 925)
Women (n = 1.061)
Total (n = 1.986)
Adjusted PR (95%CI)
Adjusted PR (95%CI)
Adjusted PR (95%CI)
LOW-F
Reference 1.00
Reference 1.00
Reference 1.00
Mid-F
0.95 (0.86-1.05)
0.95 (0.82-1.10)
0.92 (0.84-1.01)
High-F
0.85 (0.69-0.99)*
0.91 (0.71-1.17)
0.83 (0.71-0.98)*
LOW-F
Reference 1.00
Reference 1.00
Reference 1.00
Mid-F
0.97 (0.86-1.10)
0.90 (0.71-1.15)
1.02 (0.91-1.14)
High-F
0.82 (0.61-1.11)
0.65 (0.32-1.33)
0.84 (0.64-1.12)
LOW-F
Reference 1.00
Reference 1.00
Reference 1.00
Mid-F
0.95 (0.83-1.10)
1.23 (0.96-1.57)
1.06 (0.92-1.21)
High-F
0.98 (0.84-1.15)
1.42 (1.09-1.83)*
1.16 (1.00-1.34)*
NO
Reference 1.00
Reference 1.00
Reference 1.00
YES
0.91 (0.80-1.02)
0.95 (0.79-1.15)
0.95 (0.85-1.06)
*= p<0.05; LOW-F= low frequency; MID-F= Mid frequency; HIGH-F= high frequency; PR= prevalence ratio; 95%CI= 95%
confidence interval; Adjusted PR= adjusted by schooling.
Figure 1. Association between regular participation in sports and nutritional status in Brazilian adults of both genders.
and female gender (Yes: 23.9 kg/m2 and No: 24.6
kg/m2; p = 0.048), the BMI medians values of the
group “yes for regular participation in sports” were
significantly lower than the other group.
Individuals were classified as overweight or
obese 66.1% (n = 611) in male gender and 45.6%
(n = 484) in female gender (p = 0.001). Men
presented higher rate of engagement in cycling
and regular participation in sports during leisure
Rev Med Chile 2010; 138: 29-35
time than women (Table 2). During leisure time,
women were more engaged in walk than men
only in MID-F group. The associations between
nutritional status and each leisure time behaviors
are shows in Table 3. Even after adjusts for the
confounders, there was an association between
overweight and walking/sports for male gender
and between overweight and TV viewing on female gender.
33
ARTÍCULO DE INVESTIGACIÓN
Leisure behaviors and overweight - R. A. Fernandes et al
Figure 1 presents the associations between
regular participation in sports and nutritional
status. The positive answer for regular participation in sports was negatively associated with
obesity in males and marginally significant in
females. In the final regression model, sedentary
and active behaviors were simultaneously entered
in the Poisson regression as independent variables
(Table 4). The association between overweight
and walking in men and overweight and TV
Viewing in women remained significant after
this new adjustment.
Discussion
The prevalence of overweight/obesity was high
(55.1%) in this population sample and higher in
men (66.1%) than in women (45.6%). These rates
are higher than those observed in 2003 in Brazilian
men (49%) and women (52.8%)11 and are similar
to Australians’ self-reported data, where the overall
overweight rate was 49.9% (male= 60% and female
= 45%)12. In agreement with our data, the last
national surveys (1973, 1989, and 2003) indicated
that overweight increased and constitutes a public
health problem which must be closely monitored.
In developing countries, the prevalence of
physical inactivity among adults is high8,13, and our
data are similar, since during leisure time less than
30% of the analyzed sample participated regularly
of sports, and less than 15% and 5% reported highest frequency of walking and cycling, respectively.
Approximately one out of ten (11.2%) subjects
reported a high frequency of walking while only
3.3% reported a high frequency of cycling. This
higher practice of walking than cycling was also
reported by Wendel-Vos et al14, in adults from a
Dutch town. There is not data about cycling in Brazilian population, however, walking is a common
physical activity in developed and developing nations, as well as is an inexpensive/more accessible
activity than cycling, characteristics which could
explain this more elevated practice of walking in
the general population.
The gender is an important confounder in the
epidemiology of physical activity, where men are
more physically active than women5,13-15. In our
sample, both highest frequency of cycling and regular participation of sports were associated with
male gender, while walking frequency (HIGH-F)
was similar in both genders. The observed dis34
sociation between walking and gender, and the
association between male gender and sports are
in agreement with previous researches in Brazilian
adults. Hallal et al13, reported that men walk more
than women in all-domains of physical activity,
but these differences did not remain significant
in the leisure time activities. Furthermore, men
are more likely to practice physical activities of
vigorous intensity such as sports and exercise,
while women practice more non structured/
light activities such as dance and housework5,16.
Recently, Gonçalves et al17, reported that Brazilian
male adolescents have more social and family support to engage in physical activities than female.
Moreover, in Brazil the occurrence of perceived
personal barriers to engagement in leisure-time
behaviors is more frequent in the female gender7.
In both genders high PAL has been associated
with reduced adiposity/plasma lipid profile5,18,
and TV viewing with increased metabolic risk
factors5,6. When numerical variables are analyzed,
the information from our study agreed with these
previous data, where highest BMI values were observed in men grouped in lowest frequency group
for walking and cycling. However, this difference
was observed only in males, because in women
only highest frequency group for TV viewing presented significantly increased BMI values. When
the categorized variables are analyzed in men,
the highest frequency group for cycling (crude
model) and walking were associated with lower
occurrence of overweight. In the adjusted model,
after adjustment for confounders, only walking
remained statistically significant. In females, only
TV viewing was associated with a higher frequency of overweight. In both genders, the effects of
walking and TV viewing remained significant
even after analysis of all leisure time behaviors simultaneously as independent variables, indicating
independent effects over overweight among these
variables and agreeing with Aadahl et al5.
TV viewing seems to be positively associated
with adiposity in different ways (e.g., unhealthy
eating or snacking), while the physical activity is
associated with lower adiposity due to larger use of
nutrients as source of energy to perform physical
activity. Cleland et al.19 verified that the association
between TV viewing and waist circumference was
attributed partially to the consumption of foods
while TV viewing, but not for the reduction of the
total physical activity.
Rev Med Chile 2010; 138: 29-35
ARTÍCULO DE INVESTIGACIÓN
Leisure behaviors and overweight - R. A. Fernandes et al
In the present study, the subjects of both genders that regularly engaged in sports of moderate
or vigorous intensity, at least three months before
the survey, presented lower BMI values than those
not engaged. In addition, although it was not possible to analyze accurately the intensity or a prior
period of engagement in walking and cycling,
our data showed that the highest frequency of PA
practice was associated to overweight, indicating
the relevance of inclusion the PA in the people
lifestyle, instead of only increasing the intensity.
The present study has several strengths, such
as its large sample size and reliability of its selfreported measures; but its limitations also should
be recognized. Thus, the cross-sectional design
cannot establish a causal relationship between
independent variables and overweight and for
this reason it constitutes the main limitation of
this survey.
In conclusion, our data indicate that the
prevalence of physical inactivity during leisure
time is high among Brazilian adults and also is
strongly associated with gender. Furthermore,
TV viewing and active behaviors during leisure
time are dissociated entities and, also, differently
and independently associated with overweight in
each gender.
Acknowledgments: The CAPES by the financial
support.
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35
ARTÍCULO DE INVESTIGACIÓN
Rev Med Chile 2010; 138: 36-43
El financiamiento público
de la investigación en salud en Chile
GUILLERMO PARAJE
Escuela de Negocios,
Universidad Adolfo Ibáñez.
PhD en Economía, Universidad
de Cambridge (Reino Unido).
Para el siguiente trabajo se
recibió ayuda financiera del
Global Forum for Health Research que no tuvo influencia
ni en el diseño del estudio, ni
en la recolección, análisis o
interpretación de los datos.
Recibido el 21 de abril de
2009, aceptado el 24 de
noviembre de 2009.
Correspondencia a:
Guillermo Paraje, PhD
Escuela de Negocios
Universidad Adolfo Ibáñez
Av. Diagonal Las Torres 2640,
Peñalolén
Santiago de Chile, Chile
TE: 3311380
E-mail: [email protected]
U
Public financing of health research in Chile
Background: In Chile, researchers can apply to public research funds through
specific research projects and must compete with other professionals of other disciplines. Aim: To perform a critical assessment of the allocation of public funds for
health research in Chile by a public institution called CONICYT. Material and
Methods: A database was constructed with health projects financed by CONICYT,
between 2002 and 2006. Projects were classified (according to their titles) in three
methodological categories and nine topics. Age, gender and region where the main
researcher is based, were also recorded. Results: A total of 768 research projects were
analyzed. Biomedical, clinical and public health research projects accounted for 66,
24 and 10% of allocated funds, respectively. Main researchers were female in 31% of
projects, their mean age was 52 years and 76% worked in the Metropolitan region.
Conclusions: These results show that some objectives of the National Research System
lead by CONICYT, such as using research as a tool for regional development and
allocating funds for conditions with a large burden, are not being met.
(Rev Med Chile 2010; 138: 36-43).
Key words: Research; Research design; Research support.
na amplia literatura documenta el retorno
social fuertemente positivo de la inversión
en investigación en salud1-3. Una mayoría
de países de ingresos medios (y todos los de ingresos altos) tienen políticas públicas específicas
para impulsar dicha investigación, a fin de generar
conocimientos que permitan mejorar la salud de
la población, o adaptar conocimientos generados
en otros países a la realidad sanitaria local.
En Chile, al igual que otros países de América
Latina4, la inversión pública en investigación en
salud se canaliza de diversas maneras. Una parte
se destina a investigaciones realizadas en instituciones hospitalarias y organismos dependientes del
Ministerio de Salud. Otra se asigna a Universidades, que a su vez lo destinan a unidades específicas
encargadas de realizar investigación. Finalmente,
otra parte se destina a concursos públicos abiertos
a investigadores o instituciones, que deben competir en base a propuestas de investigación. En
este último grupo, los investigadores no solamente
36
compiten con otros proyectos en salud, sino que
también con proyectos de otras disciplinas.
En Chile no existe estimación acerca de cómo
se distribuyen los recursos totales destinados a
investigación en salud entre cada uno de estos
canales (por ejs: Ministerio de Salud, Universidades y concursos públicos). La principal razón es
la dificultad para distinguir entre partidas presupuestarias destinadas a financiar gastos corrientes
(como gastos en personal o equipamiento) de una
inversión en investigación propiamente dicha.
Sin embargo, a través del estudio de la magnitud de recursos que se destinan a concursos
públicos de proyectos de investigación en salud, de
su distribución temporal y temática y del perfil de
investigadores que se adjudican dichos proyectos,
es posible analizar cómo el sector público hace explícitas sus prioridades en investigación en salud.
Este artículo se propone realizar dicho análisis a
partir del estudio de la distribución de fondos concursables por área/tópico de salud, de la edad, sexo
ARTÍCULO DE INVESTIGACIÓN
El financiamiento público de la investigación en salud en Chile - G. Paraje
y región donde se localiza el investigador principal a cargo del proyecto adjudicado (variables
disponibles en los sistemas de información de las
instituciones adjudicantes). Hasta donde al autor
conoce, no existen estudios similares en Chile.

Materiales y Método
El manejo de los recursos concursables públicos en Chile está centralizado en la Comisión
Nacional de Investigación Científica y Tecnológica
(CONICYT). Al interior de ésta existen Fondos
(independientes el uno del otro en el manejo e
incluso origen de los recursos) para áreas determinadas (salud, astronomía, etc) o con objetivos
específicos (iniciar la carrera de investigación, realizar post-doctorados, etc). Los fondos disponibles
para el área de salud son el Fondo Nacional de
Desarrollo Científico y Tecnológico (FONDECYT)
y el Fondo de Fomento al Desarrollo Científico y
Tecnológico (FONDEF). En ambos los recursos
disponibles pueden ser concursados por investigadores de todas las disciplinas científicas. Dentro
de FONDEF existe el Fondo de Investigación en
Salud (FONIS), co-administrado y co-financiado
por CONICYT y el Ministerio de Salud, que es el
único fondo específico para salud.
Este análisis se basa en la construcción de una
base de datos de proyectos en Salud financiados
por CONICYT a través de sus diversos programas.
Dentro de Salud se consideraron no solamente los
proyectos en medicina o biomedicina, sino también en áreas de ciencias sociales (como economía
y administración), psicología, etc, que pudieran
incluir proyectos vinculados a Salud. De esta
manera, se consideraron todos los proyectos FONDECYT (en todas sus modalidades: “concurso
regular”, “doctorado”, “postdoctorado”, “término
de tesis”, “incentivo a la cooperación internacional” e “iniciación en investigación”), los proyectos
FONDEF que tienen relación con Salud y, desde
su creación en 2004, todos los proyectos FONIS.
En total, estos proyectos representan alrededor de
un tercio de los recursos asignados por CONICYT
para investigación científica en todas las disciplinas
(estimación para 2006).
Los proyectos adjudicados fueron clasificados
según su temática utilizando el título del mismo.
En algunos casos, resulta difícil clasificar a los proyectos por su título. En este sentido, el ejercicio que
Rev Med Chile 2010; 138: 36-43
aquí se realiza debe ser tomado como un ejercicio
estadístico, sujeto a un grado de error. Una pri­me­
ra clasificación consideró el “área metodológica”
del proyecto: “Investigación Biomédica”, “Investigación Clínica” e “Investigación en Salud Pública”.
Posteriormente, se realizó una nueva clasificación,
transversal a la primera, considerando nueve áreas
temáticas/problemas de salud:
1. Ciencia básica.
2. Factores socio-económicos-culturales.
3. Enfermedades transmisibles.
4. Enfermedades no transmisibles y adicciones.
5. Nutrición y medio ambiente.
6. Violencia y accidentes.
7. Políticas, sistemas y servicios de salud.
8. Investigación y desarrollo tecnológico sanitario.
9. Enfermedades mentales (excluyendo adicciones).
La definición de estas áreas es arbitraria, ya
que los grupos obtenidos podrían formar parte de
grupos más generales o servir de base para generar un número importante de agrupaciones más
específicas. Los criterios seguidos para la elección
de estas áreas fueron dos: 1º Que se trate de un
número manejable de grupos. Considerando las
tres áreas metodológicas definidas, la existencia
de nueve grupos temáticos implicaría un total de
27 categorías, lo que es relativamente manejable
para el análisis; 2º Se intentó una comparación con
otros países de la región. En tal sentido, existen
trabajos para Argentina5 y Uruguay6 que utilizan
estas categorías y cuyos resultados pueden contrastarse con este.
Debido a que los proyectos considerados poseen diferente duración (desde menos de un año
a 58 meses) los montos adjudicados por proyecto
fueron anualizados. Se considera que el cronograma de desembolsos a los ejecutantes de los
proyectos es lineal (es decir, la misma proporción
en cada año) y que éstos comienzan al momento
de la adjudicación. Todos los montos considerados
han sido transformados en dólares constantes,
considerando la paridad del poder adquisitivo (en
adelante, PPA), lo que facilita su comparabilidad
a través del tiempo. Adicionalmente, se ha procesado información sobre el sexo del investigador
principal, la región donde se ubica y su edad.
En los proyectos FONIS la edad del investigador
principal no ha sido entregada y en el FONDEF no
37
ARTÍCULO DE INVESTIGACIÓN
El financiamiento público de la investigación en salud en Chile - G. Paraje
se encuentra disponible para, aproximadamente,
un tercio de los proyectos.
El período considerado es 2002-2006. Dada
la duración de algunos proyectos, se analizaron
los adjudicados en el período 1999-2006, al considerarse proyectos que comienzan a ejecutarse
antes del año 2002 pero que terminaron dentro
del período considerado. En todos los casos sólo
se consideran los montos anualizados que corresponden al período 2002-2006.
La Tabla 1 resume los fondos concursables
considerados en este trabajo. En total se consideraron 768 proyectos, de los cuales casi 85%
corresponden a proyectos FONDECYT, 11%
corresponden a proyectos FONIS y los restantes
son proyectos FONDEF. Estos últimos tienen un
monto promedio superior cercano a los 473 mil
dólares PPA, mientras los FONDECYT tienen un
promedio de 157 mil dólares PPA y los FONIS 44
mil dólares PPA.
La Figura 1 muestra la evolución anual de los
recursos destinados por cada Fondo. En los tres
casos, los recursos han crecido en términos reales,
aunque se aprecia una caída de recursos destinados
a Salud, en términos reales, durante 2006.
5% a salud pública. El FONDEF reparte por tercios sus recursos. Los montos totales (agregando
los tres Fondos) disponibles para cada área son
sustancialmente diferentes: dos tercios de los recursos totales se destinan a financiar investigación
biomédica, mientras que investigación clínica y
salud pública reciben 24% y 10% de los recursos
totales, respectivamente.
Respecto de la distribución de recursos por
áreas temáticas, la Figura 3 muestra que la más
financiada ha sido la de investigaciones en enfermedades no transmisibles y adicciones (39% de los
montos totales), seguida por ciencia básica (24%)
y transmisibles (13%). Otros objetivos que serían
importantes en función de los problemas sanitarios del país, como investigación en enfermedades
mentales o en violencia y accidentes, tienen una
participación relativamente baja: 3,4% y 0,3%,
respectivamente, sobre el total financiado (los
años de vida perdidos ajustados por discapacidad,
Resultados
La Figura 2 muestra que existe “especialización” de las áreas metodológicas financiadas, entre
los Fondos. Mientras en el FONIS dos tercios de los
recursos van a proyectos de investigación en salud
pública y la investigación biomédica es mínima,
en FONDECYT casi tres cuartos de los recursos
se destinan a investigación biomédica y menos de
Figura 1. Evolución anual de recursos por Fondo. Fuente:
Elaboración propia del autor, en base a datos de CONICYT.
Tabla 1. Estadísticas descriptivas de bases de datos utilizadas
Período
FONDECYT
FONDEF
FONIS
TOTAL
2002-2006
2002-2006
2004-2006
-
% Región Metropolitana
80,2
41,0
60,5
76,2
Edad promedio (en años)
51,7
50,3,
-
51,6
% de mujeres a cargo de proyectos
28,5
25,6
50,6
30,7
157.388
473.133
44.000
161.463
648
39
81
768
Monto promedio de Proyectos (en USD PPP)
Número de proyectos
Fuente: Elaboración propia en base a datos de CONICYT.
38
Rev Med Chile 2010; 138: 36-43
ARTÍCULO DE INVESTIGACIÓN
El financiamiento público de la investigación en salud en Chile - G. Paraje
Figura 2. Distribución de
recursos por área metodológica al interior de cada
Fondo. Fuente: Elaboración propia del autor, en
base a datos de CONICYT.
Figura 3. Monto total
financiado según área temática de la investigación.
Fuente: Elaboración propia
del autor, en base a datos
de CONICYT.
AVISA, en Chile -año 2002- para enfermedades
mentales representaron 30,4% de los AVISA totales, mientras que accidentes y violencia representaron 12,6%).
El análisis del financiamiento de estas áreas por
Fondo revela nuevamente que existe “especialización” de los Fondos. Proyectos que requieren de
adquisición de equipos sofisticados y que se orientan a la investigación tecnológica, son cubiertos
por FONDEF que, además, trata de vincular esa
investigación a la actividad productiva. Por el contrario, FONIS se “especializa” en temas vinculados
Rev Med Chile 2010; 138: 36-43
a la salud pública, mientras que FONDECYT lo
hace con investigación básica. La Figura 4 muestra
que el área con más proyectos financiados por
FONIS fue Investigación en Políticas, Sistemas y
Servicios de Salud, con algo más de un tercio de los
proyectos totales financiados por este Fondo. En
el caso de FONDEF, los proyectos más frecuentes
corresponden a Investigación y desarrollo tecnológico (31% del total), mientras que en el caso
de FONDECYT el objetivo más frecuentemente
financiado es investigación en enfermedades no
transmisibles y adicciones (39% del total).
39
ARTÍCULO DE INVESTIGACIÓN
El financiamiento público de la investigación en salud en Chile - G. Paraje
Figura 4. Proyectos por área temática de la investigación (porcenttaje por fondo). Fuente: Elaboración propia del autor, en
base a datos de CONICYT.
La distribución de proyectos por sexo del
investigador principal muestra que, salvo en el
caso del FONIS donde los proyectos se reparten
casi por mitades entre investigadores hombres y
mujeres (Tabla 1), tanto en FONDECYT como
en FONDEF existe una proporción muy superior
de proyectos con investigadores hombres (entre
71% y 75%). Una posible explicación sería que
Figura 5. Distribución de investigadores principales por
género y metodología. Fuente: Elaboración propia del autor,
en base a datos de CONICYT.
40
en áreas metodológicas que concentran la mayor
parte del financiamiento disponible, como Investigación Biomédica, existe una cantidad desproporcionada de investigadores principales hombres,
mientras que en el resto de las áreas la relación
es más equilibrada (Figura 5). En todas las áreas
metodológicas la proporción de investigadores
principales hombres es superior a la de mujeres,
aunque existen diferencias entre ellas. En investigación biomédica la proporción de investigadores
hombres es máxima y cercana a tres cuartos. En
salud pública desciende a 65% y en investigación
clínica existe mayor equilibrio, ya que los hombres
sólo lideran 53% de los proyectos.
La distribución regional de los recursos
muestra que todos los Fondos tuvieron una concentración importante de proyectos en la Región
Metropolitana. En el caso de FONDECYT, esta
concentración llega a 81% de los montos totales
asignados por este Fondo (Figura 6). En el caso de
FONIS, 65% de los recursos de este Fondo se encuentra en proyectos de esta Región, mientras que
FONDEF es el menos concentrado de los fondos
considerados, ya que “sólo” 36% de los recursos
totales se destinan a instituciones de la Región
Metropolitana. Posiblemente, el sesgo hacia la
Rev Med Chile 2010; 138: 36-43
ARTÍCULO DE INVESTIGACIÓN
El financiamiento público de la investigación en salud en Chile - G. Paraje
Figura 6. Distribución
de recursos adjudicados
(2002-2006) por región
(porcentaje del monto
disponible en cada fondo).
Fuente: Elaboración propia
del autor, en base a datos
de CONICYT.
innovación productiva de estos proyectos sea una
causa fundamental detrás de este comportamiento.
Es notorio que sólo 9 de las 13 regiones de Chile
están representadas en el mapa de la investigación
en salud. Ello refleja la importancia que tienen
ciertas instituciones de educación superior en el
país (con sede en la Región Metropolitana). Sin
embargo, no parece estar explicado totalmente
por ausencia de instituciones que pudieran desempeñar algún rol en los procesos de investigación,
ni de falta de masa crítica, ya que la investigación
en Administración de Salud, Economía de la
Salud, etc. no requiere de grandes inversiones
en equipamiento ni de un grupo numeroso de
investigadores.
Para tener una idea más acabada acerca de la
importancia marginal (manteniendo constantes
los demás factores) de cada variable sobre el monto
recibido por cada proyecto, se realizó una estimación estadística sencilla, suponiendo que existe un
modelo de decisión acerca de cuánto recibe cada
proyecto y que es posible condensar dicho modelo
en una forma reducida que contenga las relaciones
explicativas más relevantes.
Esta forma reducida se estima utilizando Mínimos Cuadrados Ordinarios (MCO), siendo la
variable a explicar (dependiente) el monto total
asignado a cada proyecto. Las variables explicativas (independientes) consideradas son el tipo de
fondo que asigna los recursos (FONDECYT es el
grupo de referencia), el área metodológica (Salud
Rev Med Chile 2010; 138: 36-43
Pública es la referencia), el sexo del investigador
principal (sexo femenino es la referencia) y variables dicotómicas para cada una de las Regiones (la
Región Metropolitana es la referencia). Debido a
que lo que se desea explicar son montos totales
y aquellos proyectos que comienzan y finalizan
dentro del período analizado tenderían a tener
mayores montos totales que aquellos que están
“incompletos” (porque comienzan antes de 2002
o porque finalizan después de 2006), se consideran solamente los proyectos que comienzan y
terminan dentro de los cinco años analizados, lo
que reduce la muestra de 768 a 390 proyectos (299
FONDECYT, 79 FONIS y 12 FONDEF) (Tabla 2).
El modelo estimado tiene un poder explicativo
y un ajuste relativamente bueno para este tipo de
estudio (R2 = 0,26). Sin embargo, la mayoría de los
coeficientes que acompañan a las variables explicativas no son significativos (ni siquiera a 90%), a
excepción de los que acompañan a las variables de
los Fondos. En el caso del FONIS, el coeficiente es
fuertemente negativo y muestra que, en promedio
y luego de controlar por los otros factores, por
cada mil dólares que se destinan para proyectos
FONDECYT se destinan 133 dólares menos en
FONIS. Lo contrario sucede con FONDEF ya que
el coeficiente es fuertemente positivo, mostrando
que por cada mil dólares que se destinan a FONDECYT, en promedio y manteniendo constantes
el resto de las variables, se destinan 295 dólares
más en FONDEF.
41
ARTÍCULO DE INVESTIGACIÓN
El financiamiento público de la investigación en salud en Chile - G. Paraje
Tabla 2. Análisis multivariado de los montos totales asignados a cada proyecto
Variable dependiente: Monto total (miles US$ PPP)
Error estándar
Estadístico t
-133,068
26,41
-5,04*
295,415
45,85
6,44*
I. Biomédica
25,915
27,49
0,94
I. Clínica
-8,101
26,37
-0,31
2,507
17,01
0,15
FONIS
FONDEF
Sexo (ref. mujer)
Región de Tarapacá
Coeficiente
-49,680
76,54
-0,65
Región de Antofagasta
14,617
150,62
0,10
Región de Coquimbo
19,030
150,62
0,13
Región de Valparaíso
42,828
35,31
1,21
Región del Maule
-62,390
48,40
-1,29
Región del Bío-Bío
29,731
31,03
0,96
Región de la Araucanía
-9,860
43,30
-0,23
Región de los Lagos
24,632
31,96
0,77
175,461
28,28
6,21*
Constante
Número de observaciones
390
F (13, 753)
9,99*
R-cuadrado
0,2567
Fuente: Estimación propia del autor.
El resto de los coeficientes no es significativo,
lo que tiene importantes implicancias. Primero,
muestra que luego de controlar por el resto de las
variables, los proyectos liderados por investigadores hombres reciben, en promedio, igual monto
que los liderados por investigadores mujeres. Esto
no prueba inexistencia de “sesgo de género” en la
adjudicación de proyectos, pero prueba que, una
vez adjudicados, los proyectos liderados por mujeres tienen, en promedio, el mismo financiamiento
que aquellos liderados por hombres. En este sentido, si se deseara corregir el “desbalance” entre
fondos asignados entre investigadores hombres y
mujeres, debiera apuntarse a una primera etapa de
adjudicación de proyectos y no a la etapa posterior
de financiamiento. Segundo, tampoco existiría
diferencia en el financiamiento por área metodológica: en promedio y manteniendo el resto de las
variables constantes, las investigaciones biomédicas reciben iguales montos que las Clínicas o las
de Salud Pública. Claramente, las diferencias que
42
pudieran existir en el monto asignado a proyectos
de cada área metodológica son capturadas por las
variables de los Fondos. Debido a que, por ejemplo,
los proyectos de Salud Pública son mayoritariamente financiados por FONIS y tiene menores
montos que los de Investigación Biomédica, es la
variable FONIS la que captura esas diferencias.
Si se quitaran las variables de los Fondos de la
regresión, las diferencias se obtendrían a través de
las variables de áreas metodológicas.
Finalmente, las variables de Regiones tampoco
muestran coeficientes significativos, señalando que
tampoco existiría “discriminación” regional, una
vez que se controla por el resto de las variables.
En este punto vale hacer la misma aclaración que
con el género del investigador: la Tabla 2 muestra
que no hay diferencias regionales en la etapa de
ejecución. No puede decirse nada acerca de esto en
la etapa de adjudicación de los proyectos (para ello
sería necesario incluir en el análisis los proyectos
presentados y no adjudicados).
Rev Med Chile 2010; 138: 36-43
ARTÍCULO DE INVESTIGACIÓN
El financiamiento público de la investigación en salud en Chile - G. Paraje
Discusión
El análisis de los proyectos en salud financiados públicamente a través de concursos, en Chile,
durante 2002-2006 brinda elementos interesantes,
que pueden ser tenidos en cuenta al evaluar el
funcionamiento de los Fondos encargados de la
administración de estos recursos.
El primero tiene que ver con los criterios de
asignación por área. Claramente, existe entre los
Fondos una coordinación implícita en cuanto a
los temas que cada uno enfatiza. Así, por ejemplo,
FONDECYT, el que más recursos totales posee,
asigna recursos para todos los objetivos considerados pero pone mayor énfasis en ciencia básica
y enfermedades no transmisibles. Más allá de que
sería más eficiente para los investigadores contar
con criterios explícitos de financiamiento por
área, cabe preguntarse si los temas que finalmente
se financian son aquéllos de mayor rentabilidad
social. ¿Es óptimo para Chile que un cuarto de
los recursos se destinen a financiar investigación
básica y que problemas sanitarios que representan 43% de los AVISA reciban sólo 3,7% de los
recursos totales? Tal vez, la creación de fondos
específicos para la investigación en estas áreas
ayudaría a cambiar esta situación.
El segundo tiene que ver con la distribución
regional de los recursos. Naturalmente, la “macrocefalia” que existe en la distribución de proyectos
(con una gran concentración en Santiago) es
consecuencia de elementos históricos, culturales
e institucionales que también se encuentran en
otros ámbitos. Sin embargo, si se pretende utilizar
a la investigación científica como una herramienta
de desarrollo regional7, parece claro que deben
brindarse mayores incentivos para el desarrollo de
comunidades científicas en las Regiones.
Agradecimientos: El autor agradece los aportes
de Daniel Maceira, María Gabriela Paraje, Delia
Rev Med Chile 2010; 138: 36-43
Sánchez, Jorge Sances y de dos revisores anónimos. Asimismo, reconoce la colaboración de
Luis Gutiérrez, María Angélica Sánchez, Thierry
de Saint-Pierre, Katherine Villarroel, Leonardo
Mena, María Soledad Navarrete, Alejandro Goic,
los comentarios de los participantes de un Taller
en la Universidad Adolfo Ibáñez y de un Coloquio
en el Colegio Médico de Chile, donde este trabajo
fue presentado. Los errores existentes son de responsabilidad exclusiva del autor.

Referencias
1. Oortwijn W, Hanney S, Ligtvoet A, Hoorens S, Wooding
S, Grant J, et al. Assessing the impact of health technology assessment in the Netherlands. Int J Technol Assess
Health Care 2008; 24: 259-69.
2. Mcdaid D, Cookson R. Evaluating health care interventions in the European Union. Health Policy 2003; 63:
133-9.
3. Frank C, Nason E. Heath research: measuring the social,
health and economic benefits. CMAJ 2009; 180: 528-534.
4. Maceira D, Aramayo Carrasco F, Duarte Massi S, Paraje
G, Sánchez D, Peralta E. Financiamiento Público de la
Investigación en Salud: Comparación Latinoamericana.
Ginebra, Suiza: Global Forum for Health Research (en
imprenta).
5. Maceira D. Investigación Pública en Salud en Argentina. Financiamiento y prioridades. En Maceira D. et al.
Ginebra, Suiza: Global Forum for Health Research (en
imprenta).
6. Sánchez D. El Financiamiento Público de la Investigación en Salud: El caso de Uruguay. En Maceira D. et al.
Ginebra, Suiza: Global Forum for Health Research (en
imprenta).
7. Consejo Nacional de Innovación para la Competitividad.
Hacia una estrategia nacional de innovación para la
competitividad. Disponible en http://www.consejodeinnovacion.cl/cnic/cnic/web/actas.php?tipo=2 [Consultado el 16 de abril de 2009].
43
ARTÍCULO DE INVESTIGACIÓN
Rev Med Chile 2010; 138: 44-52
Déficit de vitamina B-12 en adultos
mayores: ¿Un problema de salud pública
en Chile?
HUGO SÁNCHEZ1, CECILIA ALBALA1, EVA HERTRAMPF1,
RENATO VERDUGO2, MANUEL LAVADOS2, JOSE LUIS CASTILLO2,
LYDIA LERA1a, RICARDO UAUY1
1
Unidad de Salud Pública y
Nutrición. Instituto Nutrición
y Tecnología en Alimentos,
Universidad de Chile. Santiago
de Chile.
2
Departamento de Ciencias
Neurológicas, Facultad de
Medicina, Universidad de Chile.
a
Estadística, Doctora en Ciencias Matemáticas.
Trabajo financiado por los proyectos FONDECYT Nº1070592
y 1080589
Recibido el 9 de julio de 2009,
aceptado el 14 de diciembre
de 2009.
Correspondencia a:
Hugo Sánchez R.
INTA, Avda. El Líbano 5524,
Casilla 138-11, Santiago,
Chile.
E-mail: [email protected]
L
Prevalence of vitamin B-12 deficiency
in older adults
Background: There is a correlation between aging and the decrease of plasma
levels of vitamin B-12. Aim: To determine the prevalence of vitamin B-12 and folate
deficiency and its hematological impact among older adults (AM). Material and Methods: Cross-sectional study, in 1028 subjects aged 65 to 87 years, living in community
and evaluated between 2005 and 2008. Percentile distribution of vitamin B-12, folate,
hemoglobin, packed red cell volume and mean cell volume by gender and age were
analyzed. Deficiency was defined as vitamin B-12 levels < 148 pmol/L, marginal
deficiency as vitamin B-12 levels < 221 pmol/L, anemia was defined as an hemoglobin
< 13 and 12 g/dL among men and women, respectively. Results: The prevalence of
vitamin B-12 deficiency was 12% and the figure for marginal deficiency was 25.4%.
Males were more affected than females (p < 0.001). The frequency of anemia was
8.6%, and was higher among women (p = 0.004). Conclusions: There is a high
prevalence of full blown and marginal deficit of vitamin B-12 among the elderly.
This deficiency should be considered for correction through public nutrition policies.
(Rev Med Chile 2010; 138: 44-52).
Key words: Aged; Anemia, macrocytic; Vitamin B12.
as características del envejecimiento de la
población en América Latina se originan
en los grandes cambios demográficos, epidemiológicos y nutricionales experimentados por
la población en las últimas décadas1. La velocidad
de envejecimiento en la región, más del doble que
lo observado en Norteamérica y Europa occidental2, ha traído como consecuencia un acelerado
aumento de problemas de salud asociados a la
vejez, evidenciando la necesidad de identificar los
factores de riesgo modificables para enfermedad y
discapacidad en este grupo de edad.
El progresivo deterioro biológico relacionado
con el envejecimiento es la resultante de la interac-
44
ción de factores genéticos y ambientales; estos últimos incluyen estilos de vida, hábitos alimentarios,
actividad física y presencia de enfermedades. En
este contexto, la nutrición modula los cambios que
provoca el envejecimiento en diferentes órganos y
funciones del organismo3.
El rol de los micronutrientes es fundamental
en los procesos metabólicos de los seres vivos,
algunos de ellos con características de esenciales,
como es el caso de la vitamina B-12 y los folatos4.
La vitamina B-12 es sintetizada por bacterias que
no son funcionales en seres humanos. Los animales
ingieren estos microorganismos incorporándola
en sus tejidos, huevos y leche, los que al ser inge-
ARTÍCULO DE INVESTIGACIÓN
Déficit de vitamina B-12 en adultos mayores: ¿Un problema de salud pública en Chile? - H. Sánchez et al
ridos por los seres humanos, la incorporan a su
organismo.
La vitamina B-12 se almacena en el hígado y las
reservas pueden alcanzar hasta aproximadamente
2.500 mg. Puesto que los requerimientos en seres
humanos son bajos (2,4 mg/día), las manifestaciones clínicas o subclínicas del déficit se presentan
bastante tiempo después de un aporte insuficiente
(2 a 3 años).
La vitamina B-12 y el acido fólico son micronutrientes primordiales en múltiples vías metabólicas, tanto en la formación de glóbulos rojos, como
en el sistema nervioso central (SNC). Ambos están
involucrados en procesos de metilación, necesarios para la producción de neurotransmisores,
nucleótidos y fosfolípidos5.
La alteración de dichos procesos en el SNC
puede causar enfermedades neurológicas o
psiquiátricas, tales como neuropatía periférica,
depresión, edeterioro cognitivo y demencia6-8. Es
importante destacar que estos síntomas pueden
manifestarse en ausencia de alteraciones hematológicas en 20-30% de los sujetos. Estas cifras
pueden ser mayores en presencia de un aumento
de la ingesta de ácido fólico, en especial cuando se
asocian suplementos a la fortificación con niveles
altos de ácido fólico9.
La presentación hematológica más habitual de
la carencia de B-12 es la anemia megaloblástica.
Considerando que esta anemia es en todo similar
a la producida por déficit de folatos, en Chile, a
partir del inicio del programa de fortificación de
la harina de trigo con ácido fólico en el año 200010,
es una enfermedad que se diagnostica cada vez con
menos frecuencia.
Se ha observado que existe una correlación
entre el envejecimiento y el descenso de los niveles
plasmáticos de vitamina B-12, al punto de que
alrededor de 20% de los mayores de 60 años presentan esta insuficiencia11.
El objetivo del estudio fue determinar la
prevalencia de déficit de vitamina B-12 y folatos,
y su impacto en la serie roja hematológica de los
adultos mayores.
Sujetos y Métodos
Estudio de tipo transversal, analítico, en una
muestra de 1.028 adultos mayores que viven en la
comunidad (rango edad: 65 a 87 años), evaluados
entre 2005 y 2008, provenientes de las determina-
Rev Med Chile 2010; 138: 44-52
ciones basales de diferentes estudios de cohorte
realizados por nuestro grupo: Estudio SABE12,
Estudio CENEX13 y Estudio “Impacto funcional de
la deficiencia subclínica de vitamina B-12 sobre las
esferas cognitiva y de neuroconducción en adultos
mayores. Evaluación controlada de un programa
de suplementación” FONDECYT Nº1070592
(ISRCTN 02694183), actualmente en desarrollo.
Los sujetos fueron invitados a participar y citados
para su evaluación, la cual incluyó una muestra de
sangre en ayunas. Los valores séricos de vitamina
B-12 y folatos se determinaron mediante radioinmunoensayo (Dual Count Solid phase no boil Assay
Siemmens, LA). Las muestras fueron procesadas
en duplicado. El análisis de la serie roja incluyó:
hemoglobina (Hb; g/dL), hematocrito (Hto: %)
y volumen corpuscular medio (VCM: fL); estos
parámetros se determinaron con un contador
electrónico de partículas Cell-Dyn Model 1700
(Abbott Diagnostics, Abbott Park, IL).
Análisis Estadístico: Se efectuó un análisis por
grupos de edad, sexo y distribución percentilar
de la vitamina B-12, folatos, hemoglobina, hematocrito y volumen corpuscular medio. Para la
categorización del estatus de vitamina B-12, se
consideraron como déficit los valores menores
de 148 pmol/L; como deficiencia marginal, los
valores entre 148 pmol/L y 221 pmol/L; y, como
normales, los mayores a 221 pmol/L14. En el caso
de los folatos, los valores menores de 7 nmol/L se
consideraron como déficit; como normales, los
valores entre 7 y 46 nmol/L; y, elevados, los valores
> 46 nmol/L15. Las prevalencias se expresan en
porcentaje e IC 95%. Para su análisis estadístico
se utilizó el test c2 estableciéndose un nivel de
confianza del 95%. El diagnóstico de anemia se
efectuó con valores de hemoglobina < 13 g/dL en
hombres y < 12 g/dL en mujeres16. Y el de microcitosis y de macrocitosis, con valores < 80 fL y >
100 fL, respectivamente17.
Para el análisis de correlación, se utilizó el coeficiente de Pearson, considerando como variables
independientes el nivel plasmático de vitamina
B-12 y el de folatos y, como variables dependientes,
los niveles plasmáticos de hemoglobina, hematocrito y volumen corpuscular medio.
Se realizó una regresión logística para determinar los factores de riesgo de anemia y déficit
de vitamina B-12 o de folatos. Como variables
independientes, se incluyeron el sexo, la edad y los
niveles plasmáticos de vitamina B-12 y de folatos;
45
ARTÍCULO DE INVESTIGACIÓN
Déficit de vitamina B-12 en adultos mayores: ¿Un problema de salud pública en Chile? - H. Sánchez et al
como variables dependientes, la presencia de anemia, de valores de B-12 < 221 pmol/L, y de valores
de folatos < 7 nmol/L.
Se estableció el nivel de confianza en 95%. Los
análisis fueron realizados con STATA 10.
mina B-12 y folatos; entre hombres y mujeres y
entre grupos de edad. Se observa que los valores
considerados como déficit para vitamina B-12
y folatos se encuentran bajo el percentil 10 y se
Tabla 1. Estructura de la muestra por grupo de
edad y sexo
Resultados
La estructura de la muestra por grupo de edad
y sexo se presenta en la Tabla 1, observándose una
relación 2:1 de mujeres:hombres, obteniéndose
una muestra de sujetos decreciente al aumentar
la edad, de forma tal que cambios en relación con
la edad posiblemente corresponden a sobrevida
diferencial.
Como se observa en la Tabla 2, se observan
diferencias significativas en las medianas de vita-
n (%)
Grupo de
Edad
Hombres
Mujeres
Total
65-69 años
149 (45,3)
377 (53,9)
526 (51,2)
70-79 años
168 (51,1)
310 (44,3)
478 (46,5)
80 y más
12 (3,6)
12 (1,7)
24 (2,3)
Total
329 (100)
699 (100)
1.028 (100)
Tabla 2. Distribución percentilar de vitamina B-12 , folatos y hemoglobina
Sexo/edad
Vitamina B-12 (pmol/L)
Percentiles
P10
P25
P50
P75
P90
65-69**
171,2
263,4
379,5
569,7
851,6
70-79**
68,5
133,9
212,2
320,1
431,0
80 y más**
157,9
170,8
310,0
776,0
885,6
Total
102,1
167,5
289,1
447,4
694,7
65-69**
221,3
331,4
519,2
756,8
1.009,3
70-79**
128,0
199,2
276,7
394,9
584,5
80 y más**
217,7
227,7
329,1
497,8
885,6
Total
152,0
244,0
375,4
610,1
887,8
P10
P25
P50
P75
P90
65-69**
28,1
31,7
38,1
43,0
47,9
70-79**
12,7
22,0
33,1
40,1
47,3
80 y más**
19,2
20,2
31,5
35,4
45,8
Total
17,4
28,1
35,3
41,5
47,7
65-69**
29,3
33,5
39,8
45,0
50,2
70-79**
15,0
26,0
34,7
40,8
47,3
80 y más**
21,1
22,3
29,1
38,4
43,0
Total
22,5
31,0
37,6
43,3
49,2
Hombres*
Mujeres*
Folatos (nmol /L)
Hombres*
Mujeres*
*Diferencia entre sexos p < 0,05; ** Diferencia entre grupos de edad p < 0,05
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Rev Med Chile 2010; 138: 44-52
ARTÍCULO DE INVESTIGACIÓN
Déficit de vitamina B-12 en adultos mayores: ¿Un problema de salud pública en Chile? - H. Sánchez et al
incrementan con la edad. Destaca que 15,9%
(IC95%: 13,7-18,3) de los sujetos presentan niveles
considerados como suprafisiológicos para folatos
(> 46 nmol/L), de los cuales 6,1% presentaron
déficit de vitamina B-12. En la Figura 1 se observa
la distribución de las concentracion de vitamina
B-12 por sexo, observándose valores inferiores en
hombres.
En la Tabla 3 se describe la distribución percentilar de Hto, Hb, VCM, encontrándose que los
niveles de hemoglobina son significativamente
menores en mujeres y el VCM aumenta con la
edad, en ambos sexos (p < 0,05). Se observó una
correlación positiva significativa (R = 0,12) entre
edad y VCM. Sin embargo, sólo 0,5% (n: 5) de sujetos presentó macrocitosis, de ellos sólo 3 tenían
valores de déficit de vitamina B-12 y uno de estos,
valores bajos de folatos, no presentando ninguno
de ellos anemia. No se observó correlación entre
la edad con el hematocrito ni la hemoglobina
(p > 0,05).
Como se detalla en la Tabla 4, la prevalencia
del déficit y déficit marginal de vitamina B-12 (<
221 pmol/L) aumentó en los sujetos con mayor
edad (p < 0,001). Es destacable que 25,4% de
los AM de ambos sexos, presentaron valores de
vitamina B-12 < 221 pmol/L. Al analizar por sexo,
los hombres presentaban prevalencias significativamente mayores que las mujeres, con valores
de 37,1% (IC95%: 31,8-41,5) y 19,9% (IC95%:
17,0-23,0), respectivamente (p < 0,001); hecho
que se mantuvo al analizar por grupos de edad.
El déficit de folatos sólo se observó en una mujer
de 71 años, la cual además presentaba déficit de
vitamina B-12 y anemia.
La prevalencia de anemia fue de 8,6% (IC95%:
6,9-10,4) en la muestra total. Al desagregar por
sexo, se observó que las mujeres presentaron una
prevalencia de 10,3% (IC95%:8,1-12,8), cifra
significativamente mayor que el 4,9% (IC 95%:
2,8-7,8) observado en los hombres (p = 0,004).
En las mujeres el grupo de 70-79 años presentó
una prevalencia de anemia de 14,8% (IC95%:
11,1-19,3), cifra significativamente mayor que
lo encontrado en los otros grupo de edad (p =
0,001). El 5,7% de los sujetos con anemia presentó
microcitosis y ninguno presentó macrocitosis. Al
analizar la relación entre déficit de vitamina B-12
y presencia de anemia, no se observó diferencias
significativas en el análisis general de la muestra
(p = 0,295), ni por sexo, ni por grupos de edad.
Se observó una correlación negativa entre edad/
vitamina B-12 (R: -0,30) y edad/folatos (R: -0,27)
Como se observa en la Tabla 5, los factores
de riesgo de presentar déficit de vitamina B-12
son: ser hombre, con un riesgo el doble al de las
mujeres y la edad avanzada. En el caso del riesgo
de presentar anemia se observó que las mujeres
tienen 2,46 veces más riesgo que los hombres y
tambien la edad avanzada.
Figura 1. Histograma de valores de concentración de Vitamina
B-12 plasmática por sexo.
Rev Med Chile 2010; 138: 44-52
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ARTÍCULO DE INVESTIGACIÓN
Déficit de vitamina B-12 en adultos mayores: ¿Un problema de salud pública en Chile? - H. Sánchez et al
Tabla 3. Distribución percentilar de hematocrito, hemoglobina y VCM
Sexo/edad
Hematocrito(%)
Percentiles
P10
P25
P50
P75
P90
65-69
39,8
41,7
43,7
45,7
47,5
70-79
39,4
41,3
43,4
45,3
47,5
80 y más
37,6
39,7
41,8
46,0
48,2
Total
39,5
41,3
43,5
45,4
47,5
65-69
35,9
37,8
39,4
41,1
42,6
70-79
35,2
37,6
39,7
41,4
43,4
80 y más
38,3
39,2
40,2
41,4
43,0
Total
35,6
37,7
39,5
41,3
42,9
P10
P25
P50
P75
P90
65-69
13,4
14,1
14,9
15,5
16,3
70-79
13,4
14,0
14,8
15,4
16,3
80 y más
12,7
13,7
14,3
15,5
16,2
Total
13,4
14
14,9
15,5
16,3
65-69
12,2
12,7
13,3
13,9
14,4
70-79
11,8
12,5
13,3
14,0
14,5
80 y más
13,1
13,2
13,8
14,1
14,8
Total
11,9
12,6
13,3
13,9
14,5
P10
P25
P50
P75
P90
65-69**
85
87
89
92
96
70-79**
86
88
91
93
96
80 y más**
84
86,5
89,5
92
93
Total
85
88
90
93
96
65-69**
83
86
88
91
93
70-79**
84
87
90
92
94
80 y más**
88
90
91
92,5
94
Total
83
86
89
92
93
Hombres*
Mujeres*
Hemoglobina (g/dL)
Hombres*
Mujeres*
VCM(fL)
Hombres*
Mujeres*
*Diferencia entre sexos p < 0,05; ** Diferencia entre grupos de edad p < 0,05
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ARTÍCULO DE INVESTIGACIÓN
Déficit de vitamina B-12 en adultos mayores: ¿Un problema de salud pública en Chile? - H. Sánchez et al
Tabla 4. Prevalencia de déficit de vitamina B-12 en adultos mayores
Déficit
< 148 pmol/ L
Déficit marginal
148-221 pmol/ L
Normal
> 221 pmol/L
Hombres*
N (%)
(CI95%)
N (%)
(CI95%)
N (%)
(CI95%)
Total
65-69**
12 (8,0)
(4,2-13,6)
15 (10,1)
(5,7-16,1)
122 (81,9)
74,7-87,7
149 (100)
70-79**
47 (28,0)
(21,3-35,4)
44 (26,2)
(19,7-33,5)
77 (45,8)
(38,1-53,7)
168 (100)
80 y más**
1 (8,3)
(0,2-38,5)
3 (25,0)
(5,5-57,2)
8 66,7)
(34,9-90,1)
12 (100)
Total
60 (18,2)
(14,2-22,8)
62 (18,8)
(14,7-23,5)
207 (62,9)
(57,4-68,1)
329 (100)
N (%)
(CI95%)
N (%)
(CI95%)
N (%)
(CI95%)
Total
65-69**
20 (5,3)
(3,2-8,0)
17 (4,5)
(2,6-7,1)
340 (90,2)
(86,7-93,0)
377 (100)
70-79**
43 (13,9)
(10,2-18,2)
57 (18,4)
(14,2-23,1)
210 (67,7)
(62,2-72,9)
310 (100)
0 (0)
2 (16,7)
(2,1-48,4)
10 (83,3)
(51,6-97,9)
12 (100)
63 (9,0)
(7,0-11,4)
76 (10,9)
(8,6-13,4)
560 (80,1)
(76,9-83,0)
699 (100)
N (%)
(CI95%)
N (%)
(CI95%)
N (%)
(CI95%)
Total
65-69**
32 (6,1)
(4,2-8,5)
32 (6,1)
(4,2-8,5)
462 (87,8)
(84,7-90,5)
526 (100)
70-79**
90 (18,8)
(15,4-22,6)
101 (21,1)
(17,5-25,1)
287 (60,0)
(55,5-64,5)
478 (100)
80 y más**
1 (4,2)
(0,1-21,2)
5 (20,8)
(7,1-42,1)
18 (75,0)
(53,3-90,2)
24 (100)
Total
123 (12,0)
(10,0-14,1)
138 (13,4)
(11,4-15,7)
767 (74,6)
(71,8-77,2)
1.028 (100)
Mujeres*
80 y más**
Total
Total
*Test χ2 : Diferencia entre sexos p < 0,05; **Test χ2 : Diferencia entre grupos de edad p < 0,05
Tabla 5 Factores de riesgo para déficit de Vitamina B-12 y anemia
Déficit Vitamina B-12
(< 221 pmol/L)
OR (IC95%)
OR (IC95%)
Sexo Femenino
0,45 (0,33-0,60)
2,46 (1,39-4,35)
Edad
1,11 (1,08-1,16)
1,06 (1,01-1,11)
B-12 (< 221 pmol/L)
Folatos
Rev Med Chile 2010; 138: 44-52
Anemia
1,38 (0,86-2,36)
0,96 (0,95-0,98)
1,01 (0,98-1,03)
49
ARTÍCULO DE INVESTIGACIÓN
Déficit de vitamina B-12 en adultos mayores: ¿Un problema de salud pública en Chile? - H. Sánchez et al
Discusión
El déficit de B-12 (< 148 pmol/L) fue de 12%
en ambos sexos, cifra superior a las comunicadas
en estudios extranjeros e inferior a lo encontrado
en otros de menor tamaño realizados en Chile. En
la última encuesta NHANES 2003-2004, sólo 3,9%
(CI95%: 2,9-5,2) de la población estadounidense
de 60 y más años presentó esta condición18. Clarke
et al19, en el Reino Unido, han informado que entre
3% y 28% de los adultos de 65 y más años presenta
cifras menores de 150 pmol/L, dependiendo de la
cohorte estudiada y que la prevalencia de déficit
de vitamina B-12 aumenta en sujetos de mayor
edad. En Chile, Olivares et al informaron que, en
mayores de 60 años, 50,5% de los hombres y 33,1%
de las mujeres presentan déficit de vitamina B-1216.
Hirsch et al, en tanto, encontraron, después de dos
años de iniciado el programa de fortificación de
la harina de trigo con ácido fólico, una prevalencia
de déficit de vitamina B-12 de 27,6% en sujetos
de 70 y más años20. Los resultados dispares entre
los estudios mencionados y el nuestro pueden
atribuirse a la estructura etaria de las poblaciones estudiadas, dada la relación directa entre el
aumento en la edad y la mayor prevalencia de
déficit. Cabe destacar que, en nuestra población,
los adultos mayores de sexo masculino tienen
mayor riesgo de presentar valores inferiores a los
normales (B-12 < 221 pmol/L).
Por otro lado, es necesario señalar como limitación de nuestro estudio el escaso número de
adultos de 80 y más años, lo cual podría explicar
los cambios en las prevalencias de déficit de vitamina B-12 encontradas.
Luego de iniciada en Chile la fortificación con
ácido fólico (2,2 mg/kg de harina), los niveles
plasmáticos de folatos en ancianos se incrementaron casi al doble, como lo demuestra el estudio de
Hirsch et al. Más aún, nuestros datos demuestran
que en este grupo la deficiencia de folatos ya no
existe. Por otra parte, 15% de nuestros sujetos
presenta valores considerados suprafisiológicos,
aunque éstos no alcanzan la magnitud de los
encontrados en los grupos de ancianos norteamericanos, donde al aporte de ácido fólico de la
fortificación, se agrega el de los suplementos10.
Es destacable que la anemia encontrada no se
relaciona con el déficit de folatos, ni de vitamina
B-12 (ausencia de macrocitosis), ni de hierro
(microcitosis sólo en 1,6% de los sujetos), lo cual
50
sugiere un posible origen inflamatorio, como ha
sido descrito tanto por Olivares et al, en ancianos
chilenos, como por otros autores a nivel internacional21. Otra posible causa de anemia que podría
ser estudiada, son las enfermedades de la médula
ósea, particularmente el grupo de los síndromes
mielodisplásicos, los cuales provocan cierto grado
de macrocitosis. Los factores de riesgo encontrados
en nuestro estudio para presentar anemia fueron
el sexo femenino y la edad avanzada.
Las altas prevalencias encontradas de déficit y
déficit marginal de vitamina B-12 en la población
adulta mayor que vive en comunidad nos plantea
distintos desafíos.
En primer lugar, reconocer esta realidad como
un problema de salud pública en la población
adulta mayor, más aún dada su relación con
problemas cognitivos o de la neuroconducción22.
Observaciones no publicadas por nuestro grupo
han demostrado la alta frecuencia de estas últimas
alteraciones en la población de 70 y más años, no
diabética, asociada a déficit de B-12 (FONDECYT
1070592).
En segundo lugar, determinar las causas que
generan este déficit en la poblacion adulta mayor.
Estudios internacionales mencionan como posibles causas: a) la atrofia gástrica asociada al proceso
de envejecimiento que dificulta la liberación de la
vitamina B-12 de los alimentos23,24, que conlleva
a la disminución del factor intrínseco, elemento
clave en la absorción de la vitamina B-12 en el
intestino25,26 y b) la disminución de la ingesta de
productos animales que contienen B-12. Datos
preliminares de nuestro estudio en curso sugieren
que la ingesta promedio de los adultos mayores
con déficit de vitamina B-12 está por sobre las recomendaciones diarias de ingesta (INR) para este
grupo de edad, por lo cual es necesario profundizar
en el estudio del primer factor mencionado.
Por último, definir cuál es la mejor conducta
frente a valores de vitamina B-12 bajo el límite
aceptado en la actualidad (148 pmol/L), tanto en
el contexto individual como en el poblacional.
En el caso individual se requiere una evaluación
clínica que permita establecer la existencia de alteraciones funcionales en el ámbito hematológico o
neurológico, el diagnóstico causal de la deficiencia,
tratamiento y control permanente del paciente.
En modelos de regresión, en los cuales se relaciona ingesta y niveles plasmáticos de vitamina
B-12, ha sido posible estimar que fortificaciones/
Rev Med Chile 2010; 138: 44-52
ARTÍCULO DE INVESTIGACIÓN
Déficit de vitamina B-12 en adultos mayores: ¿Un problema de salud pública en Chile? - H. Sánchez et al
suplementaciones (F/S) con vitamina B-12 > 500
mg/día, llevarían los niveles plasmáticos a cifras
superiores de 221 pmol/L. Se ha observado que la
F/S con vitamina B-12 cristalina, predice mejor
los niveles plasmáticos de este micronutriente;
esta forma química se absorbe de igual manera en
individuos con y sin atrofia de la mucosa gástrica23.
En Chile, el programa de alimentación complementaria para el adulto mayor de 70 y más años,
entrega un aporte de 58,3% de los requerimientos
diarios de vitamina B-12. Estudios sugieren que
una vez que la deficiencia se ha establecido en sujetos con malabsorción, terapias con 40 a 80 mg/
día de vitamina B-12 cristalina oral por 30 días no
revierte los signos de deficiencia27,28.
En nuestra población se agrega un riesgo más,
dado que los adultos mayores chilenos tienen
asegurado su aporte de ácido fólico, es posible
encontrar la combinación de niveles plasmáticos
bajos de vitamina B-12 y niveles suprafisiológicos de folatos séricos, la cual generaría un mayor
riesgo para el estado neurocognitivo de los adultos
mayores. Esta combinación aparece en 1,0% de
los sujetos estudiados. Estudios recientes sugieren
que niveles suprafisiológicos de folato sérico con
déficit de vitamina B-12 aumentan el deterioro
cognitivo22,29. Hay consenso internacional sobre
la necesidad de asegurar un adecuado aporte de
vitamina B-12, en especial a los adultos mayores,
en caso de existir una fortificación universal con
ácido fólico27,30.
En el contexto poblacional, serán necesarias
intervenciones para mejorar el estado de vitamina
B-12, manteniendo una estrecha vigilancia sobre
interacciones adversas con ácido fólico. Para ello
será necesario definir la mejor alternativa de
prevención primaria del déficit de vitamina B-12
en esta población, siendo esta, a través de suple­
mentación medicamentosa o de un alimento
fortificado con vitamina B-12. Esta decisión
debiera tomarse a la luz de la mejor información
disponible, colocando en la balanza los riesgos y
beneficios de una posible intervención para mejorar los niveles plasmáticos de vitamina B-12 en
la población adulta mayor.
2.
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Retrospective analysis of 39 patients
Background: The long term survival of adenocarcinoma of the esophagogastric
junction is poor and depends on the possibility of performing a complete surgical excision and the absence of lymph node involvement. Aim: To report surgical results and
survival of patients with adenocarcinoma of the esophagogastric junction. Material
and Methods: Retrospective review of medical records of patients with adenocarcinoma of the esophagogastric junction, subjected to a curative surgical procedure
between 2000 and 2008. Deaths that occurred within 60 days of the operation were
considered operative mortality. Tumor stage was determined using TNM and Siewert
pathological classifications. Results: Thirty nine patients aged 40 to 80 years (27 men),
were operated. According to Siewert classification, seven patients had type I, six type II
and 26 type III tumors. Twenty two patients were subjected to a total gastrectomy with
partial excision of distal esophagus and mediastinal reconstruction, 10 patients were
subjected to a transhiatal esophagectomy and seven to a total esophagogastrectomy.
According to postoperative staging, five patients were in stage I, 12 in stage II, nine
in stage III and 13 in stage IV. Median, three and five years survival figures were
21.4 months, 33 and 25%, respectively. Lymph node and perineural involvement was
associated with a lower survival. Well differentiated and stage I tumors had a better
survival. Multivariate analysis showed that the presence of a type III tumor, N3 lymph
node involvement and vascular permeation were independent predictors of a lower
survival. Conclusions: Among patients with adenocarcinoma of the esophagogastric
junction, type III tumors, lymph node involvement and vascular permeations are
associated with a lower survival.
(Rev Med Chile 2010; 138: 53-60).
Key words: Adenocarcinoma; Esophageal neoplasms; General surgery.
L
os adenocarcinomas de la unión gastroesofágica incluyen a los tumores originados en el
esófago distal con invasión de la unión gastroesofágica, a los tumores cardiales verdaderos y
a los tumores originados en el estómago proximal
con invasión de la unión gastroesofágica1. Debido
al diferente origen y patrón de diseminación, no
Instituto Oncológico
Fundación Arturo López Pérez
(FALP) Santiago, Chile.
2
Universidad de los Andes.
a
Interno de Medicina.
1
Recibido el 21 de julio de
2009, aceptado el 14 de
diciembre de 2009.
Correspondecia a:
Dr. Hernán De La Fuente H.
Instituto Oncológico Fundación
Arturo López Pérez
Rancagua 878
Santiago, Chile
Teléfono: 56-2-4457247
Fax: 56-2-4218597
E-mail: [email protected]
existe un sistema de etapificación TNM específico. A pesar de esto, la clasificación topográfica
propuesta por Siewert2 es la más utilizada. En
esta, los tumores se dividen en tipo I, II y III, si el
origen primario es en el esófago distal, la unión
gastroesofágica propiamente tal o el estómago
proximal, respectivamente.
53
ARTÍCULO DE INVESTIGACIÓN
Cáncer de la unión gastroesofágica - J. M. Butte et al
En los últimos años se ha producido un aumento en la incidencia del cáncer de la unión
gastroesofágica (CUGE)3. La mayor prevalencia
del esófago de Barrett, asociado al aumento del
reflujo gastroesofágico (RGE) y la obesidad, han
contribuido a este incremento4.
El tratamiento del CUGE es complejo. Hay
consenso en que en ausencia de enfermedad
metastásica, la resección quirúrgica es el tratamiento de elección. Sin embargo, la sobrevida
alejada con cirugía exclusiva, rara vez sobrepasa
el 20% a 5 años. Por ello, la asociación de terapias
neoadyuvantes y adyuvantes ha sido explorada
con interés. Con los tratamientos neoadyuvantes
no sólo ha aumentado la resecabilidad sino que
también la sobrevida global y libre de enfermedad.
Con radioquimioterapia adyuvante se ha descrito
un mejor control local y un aumento en la sobrevida global y libre de enfermedad5,6. Pese a esto,
las características metodológicas y los diferentes
sesgos observados en estos estudios hacen que
aún no se puedan obtener evidencias definitivas
y concluyentes que sustenten su uso como una
terapia estándar7.
Tampoco existe consenso sobre la técnica
resectiva ideal3,8. Las alternativas quirúrgicas más
utilizadas han sido: 1) esofagectomía transhiatal
más resección gástrica proximal y ascenso gástrico
con anastomosis intramediastínica o cervical, 2)
gastrectomía total con resección esofágica distal y
anastomosis esofagoyeyunal intramediastínica y 3)
esofagectomía distal más gastrectomía proximal
y anastomosis esofagogástrica intramediastínica.
Con menos frecuencia se utiliza la esofagogastrectomía total con interposición de colon y anastomosis esofagocolónica cervical9.
Los objetivos de este estudio son evaluar los
resultados del tratamiento quirúrgico, la sobrevida
alejada e identificar factores pronósticos asociados
a la sobrevida en un grupo de enfermos con un
adenocarcinoma de la unión gastroesofágica tratados con cirugía resectiva.
Material y Métodos
Pacientes: Se realizó un análisis retrospectivo
a partir de los registros clínicos y anatomopatológicos de los pacientes sometidos a la resección
quirúrgica de un adenocarcinoma de la unión
gastroesofágica entre el 1 de enero de 2000 y el 30
54
de junio de 2008 en el Instituto Oncológico Fundación Arturo López Pérez. Los datos fueron recopilados retrospectivamente hasta el 31 de mayo
de 2007 y prospectivamente desde el 1 de junio de
2007. En cada paciente se analizaron las características clínicas, el tratamiento administrado, el
estudio anatomopatológico y la sobrevida alejada.
Se consideró mortalidad operatoria a la
ocurrida hasta 60 días después de la operación y
asociada en forma directa con el procedimiento
quirúrgico. Todos los enfermos fueron seguidos
hasta la fecha de su muerte o hasta el cierre de
este estudio. El estadio tumoral fue determinado
mediante la clasificación TNM del año 2002 para
cáncer gástrico y esofágico10.
Evaluación preoperatoria: Todos los enfermos
fueron evaluados y tratados con el mismo protocolo y por el mismo equipo quirúrgico. En cada
paciente se realizó una endoscopía digestiva alta
que confirmó la ubicación tumoral y permitió
obtener material para estudio anatomopatológico. El estudio de diseminación se realizó con una
tomografía computada de tórax, abdomen y pelvis
o una tomografía de emisión de positrones con
fluordeoxiglucosa18 (18FD PET-CT). No se realizó
estudio radiológico contrastado de rutina. Todos
los pacientes recibieron una evaluación preoperatoria de su capacidad cardiovascular, renal, respiratoria y nutricional. Se agregó una colonoscopía
completa, para descartar un segundo primario y
por la eventual necesidad de utilizar el colon para
reconstituir el tránsito digestivo.
Tratamiento quirúrgico administrado: El día
previo a la operación se realizó una preparación
intestinal con polietilenglicol. Durante la operación, los enfermos fueron posicionados para una
eventual esofagectomía y gastrectomía total. Luego
de descartar la presencia de enfermedad metastásica en el abdomen, se evaluó la ubicación tumoral,
y se decidió el tipo de tratamiento quirúrgico, así
como la forma de reconstrucción del tránsito intestinal. La elección de la técnica a utilizar se basó
en hechos clínicos como la ubicación topográfica
de la lesión, la cuantía del compromiso esofágico,
la cuantía del compromiso ganglionar y la apreciación del riesgo perioperatorio que podía implicar
la complejidad de la reconstrucción a utilizar.
De acuerdo a esto se practicó: (A) gastrectomía
total, esofagectomía distal y reconstrucción con
esófago-yeyuno anastomosis intramediastínica,
(B) esofagectomía transhiatal y reconstrucción con
Rev Med Chile 2010; 138: 53-60
ARTÍCULO DE INVESTIGACIÓN
Cáncer de la unión gastroesofágica - J. M. Butte et al
ascenso gástrico y anastomosis esófago-gástrica
cervical o (C) esofagectomía total, gastrectomía
total y reconstrucción con ascenso de colon (por
vía retroesternal o mediastino posterior) y anastomosis esófago-colónica cervical. En los pacientes
sometidos a una gastrectomía total (procedimiento A) se realizó una linfadenectomía abdominal D2
y del mediastino inferior, en aquellos sometidos a
una esofagectomía transhiatal (procedimiento B)
se resecaron los grupos abdominales 1, 2, 3 y 7 y
los del mediastino infracarinal, junto al esófago.
En los enfermos sometidos a una esofagectomía
total y gastrectomía total (procedimiento C), se
realizo una linfadenectomía abdominal D2 y del
mediastino infracarinal junto a la esofagectomía. La anastomosis esófago-yeyunal se realizó
término-lateral, con una engrapadora circular
N° 21 ó 25, de acuerdo a las características del
paciente y decisión del cirujano. La anastomosis se
cubrió con un segundo plano seroso-muscular con
monocryl® 4-0 continuo. La anastomosis esófagogástrica cervical se realizó en forma manual con
monocryl® 4-0 en forma continua. La anastomosis
esófago-colónica cervical se realizó con monocryl®
4-0 en forma continua. Todas las otras anastomosis
abdominales se realizaron en forma manual con
monocryl® 4-0 en forma continua. En todos los
enfermos se realizó una colecistectomía y una
apendicectomía cuando estos órganos estuvieron
presentes. No se realizó esplenectomía de rutina.
Estudio anatomopatológico: La pieza operatoria
fue evaluada durante la operación por el mismo
patólogo, que confirmó la ausencia de compromiso tumoral en los márgenes quirúrgicos. Todas
las piezas operatorias se clasificaron de acuerdo a
lo descrito por Siewert2.
Tratamiento neoadyuvante/adyuvante: La administración de terapias multimodales (neoadyuvante o adyuvante) fue decidida de acuerdo al
protocolo institucional previamente establecido.
Los pacientes con lesiones localmente avanzadas y
potencialmente no resecables en forma completa,
fueron sometidos a quimioterapia neoadyuvante
y evaluación post tratamiento. Fueron explorados
sólo los pacientes con respuesta objetiva o enfermedad estable sin evidencias de compromiso metastásico. Algunos pacientes resecados recibieron
quimioterapia o radioquimioterapia adyuvante.
El esquema de quimioterapia perioperatoria
incluye epirubicina, cisplatino y 5-fluoruracilo.
Después de tres ciclos los enfermos fueron ree-
Rev Med Chile 2010; 138: 53-60
valuados y aquellos que presentaron reducción o
estabilización tumoral fueron seleccionados para
tratamiento quirúrgico. Posterior a la resección
quirúrgica son presentados al comité institucional.
El tratamiento adyuvante se define de acuerdo a
los hallazgos intraoperatorios y la información
de la biopsia postoperatoria. El esquema de
radio-quimioterapia adyuvante consiste en un
ciclo de 5-fluoruracilo (425 mg/m2 por día en
infusión continua) más leucovorina (20 mg/m2
endovenoso) por 5 días previo a la radioterapia.
Posteriormente se administra en forma concomitante a la radioterapia, los primeros 4 y últimos 3
días. Durante este periodo se disminuye la dosis
de 5-fluoruracilo a 400 mg/m2 por día. Posterior
a la radioterapia, se administran 2 ciclos más de
quimioterapia.
Estadística: El análisis estadístico incluyó test
de Student, Mann-Whitney,χχ2 o prueba de Fisher.
Las curvas de sobrevida se obtuvieron con el
método de Kaplan-Meier y las diferencias fueron
comparadas con el test de log-Rank. Se realizó un
análisis multivariado de riesgos proporcionales
con el método de Cox. Se consideró significativo
un p < 0,05.
Resultados
Durante el período analizado se operaron 40
pacientes. En 39 de ellos se logró una resección
completa del tumor y son los pacientes que se evalúan en este estudio. Un paciente no fue resecado
por carcinomatosis peritoneal. De esta forma, el
grupo de estudio está formado por 27 hombres y
12 mujeres con una edad promedio de 63 años (i:
40-80 años).
Se realizó una gastrectomía total y esofagectomía distal a 22 pacientes, una esofagectomía
transhiatal a 10 y una esofagectomía total y gastrectomía total a 7 pacientes (Figura 1).
Se presentaron una o más complicaciones
en 17 pacientes (41%) (Tabla 1). Dos de ellos
(5,1%) fueron reoperados; uno por sangrado
postoperatorio y otro por una hernia transhiatal
aguda con necrosis intestinal. No hubo mortalidad
postoperatoria.
El estudio de anatomía patológica confirmó 7
casos de tumores tipo I de Siewert, 6 de tipo II y 26
de tipo III. En los pacientes con tumores tipo I, 2
enfermos presentaron compromiso de la mucosa,
55
ARTÍCULO DE INVESTIGACIÓN
Cáncer de la unión gastroesofágica - J. M. Butte et al
Tabla 1. Morbilidad postoperatoria
Morbilidad
N°
%
3
7,7
Tromboembolismo pulmonar
2
5,1
Atelectasias 2
5,1
Síndrome febril sin foco
2
5,1
Derrame pleural
2
5,1
Disfonía transitoria
2
5,1
Retención gástrica 2
5,1
Neumonía
2
5,1
Sangrado arterial*
1
2,6
Necrosis intestinal por hernia transhiatal*
1
2,6
Neumotórax
1
2,6
Trombosis venosa profunda post alta
1
2,6
Infección de la herida operatoria
1
2,6
Arritmia supraventricular
*Pacientes reoperados.
Figura 1. A: Gastrectomía total y esofagectomía total. B: Esofagectomía total.
2 de la muscular y 3 de la adventicia. En
los pacientes con tumores tipo II, uno
presentó compromiso de la mucosa, 2 de
la muscular, uno de la subserosa, uno de
la adventicia y uno de la serosa. En los pacientes con tumores tipo III, 2 pacientes
presentaron compromiso muscular, 9 de
la subserosa y 15 de la serosa. La mediana
de ganglios resecados fue de 24 (rango
10-53) y la mediana de ganglios positivos
fue de 7 (rango 0-32). La relación entre el
tratamiento quirúrgico y el tipo de tumor
se observa en la Tabla 2.
De acuerdo a la clasificación TNM, 5
pacientes fueron clasificados en estadio I,
12 en estadio II, 9 en estadio III y 13 en
estadio IV (N3 en 12 y M1 en 1).
Un paciente con un tumor tipo III recibió quimioterapia pre y postoperatoria,
cinco con un tumor tipo III y uno con un
tumor tipo I recibieron radioquimioterapia postoperatoria y un paciente con un
tumor tipo II y otro con un tumor tipo III
recibieron quimioterapia postoperatoria.
En total, 9 pacientes recibieron algún tipo
de terapia multimodal.
La mediana de sobrevida y la sobrevida estimada a 3 y 5 años de los 39
enfermos fue de 21,4 meses, 33,3% y
25,2%, respectivamente (Figura 2). La
sobrevida a 3 años de los pacientes con
un tumor tipo I, tipo II y tipo III fue de
53,3%, 53,3% y 24,8%, respectivamente
(p = NS). La sobrevida a 3 años de los enfermos con compromiso ganglionar fue
significativamente inferior a la de aquellos sin compromiso ganglionar (23,1%
Tabla 2. Tipo de resección según tipo de tumor
Tipo de tumor
GT+ED
ETH
EG
Total
Tipo I
0
7
0
7
Tipo II
3
3
0
6
Tipo III
19
0
7
26
GT + ED: Gastrectomía total + esofagectomía distal. ETH: Esofagectomía transhiatal. EG: Esofagectomía total + gastrectomía
total.
56
Rev Med Chile 2010; 138: 53-60
ARTÍCULO DE INVESTIGACIÓN
Cáncer de la unión gastroesofágica - J. M. Butte et al
Figura 2. Sobrevida global de pacientes con un tumor de la unión
gastroesofágica resecado (n = 39).
Figura 3. Sobrevida de pacientes con un tumor de la unión gastroesofágica resecado según compromiso ganglionar (n = 39).
vs 85,7%) (p < 0,05) (Figura 3). La sobrevida
a 3 años de los pacientes con compromiso
ganglionar N3 fue significativamente inferior que la de aquellos con compromiso
ganglionar N1 o N2 (8,5% vs 62,8% y 42,8%,
respectivamente) (p < 0,05). La sobrevida
a 3 años de los pacientes sin permeaciones
vasculares fue significativamente mayor que
la de aquellos enfermos con permeaciones
vasculares (47,6% vs 0%) (p < 0,05). La
sobrevida de los enfermos en etapa I fue de
100%, la de los en etapa II de 56%, la de los
en etapa III 33% y la de los etapa IV de 9%
(p < 0,05) (Figura 4).
El análisis univariado mostró que los
pacientes con compromiso tumoral ganglionar, compromiso perineural y compromiso
ganglionar de los grupos 1 ó 2 presentaron
una peor sobrevida. Aquellos con tumores
bien diferenciados y en etapa I, presentaron
una mejor sobrevida.
El análisis bivariado mostró que los tumores tipo III, el compromiso ganglionar
(versus sin compromiso ganglionar), el compromiso ganglionar N3 (versus compromiso
ganglionar N1 ó N2) y las permeaciones
vasculares se asociaron a peor sobrevida
(Tabla 3).
El análisis multivariado mostró que el
compromiso ganglionar N3 (versus compromiso ganglionar N1 ó N2) o permeaciones
vasculares se asociaron a peor sobrevida
(Tabla 4).
Discusión
Figura 4. Sobrevida de pacientes con un tumor de la unión gastroesofágica resecado según etapa tumoral (n = 39).
Rev Med Chile 2010; 138: 53-60
El compromiso tumoral de la unión
gastroesofágica se asocia a baja sobrevida
global, compromiso tumoral loco-regional
y la necesidad de procedimientos resectivos
y reconstructivos complejos de alta morbilidad y mortalidad11. Independiente del sitio
de origen (esofágico, cardias o estómago), la
diseminación ganglionar es precoz, pudiendo comprometer los ganglios abdominales,
mediastínicos e incluso cervicales12. A ello
se agrega la frecuente infiltración tumoral
esofágica, que puede extenderse a través de
la submucosa más allá del límite oral palpable. En ocasiones, se han observado nidos
57
ARTÍCULO DE INVESTIGACIÓN
Cáncer de la unión gastroesofágica - J. M. Butte et al
Tabla 3. Análisis bivariado
Característica
HR
IC 95%
Compromiso ganglionar N3
8,27
1,03-66,47
Tumor tipo III
4,89
1,05-22,63
Permeaciones vasculares presentes
2,78
1,05-7,32
Compromiso ganglionar
1,05
1-1,1
Tabla 4. Análisis multivariado
Característica
HR
IC 95%
Compromiso ganglionar N3
9,84
1,21-80,02
Permeaciones vasculares presentes
3,22
1,16-8,9
tumorales submucosos, 5 a 10 cm proximales al
límite oral de la lesión tumoral y sólo identificables
en la revisión histológica de márgenes proximales
sucesivos enviados a biopsia contemporánea (comunicación personal). Esta situación explicaría
las recurrencias mediastínicas en pacientes sometidos a resecciones que no incluyeron el esofágo y
los linfonodos mediastínicos y que en la biopsia
contemporánea del margen oral no se detectó
compromiso tumoral. La linfadenectomía debe
incluir los territorios de drenaje linfático teórico
que en el caso del CUGE implica la resección de
al menos los linfonodos del mediastino inferior
y del territorio abdominal perigástrico8. Ello implica realizar una esofagectomía total asociada a
una gastrectomía total con linfadenectomía D2.
Lamentablemente, la mayoría de los pacientes
no tiene condiciones fisiológicas ni nutricionales
para afrontar una extirpación y reconstrucción
digestiva de tal envergadura, por lo que hay que
ser selectivo en la aplicación de esta modalidad
terapéutica3. Sin embargo, se observó que el riesgo
perioperatorio de una esofagogastrectomía total
no fue mayor que el de una gastrectomía total con
anastomosis esófago-yeyunal intramediastínica.
Por esto, podría ser razonable una resección más
extensa si con ello se evita una reconstrucción
de mayor morbilidad. De esta forma, el equipo
quirúrgico debe estar familiarizado con todas las
alternativas resectivas y con las distintas opciones
y vías de reconstrucción del tránsito digestivo.
La morbilidad y mortalidad operatoria se
asocia al volumen y experiencia del equipo qui-
58
rúrgico3,13. En esta serie, pese a que 41% de los
pacientes tuvo alguna complicación perioperatoria y 2 pacientes fueron reoperados, no hubo
filtraciones anastomóticas, necrosis de segmentos
interpuestos ni mortalidad operatoria.
El estudio anatomopatológico intraoperatorio
de los márgenes tumorales permitió sostener la
decisión de realizar resecciones extendidas. El
análisis debería ser realizado por un patólogo con
experiencia en biopsia contemporánea e incluir varios cortes histológicos de los márgenes. El estudio
anatomopatológico diferido, mostró que 66,6% de
los pacientes presentaron un tumor originado en
el estómago, tal como lo han señalado otros autores8,14. Además, en 26,9% de los enfermos con un
tumor tipo III fue necesaria la resección completa
del esófago por ascenso tumoral, compromiso
nodal mediastínico, o ambos.
La mediana de sobrevida y la sobrevida global
a 3 y 5 años de los enfermos tratados en esta serie
fue de 21,4 meses, 33% y 25% respectivamente.
Fue menor en los pacientes que presentaron un
tumor tipo III o compromiso ganglionar, especialmente en aquellos con 15 o más ganglios
comprometidos.
El análisis univariado, bivariado y multivariado
mostraron resultados similares a los reportados en
la literatura. Barbour y cols8, analizaron los resultados de 505 enfermos resecados por un CUGE
y observaron que la mayoría de los tumores se
originaron en el cardias o en el estómago, la mitad
de los enfermos se encontraba en etapa III ó IV y
la mediana de sobrevida fue de 27 meses. También
se observó el ascenso tumoral a través del esófago,
que llegó hasta 8 cm del borde del tumor primario.
Fueron factores independientes de mal pronóstico
el compromiso ganglionar N3, el compromiso parietal del tumor (peor en los tumores T3 ó T4), la
mala diferenciación y un margen proximal menor
a 3,8 cm. Otro estudio, de Sihvo y cols15, en el que
se analizaron 402 enfermos, mostró una sobrevida
global a 5 años de 29%. La cirugía radical R0 asociada a disección linfática en tres campos fue la que
mostró los mejores resultados. Una revisión más
reciente de Von Rahden y cols18, que evaluó más
de 1500 casos consecutivos, confirmó que el factor
pronóstico más importante asociado a sobrevida
es la resección R0 con disección ganglionar.
La sobrevida a 5 años del CUGE es discreta.
En los últimos años se han evaluado tratamientos
neoadyuvantes y adyuvantes intentando mejorar
Rev Med Chile 2010; 138: 53-60
ARTÍCULO DE INVESTIGACIÓN
Cáncer de la unión gastroesofágica - J. M. Butte et al
la sobrevida global. Los beneficios teóricos del
tratamiento neoadyuvante serían aumentar la
probabilidad de la resección quirúrgica al disminuir el tamaño tumoral, eliminar las micrometastasis, disminuir los síntomas producidos por
el tumor y determinar la sensibilidad del tumor a
la quimioterapia, lo que se consideraría un factor
pronóstico de sobrevida6,17. El estudio MAGIC6
evaluó 503 enfermos en forma prospectiva, aleatorizada y multicéntrica. Se incluyeron pacientes
con un adenocarcinoma originado en el estómago, la unión gastroesofágica o el esófago distal, al
menos en etapa II, sin metástasis a distancia o con
enfermedad localmente avanzada no resecable en
la evaluación imagenológica inicial. Se distribuyó
aleatoriamente a cirugía más quimioterapia perioperatoria y sólo cirugía. El principal objetivo
evaluado fue la sobrevida global. Este estudio
mostró que los enfermos que recibieron quimioterapia perioperatoria tuvieron una mayor sobrevida
global y libre de enfermedad al compararlos con
los pacientes tratados sólo con cirugía. Aunque este
estudio ha recibido reparos metodológicos porque
concentró estadios tumorales más precoces en el
grupo de quimioterapia perioperatoria, porque
sólo 40% de los pacientes completó el tratamiento
perioperatorio y porque la mayoría de los pacientes no recibió cirugía con disección ganglionar
D2, la sobrevida global obtenida frente a cirugía
exclusiva obliga a evaluar este tratamiento. La
radioquimioterapia adyuvante ha sido utilizada
después de cirugía resectiva óptima y suboptima.
Los resultados del estudio INT 01165 que reportó
mejor sobrevida global y libre de enfermedad en
los pacientes sometidos a radioquimioterapia
postoperatoria también han sido cuestionados
en su metodología y aplicación clínica7. En este
estudio hay una pequeña cohorte de pacientes
portadores de CUGE cuyos resultados específicos
no han sido reportados. Sin embargo, se tiende a
extrapolar los beneficios obtenidos en sobrevida
global y libre de enfermedad del estudio completo
a este grupo de pacientes. Es muy probable que esta
indicación de radioquimioterapia postoperatoria
sea poco sustentable mientras no exista un estudio
específico consistente y definitivo.
En nuestro medio, la posibilidad de la mayoría
de los pacientes de acceder a terapias neoadyuvantes, perioperatorias y adyuvantes es muy baja.
Factores como la ausencia de estas modalidades
terapéuticas en las guías de tratamiento oficia-
Rev Med Chile 2010; 138: 53-60
les18, el alto costo, la alta tasa de estadios tumorales avanzados con grave deterioro fisiológico
y nutricional asociado dificultan su aplicación
clínica. Sin embargo, creemos que la mejoría en
los resultados del tratamiento del CUGE estará
intimamente ligada a la interacción entre terapias
multimodales y cirugía oncológica de calidad en
centros focalizados de alto volumen.
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ARTÍCULO DE INVESTIGACIÓN
Cáncer de la unión gastroesofágica - J. M. Butte et al
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Rev Med Chile 2010; 138: 53-60
ARTÍCULO DE INVESTIGACIÓN
Rev Med Chile 2010; 138: 61-67
Tendencia del desarrollo puberal
en escolares de la Región Metropolitana
de Chile: Menor edad de presentación,
mayor duración y dimorfismo sexual
en la estatura
RAQUEL BURROWS A., XIMENA CEBALLOS S.a,
MEDARDO BURGUEÑO M., SANTIAGO MUZZO B.
Trends in puberal development of school age
children living in the Metropolitan Region of Chile
Background: There is a worldwide tendency towards an earlier appearance of puberal development among children, associated with an increase in weight and height.
Aim: To study the trends in puberal development in Chilean school age children,
between the years 1986 and 2001 and correlate it with weight and height changes.
Subjects and Methods: In two representative samples of school age children, collected
between years 1985 and 1987 (m-1986) and another between years 2000 and 2002
(m-2001), girls between 7 and 15 years (958 and 935, respectively) and boys between
9 and 15 years (842 and 870 respectively), were selected. Breast development (B) in
females and genital development (G) in males were classified according to Tanner
stages. Weight, height, body mass index (BMI) and nutritional status (according to
Centers for Disease Control/ National Center for Health Statistics (CDC/NCHS)
standards) were assessed. Results: The prevalence of obesity increased four fold
between 1986 and 2001. The 2001 generation had a significantly higher degree of
puberal development than their counterparts studied in 1986. Compared to m-1986,
m-2001 subjects had a lower mean age at puberal development stage 2 and 3, but no
differences at puberal stages 4 and 5. BMI of m-2001 subjects was significantly higher
than that of m-1986 subjects at all puberal stages. The m-2001 males showed highest
stature than m-1986 in all puberal stage, however, in females there is no difference
in height between m-2001 and m-1986. Conclusions: The highest BMI observed in
the cohort of 2001, could be facilitating an earlier puberal development and ethnic
factors could explain the sexual dimorphism in stature.
(Rev Med Chile 2010; 138: 61-67).
Key words: Body mass index; Mammary glands, human; Puberty.
E
l aumento progresivo en la secreción del
factor liberador de gonadotropinas (GnRH),
activa el eje hipotálamo-hipófisis-gonadal
(HHG) con los consecuentes cambios físicos,
fisiológicos y del comportamiento propio de la
pubertad1. Este eje está bajo la influencia de factores genéticos, étnicos, nutricionales y ambientales,
Instituto de Nutrición y Tecnología de los Alimentos (INTA),
Universidad de Chile. Santiago
de Chile.
a
Nutricionista. Magíster en
Nutrición.
Proyectos Fondecyt 93/85 y
Fogarty U. Michigan/INTA
1999.
Recibido el 20 de mayo de
2009, aceptado el 21 de
diciembre de 2009
Correspondencia a:
Raquel Burrows Argote
El Libano 5524. Macul,
Santiago,Chile
E-mail: [email protected]
Fax: 2214030
lo que explicaría la gran variabilidad en el inicio y
progreso de la pubertad entre poblaciones contemporáneas, así como las tendencias seculares2,3. A
nivel mundial, hay una tendencia a un mayor peso
y estatura y a una presentación más temprana de la
pubertad y menarquia, con cambios significativos
durante el siglo XX. 4-6 La edad de la menarquia era
61
ARTÍCULO DE INVESTIGACIÓN
Tendencia del desarrollo puberal en escolares de la Región Metropolitana de Chile - R. Burrows A. et al
de 17 a 18 años a mediados del siglo XIX, disminuyó a 14 años a comienzo del siglo XX, llegando
a los 12 años 6 meses a mediados del siglo, como
consecuencia de una mejoría en la nutrición y en
las condiciones de vida2,6.
Entre los factores genéticos, las migraciones y
mezclas raciales y entre los ambientales, la nutrición, la actividad física y disruptores endocrinos,
tendrían un rol importante en la partida más
temprana de la pubertad de los últimos 60 años2,7-9.
Diferentes estudios coinciden en esta tendencia, así
como en su asociación con el sobrepeso especialmente en las mujeres; sin embargo, difieren en la
duración de la pubertad2,4. En Estados Unidos de
Norteamérica (EEUU), hay una tendencia a una
menor edad de partida de la pubertad con una
estabilización en la edad de la menarquia y por
ende, un mayor tiempo de duración de los eventos
puberales4. En varios países europeos también se
observa una edad más temprana de pubertad asociada al sobrepeso, pero con una menor duración2.
El estudio de Bogalusa (Bogalusa Heart Study)
muestra que la menor edad de menarquia en las
norteamericanas se asocia a un mayor IMC, aunque habrían también determinantes étnicos, que
explicarían la menor edad de partida de pubertad
en las niñas de raza negra10,11. En los varones, la
relación con el peso corporal se ha descrito en
forma inversa12.
El primer estudio chileno sobre pubertad lo
realizó la Dra. Eloisa Díaz en el año 188613. Investigó la edad de la menarquia en 4.600 mujeres entre
los 8 y los 21 años, observando que en el norte de
Chile, la menarquia se presentaba mayoritariamente entre los 12 y los 14 años, en la zona central
entre los 13 y los 16 años y en el sur, entre los 14
y los 16 años. Concluyó que factores climáticos
y nutricionales, podrían explicar la menarquia
más temprana de la mujer nortina. Estudios muy
posteriores, no muestran grandes variaciones de la
pubertad entre las décadas 1970-79 y 1980-89. Así,
en 1974 Avendaño y cols, encontraron una edad
promedio de 10,5 años para el botón mamario y
de 12,4 años para la menarquia y en 1988, Burrows
y Muzzo estimaron un promedio de 10,4 años y
12,4 años, respectivamente, en mujeres de similar
nivel socioeconómico (NSE)14-16. Tres estudios
nacionales muestran un significativo adelanto en
la edad de partida de la pubertad en las mujeres,
con poca variación en la edad de menarquia con
las generaciones del 70 y 8017-19. Gaete y cols,
62
encontraron 14% de botón mamario y Codner
y cols 17% antes de los 8 años, con una edad de
menarquia de 12,7 años. Dos de estos estudios
difieren, sin embargo, en la relación entre la edad
de menarquia y el peso corporal18,19. Es probable
que los 3 estudios, aunque contemporáneos, no
sean comparables, pues mientras uno incluyó sólo
niños de NSE medio-bajo y de peso normal, los
otros incluyeron niños de diferentes NSE y estado
nutricional.
En Chile, la obesidad se cuadruplicó entre los
años 1985 y 2000, asociada a un cambio en el perfil
epidemiológico, en la dieta y en la actividad física,
relacionados con un desarrollo socioeconómico
“explosivo”20-22. Nos interesó analizar en dos muestras de escolares de similar NSE y evaluada por los
mismos examinadores, los cambios seculares del
desarrollo puberal durante este período de transición económica y epidemiológica tan peculiar y
relacionarlo con las variaciones del crecimiento
pondoestatural.
Sujetos y Método
De 2 muestras representativas, transversales y
aleatorias de escolares de ambos sexos recolectadas entre los años 1985 y 1987 (m-1986) y entre
los años 2000 y 2002 (m-2001), en los mismos
establecimientos subvencionados (6) de la Región
Metropolitana, se seleccionaron las niñas entre 7 y
15 años (958 y 935 respectivamente) y los varones
entre 9 y 16 años (842 y 870 respectivamente)
por ser los rangos de edades donde la población
normal presenta los eventos puberales. Previo al
examen físico, sus apoderados firmaron un consentimiento aprobado por el Comité de Ética del
INTA, a cada niño se le explicó en qué consistía este
examen, el que se realizó con su consentimiento.
Antropometría y desarrollo puberal. El peso y la
estatura se midieron con una balanza de precisión
con cartabón (SECA) con sensibilidad de 100 g y
0,1 cm, respectivamente, y se calculó en cada niño
el IMC (Peso/Talla2). Los mismos pediatras (RB,
MB y SM) evaluaron el desarrollo mamario en las
niñas y el genital en los niños por examen visual
y palpatorio y lo calificaron según los 5 estadios
de Tanner23,24. El estado nutricional se evaluó
utilizando el referente CDC/2000 y considerando
el grado de pubertad alcanzado25. En las mujeres,
se registró la fecha de presentación de la primera
Rev Med Chile 2010; 138: 61-67
ARTÍCULO DE INVESTIGACIÓN
Tendencia del desarrollo puberal en escolares de la Región Metropolitana de Chile - R. Burrows A. et al
menstruación, sólo en aquellas que recordaban el
año y el mes (350 de 371 en la M-1986 y 380 de
403 en la M-2001).
Estadística. Los resultados fueron procesados
en planilla EXCEL y en STATA 9.0. El peso, la
estatura y el IMC se expresaron como promedio
y desviación estándar. Por método de Probito se
calculó el promedio de edad en cada etapa de
Tanner y el de la menarquia, por Chi 2 se evaluó
la asociación entre la generación con el estado
nutricional y el grado de pubertad alcanzado y por
test de Willcoxon (Mann-Whitney) se compararon
los promedios de edad, IMC y estatura dentro de
una misma etapa puberal y la edad de menarquia,
entre ambas generaciones. Se consideró significativo un p < 0,05.
Resultados
La Tabla 1 muestra la distribución de la muestra por edad, sexo y generación. En ambos sexos,
la prevalencia de sobrepeso (Figura 1) fue mayor
(p < 0,0001) en la m-2001, que en la m-1986. En
Tabla 1. Distribución de las muestras m-1986 y m-2001 según sexo y edad
Mujeres
Varones
m-1986
Edad (años)
m-2001
N
m-1986
N
%
%
7
107
11,2
92
9,8
8
106
11,1
108
11,6
m-2001
N
%
N
%
9
106
11,1
100
10,7
105
12,5
101
11,6
10
107
11,2
106
11,3
103
12,3
119
13,7
11
109
11,4
103
11,0
101
12,0
119
13,7
12
112
11,7
107
11,4
97
11,5
117
13,4
13
111
11,6
106
11,3
103
12,2
108
12,4
14
108
11,3
99
10,6
113
13,4
108
12,4
15
92
9,6
114
12,2
114
13,5
101
11,8
106
12,6
97
11,1
842
100,0
870
100,0
16
Total
958
100,0
935
100,0
Figura 1. Distribución de las mujeres (A) y los varones (B) por estado nutricional según generación
Rev Med Chile 2010; 138: 61-67
63
ARTÍCULO DE INVESTIGACIÓN
Tendencia del desarrollo puberal en escolares de la Región Metropolitana de Chile - R. Burrows A. et al
Figura 2. Distribución de las mujeres (A) y los varones (B) por estadio de Tanner según generación
Tabla 2. Edad, talla e IMC (promedio ± DE) de las mujeres de la
m-1986 y m-2001, según el estadio de Tanner
Tanner
N
Edad (años)
Talla (m)
IMC
1 (m-1986)
1 (m-2001)
2 (m-1986)
2 (m-2001)
3 (m-1986)
3 (m-2001)
4 (m-1986)
4 (m-2001)
5 (m-1986)
5 (m-2001)
404
242
125
98
159
164
157
163
113
268
8,9 ± 1,3
8,4 ± 1,1**
10,7 ± 1,0
10,1 ± 1,1**
11,5 ± 1,3
10,7 ± 1,2**
13,5 ± 1,2
12,9 ± 1,3**
14,5 ± 0,9
14,3 ± 1,1
1,28 ± 0,07
1,28 ± 0,07
1,42 ± 0,08
1,38 ± 0,07**
1,46 ± 0,08
1,42 ± 0,07**
1,53 ± 0,05
1,53 ± 0,06
1,58 ± 0,06
1,58 ± 0,06
16,3 ± 2,0
17,9 ± 2,7**
17,7 ± 2,5
18,3 ± 3,1**
18,7 ± 2,6
20,1± 2,5**
20,1 ± 2,5
21,0 ± 3,2*
20,6 ± 2,6
22,4 ± 3,1**
Significación según test de Willcoxon: *p < 0,001; **p < 0,000
Tabla 3. Edad, peso, talla e IMC (promedio ± DE) de los varones de la
m-1986 y m-2001, según el estadio de Tanner
Tanner
1 (m-1986)
1 (m-2001)
2 (m-1986)
2 (m-2001)
3 (m-1986)
3 (m-2001)
4 (m-1986)
4 (m-2001)
5 (m-1986)
5 (m-2001)
N
357
288
83
134
93
117
201
167
109
164
Edad (años)
10,7 ± 1,1
10,4 ± 1,0**
12,8 ± 1,2
12,1 ± 0,8**
14,2 ± 1,1
13,1 ± 1,0***
14,9 ± 1,0
14,9 ± 1,1
15,6 ± 1,1
15,4 ± 1,1
Talla (m)
1,37 ± 0,07
1,39 ± 0,06**
1,48 ± 0,07
1,48 ± 0,05
1,58 ± 0,07
1,57 ± 0,06
1,63 ± 0,07
66 ± 0,06**
1,66 ± 0,06
1,71 ± 0,06***
Significación según test de Willcoxon: *p < 0,001; **p < 0,000
64
IMC
17,2 ± 2,4
19,6 ± 3,1***
18,5 ± 3,2
20,1 ± 3,4***
18,3 ± 2,2
20,9± 3,2***
19,2 ± 2,1
21,0 ± 3,2**
19,9 ± 2,3
21,8 ± 3,2***
las mujeres, el riesgo de obesidad y la obesidad alcanzaron
22,4% y 10% respectivamente
en la m 2001, vs 11,0% y 2,6%
respectivamente en la m-1986
(1A). En los varones, estos porcentajes fueron 24,5% y 12,6%
respectivamente en la m-2001
y 8,3% y 2,5% respectivamente
en la m-1986 (1B).
En ambos sexos hubo una
asociación (p < 0,001) entre el
grado de pubertad y la generación (Figura 2). En las mujeres,
42,2% de la m-1986 no presentó
desarrollo mamario (M1) y
11,8% ya lo completó (M5), en
cambio en la m-2001, 25,9% estaba en M1 y 28,7% en M5 (2A).
En los varones de la m-1986,
42,2% no presentó desarrollo
puberal y 12,9% ya lo completó
vs 33,1% y 18,9% respectivamente en la m-2001 (2B).
La Tabla 2 muestra en las
mujeres, los promedios de
edad, talla e IMC según estadio de Tanner y generación.
La m-2001 tiene un menor
promedio de edad (p < 0,001)
hasta la etapa 4, sin diferencias
en M5, mayor IMC en todas
Rev Med Chile 2010; 138: 61-67
ARTÍCULO DE INVESTIGACIÓN
Tendencia del desarrollo puberal en escolares de la Región Metropolitana de Chile - R. Burrows A. et al
las etapas y menor estatura hasta la etapa 3, sin
diferencias en la estatura en M4 y 5, al compararla
con la m-1986. La edad promedio de la menarquia,
fue de 12,3 ± 1,3 años en la m-2001 y de 12,1 ±
1,2 años en la m-1986, diferencia estadísticamente
significativa (p < 0,025).
En los varones (Tabla 3), la m-2001 mostró
menor promedio de edad hasta G3, mayor IMC
en todas las etapas puberales y mayor promedio de
estatura en las etapas G1, G4 y G5, al compararlos
con la m-1986.
Discusión
El objetivo de este trabajo fue investigar la tendencia de la pubertad entre los años 1985 y 2002,
período en el que ocurrieron cambios importantes
en los estilos de vida y en el perfil nutricional y
epidemiológico de la población chilena19-21,26,27.
Este período, reconocido como de post-transición,
se caracteriza por un aumento significativo en la
prevalencia de obesidad, cáncer, enfermedades cardiovasculares y diabetes 227. Es interesante señalar
que las patologías propias de la post transición
están incluidas dentro de las consecuencias de
una pubertad temprana28. En ambos sexos hay un
adelanto significativo en la partida de la pubertad,
sin variaciones en la edad en que se completa y un
discreto adelanto de la menarquia, confirmando lo
estimado por otros estudios nacionales contemporáneos (2001 y 2003)17,18. Nuestro estudio muestra
diferencias tanto en el promedio de edad (10,1
años) como en el porcentaje de niñas de 7 y 8 años
con botón mamario (11%), con lo encontrado por
los otros autores (8,9 años y 25% respectivamente).
Se ha planteado una sobreestimación del desarrollo mamario en niñas pequeñas con obesidad,
señalándose la necesidad de desarrollar métodos
que permitan diferenciar grasa de tejido mamario
especialmente en el momento de la partida de la
pubertad4.
La tendencia a una menor edad de presentación
de la pubertad es mundial y estaría asociada al
sobrepeso, a factores étnicos, al retardo del crecimiento intrauterino y a otros disruptores endocrinos ambientales2,4,9,29. Nuestro estudio muestra
que la obesidad se cuadruplicó entre los años 1986
y 2001, tendencia observada en otros estudios
nacionales en escolares de diferentes NSE20,21. En
ambos sexos, los escolares de la m-2001 tienen
Rev Med Chile 2010; 138: 61-67
IMC significativamente mayor que la m-1986 en
todas las etapas puberales. Varios estudios muestran una asociación inversa entre la adiposidad y
la edad de partida de la pubertad, especialmente
en las mujeres. Un seguimiento longitudinal en
niñas americanas muestra que el sobrepeso a los
5 años de edad se asocia a un comienzo más temprano de la pubertad30. Otro estudio, en niñas de
6 a 9 años, muestra un z IMC significativamente
mayor en las púberes que en las prepúberes; sin
embargo, al controlar el peso, hay una menor
edad de comienzo de la pubertad en las niñas
negras, por lo que factores étnicos o ambientales
desconocidos, podrían estar dando cuenta de estas
diferencias11. Algunos estudios señalan que en las
mujeres esta asociación sería muy fuerte, pero no
en los varones. En niños norteamericanos, las mujeres de mayor peso corporal tienen menor edad
de inicio puberal, pero en varones se observa lo
contrario, comenzando en edad más temprana en
los más delgados12. Otros estudios que investigan
la relación entre grasa corporal y comienzo de
la pubertad, coincide en este dimorfismo31. Esta
diferencia se explicaría porque en la mujer los
estrógenos promoverían un mayor desarrollo del
tejido graso, mientras que en los varones, la testosterona influiría más en el crecimiento y menos
en la formación de grasa12. En población alemana,
el aumento del peso y de la grasa corporal no se
asocia a una aparición más temprana pero si a un
tiempo más corto de pubertad, en ambos sexos32.
Cabe señalar que hay diferencias entre los
países, en la tendencia del tiempo en que se
completan los eventos puberales. Factores nutricionales y ambientales, muchos de ellos productos químicos reconocidos como “disruptores
endocrinos”, podrían estar influyendo en estas
diferencias, ya que algunos de ellos estimularían
señales puberales del eje hipotálamo-hipófisisgónada y otros las inhibirían9,33,29. En los EEUU
entre los años 1940 y 1994, hubo un significativo
adelanto en la edad de inicio puberal con una
estabilización en la edad de la menarquia, por
lo que la duración de la pubertad es mayor4. En
cambio en países europeos como Suecia y Alemania, el adelanto puberal se asocia a un menor
tiempo de pubertad2,6,32,34. En nuestro estudio, se
confirma un mayor tiempo de pubertad en ambos
sexos. La m-2001 muestra un menor promedio de
edad que la m-1986 en la etapa 2 y 3 de Tanner,
sin diferencias en las etapas 4 y 5. Por otro lado, el
65
ARTÍCULO DE INVESTIGACIÓN
Tendencia del desarrollo puberal en escolares de la Región Metropolitana de Chile - R. Burrows A. et al
adelanto de la menarquia es muy discreto (12 años
3 meses y 12 años 1 mes respectivamente), lo que
se traduce en un mayor tiempo entre la telarquia
y la menarquia en la generación actual. Diferentes
señales metabólicas que incluyen leptina, insulina
y glucosa, modulan el eje hipotálamo-hipófisisgónada, postulándose varias hipótesis que asocian
el sobrepeso con la pubertad temprana2. Una de
ellas señala que la mayor secreción de leptina,
secundaria al aumento de la grasa corporal, sería
responsable de una estimulación más temprana del
gonadostato hipotalámico35. Otra, sugiere que el
hiperinsulinismo, asociado al aumento de la grasa
corporal, estimularía la producción de andrógenos
suprarrenales y estos activarían el gonadostato10.
Ambas hipótesis explicarían también el mayor
“tiempo” de pubertad, debido a que la activación
del gonadostato, que inicia el proceso puberal, es
un evento independiente de otras señales que dan
cuenta del progreso de la pubertad2,9.
Finalmente, hay un dimorfismo sexual en la
estatura. Las mujeres de la m-2001 parten su pubertad con menor estatura y llegan a la etapa 5 de
Tanner con estaturas similares a las de la m-1986.
En cambio los varones de la m-2001, parten su
pubertad y la completan con estaturas significativamente mayores a la m-1986. Valenzuela y cols
(1983) demostraron un menor crecimiento puberal en niñas de NSE medio-bajo, al compararlas
con inglesas y francesas y un dimorfismo sexual en
su talla final respecto al varón, sugiriendo determinantes étnicos para explicar ambos hechos36,37.
Descartan un déficit ambiental selectivo para las
mujeres y sugieren que estos hallazgos evidencian la presencia de genes para la estatura en los
cromosomas sexuales36. Por razones históricas
asociadas al exterminio del varón mapuche y a la
formación de parejas entre mujeres mapuches y
varones españoles, habría un mayor mestizaje en
los cromosomas X37.
Es importante reconocer algunas debilidades
de este trabajo. Fue realizado en escolares de establecimientos subvencionados de la RM, por lo que
estaría representando a esta región y a ese tipo de
establecimientos. Esta forma de selección se hizo
para hacer comparables ambas muestras en el NSE
y representativa del grupo más numeroso, que es
el medio. Los niveles socioeconómicos medios
constituyen el grupo más numeroso en los establecimientos subvencionados tanto en la década del
80 como en la actualidad15,16,38. Por otra parte, el
66
Compendio de Información del MINEDUC 2002
señala que 52% de los escolares están en la RM.
Concluimos que durante la etapa de posttransición se observa una tendencia a una pubertad más temprana en escolares de ambos sexos,
asociada a una mayor duración. Posiblemente
esta tendencia tiene un determinante de tipo
nutricional debido al aumento significativo del
sobrepeso en este período; sin embargo, no pueden
descartarse otros disruptores ambientales29,33.
El dimorfismo sexual de la estatura apoyaría la
hipótesis de Valenzuela y cols, quienes plantean
que 95% de la población chilena se habría originado de la mezcla de varones españoles y mujeres
aborígenes36,37. Sería importante efectuar estudios
similares en escolares de los NSE alto y bajo, dado
que factores étnicos y ambientales (sobrepeso,
dieta y actividad física), que influencian la pubertad, muestran diferencias por NSE26,38.
Referencias
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67
Casos Clínicos
Rev Med Chile 2010; 138: 68-72
Síndrome de obstrucción intestinal
distal en pacientes adultos con fibrosis
quística. Casos clínicos
CLAUDIO HEINE T.1, MARÍA TERESA PARADA C.2,
RODRIGO GIL D.2, FRANCISCO LÓPEZ K.1, CARLOS LIZANA S.3,
MANUEL FERNÁNDEZ A.4, RODRIGO QUERA P.5
1
Unidad de Coloproctología.
Centro de Trasplantes y Enfermedades Respiratorias.
3
Departamento de Cirugía.
4
Unidad de Radiología.
5
Unidad de Gastroenterología.
Clínica las Condes. Santiago,
Chile.
2
Recibido el 1 de abril de 2009,
aceptado el 19 de noviembre
de 2009.
Correspondencia a:
Dr. Rodrigo Quera P.
Unidad de Gastroenterología
Lo Fontecilla 441
Las Condes
Santiago
Fax: +56-02-6104776
E-mail: [email protected]
L
Distal intestinal obstruction syndrome. Report of
two cases with cystic fibrosis
Distal Intestinal Obstruction Syndrome (DIOS) has a 16% incidence among
patients with Cystic Fibrosis (CF). It is characterized by an intestinal obstruction
secondary to fecal impaction in distal ileum or cecum. We report two adult patients
with DIOS. A female with CF and subjected to a lung transplantation at the age of
13 years. Five years later, she consulted for an intestinal obstruction. She was treated
conservatively with a good clinical evolution. She had a new episode of DIOS eight
months later, that was also treated conservatively. A 31 year-old male, subjected to
bilateral lung transplantation nine years before, that was admitted to the hospital for
a bronchiolitis. Three days after admission he started with a intestinal obstruction,
that was diagnosed as a DIOS. He was managed conservatively with a good clinical
response.
(Rev Med Chile 2010; 138: 68-72).
Key words: Cystic Fibrosis; Intestine Obstruction.
a fibrosis quística (FQ) es una patología con
prevalencia en nuestro país cercana a 1 por
cada 4.000 recién nacidos1. Estos pacientes
presentan una gran variedad de síntomas, siendo
los de la esfera gastrointestinal uno de los más
frecuentes: 85% a 90%. Dentro de ellos, uno de
los menos conocidos es el síndrome de obstrucción
intestinal distal (SOID)2.
En 1941, Rasor y Stevenson describieron por
primera vez un cuadro de obstrucción intestinal
en un niño con fibrosis quística en el período
neonatal3 y en la década 1960-69, Jenson utilizó
por primera vez el término de equivalente al íleo
meconial (meconial ileus equivalent) al encontrar
importantes similitudes entre esta enfermedad y
la que afecta a recién nacidos con fibrosis quística4.
En 1981, Park y Grand propusieron el término
distal intestinal obstruction syndrome (DIOS)5.
El SOID muestra una incidencia variable entre
8,3% y 37%1,2,6-8 del total de pacientes portadores
68
de FQ. Si consideramos esta complicación sólo
en adultos y adolescentes con FQ alcanza una
incidencia de 16%7,9,10. En el caso de pacientes
sometidos a trasplante pulmonar por fibrosis
quística, la incidencia es mayor, alcanzando
20%11. La mayoría de los pacientes presentan su
primer episodio después de los 18 años y cerca
de la mitad de ellos tienen más de un episodio
durante su vida12. Hasta la fecha no existen casos
publicados en nuestro país de pacientes adultos
con FQ sometidos a trasplante pulmonar y que
hayan presentado esta complicación.
Caso Clínico 1
Paciente de sexo femenino con diagnóstico de
fibrosis quística desde el nacimiento y sometida a
un trasplante pulmonar bilateral secuencial a los
13 años (2003). En octubre de 2008 consultó por
Casos Clínicos
Síndrome de obstrucción intestinal distal en pacientes adultos con fibrosis quística - C. Heine T.
cuadro de 4 días de dolor abdominal en ambos
hipocondrios con ausencia de deposiciones y gases
por ano. En el examen físico de ingreso sólo destacó un abdomen distendido sin signos peritoneales.
Los exámenes de laboratorio mostraron anemia
leve (hematocrito 32,7%, hemoglobina: 11 g/dl)
y una PCR discretamente elevada (1 mg/Lt). Se
solicitó una radiografía simple de abdomen que
mostró dilatación hidroaérea de asas de intestino
delgado proximal y el resto de las asas intestinales
con abundante contenido fecal (Figura 1a). En
este escenario se decide administrar profilaxis
antibiótica (ceftriaxona/metronidazol) e iniciar solución PEG 3.350 vía oral asociado a proctoclisis
(1.000 cc de agua destilada + 15 g de bicarbonato
de sodio + 10 ml de vaselina líquida a pasar en 2
horas por vía rectal) evolucionando con vómitos
biliosos y aumento del dolor abdominal en fosa
iliaca derecha sin presentar deposiciones. Se so-
licitó una tomografía computada de abdomen y
pelvis que mostró la presencia de contenido estercoráceo desde 40 a 50 cm de íleon distal hasta el
ciego y colon transverso proximal confirmándose
el diagnóstico de SOID (Figura 1b). Dada la poca
tolerancia y poca respuesta al uso de PEG por vía
oral y proctoclisis, se administró medio de contraste por sonda nasogástrica (Gastrografin® 100 ml
diluidos en 400 ml de solución fisiológica) con lo
que evacúa gran cantidad de deposiciones líquidas
y una importante mejoría de su cuadro clínico. La
radiografía simple de abdomen de control mostró
desaparición de las asas de intestino delgado dilatadas en el abdomen superior. Fue dada de alta
al cuarto día quedando con aporte de enzimas
pancreáticas. A pesar de este tratamiento, la paciente presentó un nuevo cuadro de SOID 8 meses
después del alta. Este nuevo episodio fue tratado
desde un comienzo con Gastrografin® presentan-
Figura 1a. Radiografía de abdomen simple (decúbito). El
yeyuno aparece distendido y con aire (flecha recta), el íleon
se muestra con contenido de aspecto estercoráceo (flecha en
ángulo); el colon aparece relativamente colapsado en fosa
ilíaca derecha y flanco izquierdo (cabeza de flecha).
Figura 1b. Tomografía computada, visión coronal y sin
contraste oral. El yeyuno se encuentra muy dilatado y con
aire (flecha recta); el íleon proximal presenta contenido de
aspecto estercoráceo (flecha en ángulo) y el íleon distal está
colapsado con contenido de mayor densidad de lo habitual
(flecha recta fina); el colon aparece parcialmente colapsado
(cabeza de flecha).
Rev Med Chile 2010; 138: 68-72
69
Casos Clínicos
Síndrome de obstrucción intestinal distal en pacientes adultos con fibrosis quística - C. Heine T.
do muy buena respuesta. En la actualidad, y tras
10 meses del primer cuadro, no ha presentado
nuevos episodios de SOID como tampoco dolor
abdominal ni constipación.
Paciente de 31 años con antecedentes de FQ
diagnosticada a los 2 años de edad con tratamiento y controles regulares hasta mayo de 2000,
año en que se le realizó un trasplante pulmonar
bilateral, con muy buena evolución hasta 2009.
El cuadro actual se caracterizó por una descompensación respiratoria diagnosticada como una
bronquiolitis obliterante siendo hospitalizado
para su tratamiento. Al tercer día de hospitalización refirió un dolor abdominal tipo cólico de
intensidad progresiva, localizado mayormente
en hemiabdomen inferior derecho, asociado a 3
episodios de vómitos alimentarios. En el examen
físico el abdomen se palpaba distendido y sensible
en hemiabdomen derecho con bazuqueo. Se decidió tomar una radiografía simple de abdomen
que mostró una moderada dilatación de asas de
intestino delgado en hemiabdomen superior además de la presencia de abundante aire y contenido
estercoráceo en todo el marco cólico (Figura 2a).
Se solicitó además una tomografía computada
de abdomen que mostró una importante dilatación de intestino delgado en la porción más alta
del yeyuno hasta la parte proximal del íleon que
parecían ocupados y distendidos por material de
aspecto fecaloideo (Figura 2b), concluyendo con
el diagnóstico de SOID. Se inició tratamiento con
una dosis de Gastrografin® (100 ml diluidos en
400 ml. de suero fisiológico) presentando al cabo
de 2 horas, gran cantidad de deposiciones líquidas
e importante disminución de los síntomas. La
radiografía simple de abdomen de control mostró
distensión de algunas asas de intestino delgado en
menor grado que en el examen anterior además de
Figura 2a. Radiografía de abdomen simple. El íleon se
encuentra distendido y con aire (flecha recta) y presenta contenido en su interior (flecha en ángulo); el colon se muestra
relativamente colapsado (cabeza de flecha).
Figura 2b. Tomografía computada, visión coronal. El yeyuno, con contraste oral aparece distendido (flecha recta); el
íleon presenta contenido en su interior de aspecto estercoráceo (flecha en ángulo).
Caso Clínico 2
70
Rev Med Chile 2010; 138: 68-72
Casos Clínicos
Síndrome de obstrucción intestinal distal en pacientes adultos con fibrosis quística - C. Heine T.
la presencia de medio de contraste en el intestino
distal y marco colónico. El paciente fue dado de
alta con suplemento de enzimas pancreáticas, encontrándose en buenas condiciones tras 10 meses
de su hospitalización sin presentar nuevos cuadros
de dolor abdominal, distensión o constipación.
Discusión
El SOID es una patología única en los pacientes con FQ caracterizada como una obstrucción
intestinal asociada a la acumulación de material
fecal altamente viscoso en el íleon terminal y en
el hemicolon derecho, como el resultado de una
combinación de insuficiencia pancreática exocrina, acumulación de moléculas intraluminales,
mucosidad intestinal anormal y un tránsito intestinal más lento a través del intestino delgado10,13.
Existen factores que pueden precipitar el SOID,
como infecciones respiratorias intercurrentes,
deshidratación, inmovilizaciones prolongadas o
una pobre ingesta dietética14.
Los síntomas más frecuentes son dolor abdominal recurrente con distensión, constipación,
anorexia, saciedad precoz y vómitos. En el examen
físico, muchas veces es posible encontrar una masa
abdominal en fosa ilíaca derecha2,12,13,15, la que
muchas veces es dolorosa a la palpación. El diagnóstico diferencial en pacientes con FQ debe incluir la invaginación intestinal, la obstrucción por
adherencias, apendicitis aguda o una enfermedad
de Crohn10,16. Usualmente el diagnóstico se realiza
con los antecedentes de FQ, una historia detallada
del cuadro clínico, examen físico acucioso, una
radiografía de simple abdomen y una tomografía
computada de abdomen10.
Existe gran variedad de alternativas terapéuticas no invasivas descritas en la literatura, siendo
algunas de ellas: la instalación de enemas fosfatados asociados a laxantes orales (aceite mineral o
sulfato de magnesio), una baja dosis de solución
de electrolitos, N-Acetilcisteína, neostigmina
endovenosa, la administración de una solución
de polietilenglicol asociado a electrolitos (PEG3350®) o el uso de enzimas pancreáticas8,13,16,17,18.
Sin embargo, algunos de estos medicamentos
presentan inconvenientes al no recomendarse
su uso en niños menores de 12 años o porque el
uso continuo de enzimas pancreáticas provocaría
un daño crónico de la mucosa colónica, llegando
incluso hasta la colonopatía fibrosante16.
Rev Med Chile 2010; 138: 68-72
En el caso del medio de contraste hiperosmolar
(Gastrografin®), ya en 1969 apareció el primer
trabajo describiendo su uso en enema rectal para
el tratamiento del íleo meconial en pacientes con
fibrosis quística19. Más tarde, Burke y cols demostraron que el uso de Gastrografin® y el surfactante
son los agentes más efectivos en aliviar el cuadro
de constipación sin provocar daños en la mucosa
intestinal al ser probados por vía rectal en ratas20.
Gastrografin® (Schering, Berlín, Alemania),
es un medio de contraste soluble en agua y largamente utilizado tanto desde un punto de vista
diagnóstico como terapéutico. La composición
de 100 ml de Gastrografin® contiene 10 g de
amidotrizoato sódico, 66 g de amidotrizoato de
meglumina y 37 g de yodo asociados a un agente
humectante (polisorbato 80). Su osmolaridad
alcanza los 1.900 mosm/Lt lo que es casi 6 veces la
osmolaridad del líquido extracelular, permitiendo
el movimiento de agua dentro del lumen intestinal,
logrando una disminución de la viscosidad del
contenido intraluminal, disminución del edema
de la pared del intestino delgado y un aumento de
la contractilidad del músculo liso lo que facilita la
evacuación del material fecal y la resolución del
cuadro obstructivo. Su vida media es de 30 a 60
minutos, y no presenta absorción intestinal8,11,21.
La vía de administración puede ser por vía oral,
a través de una sonda nasogástrica, por vía rectal
o su uso mediante instilación durante la colonoscopia de un caso agudo de SOID14. O´Halloran y
cols demostraron una efectividad de 81% con sólo
una dosis, siendo 75% de estos pacientes tratados
en forma ambulatoria8. Los principales efectos
secundarios del Gastrografin® son diarrea, náuseas
y vómitos20,21 por lo que no debiera ser indicado en
pacientes con deshidratación intensa, obstrucción
prologada, evidencia de abdomen agudo quirúrgico o en casos de sensibilidad conocida al yodo8,22.
Durante el episodio agudo, la cirugía presenta
una alto riesgo de morbimortalidad debido a
sangrado, cicatrización deficiente y a infecciones
pulmonares postoperatorias en un paciente con
inmunosupresión asociada8,22, por lo que debiera
reservarse exclusivamente para los casos de fracaso
al tratamiento médico o en presencia de complicaciones como obstrucción intestinal completa
por adherencias asociadas, invaginación, vólvulo
o perforación intestinal2,10,18.
En resumen, el SOID es una complicación que
debe ser considerada principalmente en pacientes
71
Casos Clínicos
Síndrome de obstrucción intestinal distal en pacientes adultos con fibrosis quística - C. Heine T.
adultos con FQ y sobre todo en aquellos que han
recibido un trasplante pulmonar. En esta patología, la alta sospecha clínica sumada al apoyo de
un equipo multidisciplinario (gastroenterólogo,
neumólogo, cirujano, radiólogo) permite evitar
una cirugía en estos pacientes. En cuanto al tratamiento, el uso de Gastrografin® demuestra ser
una estrategia segura, efectiva y de bajo costo en
estos pacientes.
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Casos Clínicos
Rev Med Chile 2010; 138: 73-76
Síndrome de Stewart-Treves: Caso clínico
RICARDO SILVARIÑO, VALENTINA MÉROLA, LUIS FÍGOLIa,
CECILIA ROMERO, JIMENA LAPIEDRA, JUAN ALONSO
Stewart-Treves syndrome. Report of one case
Angiosarcomas are malignant tumors derived from the endothelium of blood
vessels (hemangiosarcomas) or lymph vessels (lymphangiosarcomas). Lymphedema of
the limbs is considered secondary when extrinsic injuries are observed and primary
when these injuries are not present. Stewart-Treves syndrome or a Lymphangiosarcoma, developed over a chronic lymphedema, is a rare complication described in
mastectomized patients but it can be observed in lymphedemas located elsewhere .
It appears as nodular skin lesions that grow, multiply quickly and frequently metastasize. We report a 40-year-old male with an angiosarcoma associated with primary
chronic lower limb lymphedema. The patient consulted for a history of weight loss
and malaise and appearance of violaceous lesions over the zone of lymphedema and
inguinal lymph node involvement. A CT scan showed bilateral lung lesions and
enlargement of inguinal and iliac lymph nodes. A biopsy of one of the skin lesions
disclosed an angiosarcoma, diagnosis that was confirmed with immunohistochemistry. Chemotherapy was started but the patient died five months after the diagnosis.
(Rev Med Chile 2010; 138: 73-76).
Key words: Hemangiosarmoma; Lymphangiosarcoma; Lymphedema.
E
l angiosarcoma es un tumor maligno derivado del endotelio que puede manifestarse en
cualquier sitio anatómico, incluida la piel1.
Según deriven del endotelio de vasos sanguíneos
o linfáticos, se denominan hemangiosarcomas
o linfangiosarcomas respectivamente. Los angiosarcomas asociados a linfedema crónico de
extremidades son morfológicamente similares
a otros angiosarcomas cutáneos2. El linfedema
de miembros se denomina secundario cuando
ocurre en el contexto de insuficiencia venosa
crónica, filariasis, infecciones recurrentes, cirugía
que compromete el flujo linfático, radioterapia
o traumatismos del miembro. En ausencia de
lesiones extrínsecas se denomina primario y se
clasifica en congénito (habitualmente manifiesto
antes del año de edad), precoz (presente antes de
los 35 años) y tardío (en mayores de 35 años)3.
El linfangiosarcoma desarrollado sobre un linfedema crónico (síndrome de Stewart-Treves)
es una complicación descrita en 0,07 a 0,45% de
Departamento Clínico de
Medicina, Hospital de Clínicas,
Universidad de la República,
Montevideo, Uruguay.
a
Cirujano Vascular.
Recibido el 31 de marzo de
2009, aceptado el 24 de
noviembre de 2009.
Correspondencia a:
Dr. Ricardo Silvariño
Clínica Médica C,
Hospital de Clínicas.
Av. Italia s/n y las Heras, Piso 8
Tel/Fax 0058 2 4878702
E-mail: [email protected]
pacientes que sobreviven más de cinco años a una
mastectomía4,9. Si bien fue descrito como complicación en miembros superiores postmastectomía,
el término se hizo extensivo a otras localizaciones
menos frecuentes como miembros inferiores5. Se
presenta como lesiones cutáneas nodulares que
crecen, se multiplican con rapidez y metastatizan
frecuentemente a pulmones y cavidad pleural6.
La literatura registra aproximadamente 400 casos
de angiosarcoma asociado a linfedema crónico,
de los cuales la casi totalidad ocurrieron luego
de mastectomía ipsilateral7. Se presenta un caso
clínico de angiosarcoma vinculado a linfedema
primario crónico de miembro inferior y se revisa
la literatura a propósito del caso.
Caso Clínico
Paciente de 40 años, sexo masculino, procedente de medio urbano. Portador de linfedema
73
Casos Clínicos
Síndrome de Stewart-Treves: Caso clínico - R. Silvariño et al
primario tardío de miembro inferior derecho de
tres años de evolución, valorado con linfocentellografia que había evidenciado ausencia de
drenaje linfático en dicho miembro, tomografía
computada (TC) de abdomen, pelvis y muslo
sin alteraciones, y eco-Doppler arterial y venoso
normales. Infecciones de piel recurrentes y de
evolución tórpida en dicho miembro.
Consultó por cuadro de 1 mes y medio de
evolución caracterizado por marcada astenia,
anorexia, adelgazamiento de 10 kilos, con fiebre
de hasta 38ºC axilar. En la evolución se agregó tos
con expectoración hemoptoica. Relataba lesiones
sobre linfedema de reciente aparición. Del examen
de ingreso destacaba: severo adelgazamiento, sin
palidez ni fiebre. En miembro inferior derecho
presentaba linfedema hasta raíz de muslo (Figura
1A) con múltiples lesiones nodulares de 5 mm de
diámetro, firmes, violáceas, algunas descamadas
y otras ulceradas con mayor concentración de
lesiones en región poplítea (Figura 1B). En muslo
proximal presentaba lesión, pediculada y ulcerada
(Figura 1C). Lesión traumática de pie en vías de
cicatrización. Adenomegalias inguinales a derecha,
firmes, de 2 cm de diámetro que no formaban
conglomerados. A nivel pleuropulmonar destacaba la presencia de ruidos subcrepitantes bibasales
escasos. El resto del examen físico era normal. De
la analítica de laboratorio destacaba hemograma,
glicemia, función renal y pruebas hepáticas normales, VHS de 50 mm en la primera hora, y proteína C
reactiva de 30 mg/dL. Serología para VIH negativa.
Baciloscopías y prueba de Mantoux negativos. La
radiografía de tórax mostraba imagen nodular
paracardíaca izquierda (Figura 1D). La TC de
tórax, abdomen y pelvis mostraba múltiples nódulos pulmonares bilaterales a predominio bibasal
(Figura 1E), mal delimitados y adenomegalias
Figura 1. A: Linfedema crónico de miembro inferior derecho. B: Nódulos violáceos
topografiados en hueco poplíteo homolateral al linfedema. C: Lesión vegetante ulcerada topografiada en muslo a nivel proximal de donde se obtuvo muestra histológica.
D: Nódulo pulmonar paracardíaco izquierdo (flecha), presente también en Tomografía
de tórax (E), donde también se visualiza nódulo pulmonar contralateral (flechas).
74
Rev Med Chile 2010; 138: 73-76
Casos Clínicos
Síndrome de Stewart-Treves: Caso clínico - R. Silvariño et al
Figura 2. A: Infiltración dermo-hipodérmica por células fusiformes que envuelven espacios vasculares. B: Dilatación irregular
de espacios vasculares revestidos por células poligonales con núcleos hipercoloreados. Infiltración por células fusiformes que
deforman los espacios vasculares.
inguinales e iliacas externas derechas. Se realizó
una biopsia incisional de lesión pediculada del
muslo que fue compatible con angiosarcoma, con
inmunohistoquímica concordante (positividad
para marcadores de células endoteliales CD31 y
CD34, el primero con elevada sensibilidad y especificidad12,13) (Figura 2). Valorado por servicio de
oncología clínica se inicio plan de poliquimioterapia. El paciente falleció a 5 meses del diagnóstico.
Discusión
Es extremadamente inhabitual el desarrollo de
un angiosarcoma sobre un linfedema primario.
Cuando ocurre en el contexto de una mastectomía
se estima que el vaciamiento ganglionar axilar y
la radioterapia local son factores precipitantes10.
Otro aspecto a destacar es el corto período de
tiempo entre el desarrollo del linfedema y la aparición del angiosarcoma, ya que la literatura cita
una media de 10 años para el desarrollo de esta
complicación11,12�. La evolución es habitualmente
agresiva, con rápido crecimiento de las lesiones
en lo locorregional y tendencia a dar metástasis
a distancia en corto plazo6 como se observó en
el caso relatado que debutó con metástasis pulmonares. La media de sobrevida es de 19 meses13
con rango de 8,5 a 13,6% a 5 años9. Una revisión
de 160 casos, no halló diferencia significativa en
la supervivencia entre los inicialmente tratados
con amputación del miembro en comparación
con los tratados con escisión local de las lesiones.
Rev Med Chile 2010; 138: 73-76
Tanto la amputación como la escisión mejoraron
la sobrevida en comparación a la radioterapia o
quimioterapia14. La presencia de metástasis pulmonares en el caso relatado, alejaron la opción
quirúrgica como tratamiento posible.
El angiosarcoma desarrollado sobre un miembro con linfedema crónico o síndrome de StewartTreves es una complicación infrecuente pero de
rápida y agresiva evolutividad. Hasta el momento
no existe tratamiento curativo, presentando los
afectados importante morbilidad y escasa expectativa de vida. La presencia de lesiones inhabituales
en un miembro con linfedema debe conducir a
la realización de una biopsia con el objetivo de
despistar precozmente esta complicación. Deben
optimizarse las medidas médicas para prevenir
el linfedema de miembros cuando existen causas
secundarias tratables, evitando así la elevada morbilidad que genera y las complicaciones mortales
como la descrita.
Agradecimientos: A la Cátedra de Dermatología
del Hospital de Clínicas, Facultad de Medicina,
Universidad de la República por su aporte en lo
que refiere a diagnóstico clínico e histopatológico.
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Rev Med Chile 2010; 138: 73-76
Casos Clínicos
Rev Med Chile 2010; 138: 77-81
Melanoma primario del esófago tratado
con esofagectomía. Casos clínicos
JEAN M. BUTTE1, ÁLVARO VISSCHERa, HERNÁN DE LA FUENTE1,
MANUEL MENESES2, ANA MARÍA CARRASCO2,
HORACIO AMARAL3, ENRIQUE WAUGH1
Esophageal melanoma. Report of two cases
Esophageal melanomas correspond to 0.1 to 0.2% of esophageal tumors. We
report two patients with the disease. The first patient is a 51 year-old woman presenting with dysphagia and weight loss. An upper gastrointestinal endoscopy showed
a polypoid ulcerated lesion in the middle third of the esophagus. The pathological
study of the biopsy disclosed a malignant melanoma. The patient was subjected to an
esophagectomy with a satisfactory postoperative evolution. Four months later, liver
metastases were detected and the patient died eleven months after the operation.
The second patient is a 59 year-old male that consulted by dysphagia. An endoscopy
showed a pigmented esophageal lesion whose pathological diagnosis was a malignant
melanoma. The patient was subjected to an esophagectomy and sixteen months after
surgery there was no evidence of relapse.
(Rev Med Chile 2010; 138: 77-81).
Key words: Esophageal neoplasms; Melanoma.
L
os melanomas primarios del esófago son
infrecuentes, representan entre 0,1 y 0,2%
de las neoplasias esofágicas y 0,5% de los
melanomas viscerales1. Se estima una incidencia de
0,0036 casos por cada millón de personas por año2.
La mayoría de los pacientes consultan inicialmente por disfagia lógica y el diagnóstico se puede
sospechar al momento de la endoscopia digestiva
alta (EDA), que habitualmente muestra un tumor
polipoideo y pigmentado, en el tercio medio o
el distal del esófago3. Sin embargo, también se
pueden observar lesiones múltiples en 12% de
los pacientes4. El diagnóstico se confirma con el
estudio anatomopatológico que se debería apoyar
en tinciones de inmunohistoquímica5.
En la mayoría de los estudios se ha utilizado la
tomografía computada como medio estándar de
etapificación3. En los últimos años, se ha descrito el
rol de la tomografía de emisión de positrones con
18
F-deoxiglucosa (18FD PET-CT), que permitiría
Servicio de Cirugía Digestiva
Oncológica.
2
Anatomía Patológica.
3
Medicina Nuclear. Instituto
Oncológico Fundación Arturo
López Pérez (FALP) Santiago,
Chile.
a
Interno de Medicina, Universidad de Los Andes.
1
Recibido el 3 de abril de 2009,
aceptado el 10 de noviembre
de 2009.
Correspondencia a :
Dr. Enrique Waugh
Fundación Arturo López Pérez
Rancagua 878
Santiago, Chile
Teléfono: 56-2-4457247
Fax: 56-2-4218597
E-mail: [email protected].
una etapificación regional y sistémica más certera6.
Existen pocas comunicaciones en la literatura
mundial sobre esta patología, generalmente series de pocos casos, que no permiten establecer
comparaciones terapéuticas. Sin embargo, los
mejores resultados a largo plazo se han observado
en pacientes tratados con esofagectomía7. A pesar
de ello, el pronóstico es malo, con una sobrevida
global a 1 año de 30% y a 5 años de 5%8.
El objetivo de este reporte es comunicar 2
nuevos casos de melanoma primario del esófago
tratados con esofagectomía y discutir algunos
aspectos de esta patología.
Casos Clínicos
Caso 1: Mujer de 51 años, domiciliada en
Antofagasta, con antecedente de tabaquismo y
asma. Consultó en junio de 2006 por disfagia
77
Casos Clínicos
Melanoma primario del esófago tratado con esofagectomía. Casos clínicos - J.M. Butte et al
lógica, náuseas, vómitos y baja de peso. La EDA
mostró una lesión polipoidea, mamelonada y
ulcerada en el tercio medio del esófago que comprometía casi todo el lumen esofágico. El estudio
anatomopatológico de la lesión mostró un tumor
sólido, infiltrante, con características morfológicas e inmunohistoquímicas compatibles con un
melanoma maligno. La tomografía computada de
tórax (Figura 1 A y B) mostró una lesión tumoral,
con crecimiento intraluminal, en el tercio distal
del esófago. La lesión comprometía el cardias y
comprimía la aurícula izquierda. No hubo evidencia de compromiso de órganos adyacentes ni
metástasis. La tomografía computada de abdomen
y pelvis fue normal.
En julio de 2006, consultó en el Instituto
Oncológico Fundación Arturo López Pérez
(FALP). El examen físico y los exámenes generales preoperatorios fueron normales. Se le realizó
Figura 1. Tomografía Computada de Tórax. A: Corte coronal. Se observa una lesión polipoídea en el tercio del esófago
(flecha blanca). B: Corte transversal. Se observa una lesión
polipoídea que compromete todo el lumen del esófago distal
(flecha blanca).
78
una tomografía de emisión de positrones con
18
F-deoxiglucosa que mostró un tumor de 9 cm
en el esófago distal y adenopatías hipercaptantes
en el omento menor, con un índice de captación
estandarizado promedio de glucosa (SUV) de 11,1
y 3,3 g/ml, respectivamente. Debido a la ausencia
de metástasis a distancia se decidió la resección
quirúrgica. El 20/7/2006 se le realizó una esofagectomía transhiatal, disección mediastínica en
block, ascenso gástrico por mediastino posterior y
anastomosis esofagogástrica cervical. La paciente
evolucionó en forma satisfactoria y fue dada de
alta, sin complicaciones, el día 12 postoperatorio.
El estudio anatomopatológico mostró un melanoma melanocítico de 9 cm en el tercio inferior
del esófago. La lesión tumoral comprometió hasta
la túnica muscular propia. Además se observaron
múltiples focos de melanoma in situ y permeaciones linfovasculares peritumorales. Los márgenes
quirúrgicos fueron negativos, sin embargo, en el
margen proximal se observaron algunos melanocitos atípicos aislados en el epitelio escamoso.
Uno de 19 ganglios linfáticos resecados presentó
compromiso tumoral por melanoma.
Cuatro meses después de la cirugía, debido a
compromiso progresivo del estado general, se le
realizó otra tomografía de emisión de positrones
con 18F-deoxiglucosa. En este examen se observaron al menos 7 lesiones compatibles con metástasis
hepáticas (entre 10 y 75 mm de diámetro) junto
a ganglios linfáticos de aspecto patológico, con
aumento en la captación de glucosa en la axila izquierda. En todas las lesiones el SUV fluctuó entre
2,9 y 11,6 g/dl (Figura 2). La paciente falleció el
08/05/2007 como consecuencia de una progresión
de la enfermedad.
Caso 2: Hombre de 59 años, domiciliado en
Temuco, sin antecedentes mórbidos. Consultó en
septiembre de 2007 por disfagia lógica asociada a
baja de peso. La endoscopia digestiva alta demostró
una lesión polipoidea de 5 cm, pigmentada, en
el tercio distal del esófago (Figura 3). El estudio
anatomopatológico de la biopsia endoscópica
diagnosticó un tumor maligno indiferenciado.
En septiembre de 2007 fue evaluado en FALP. El
examen físico y los exámenes de laboratorio fueron normales. El material anatomopatológico fue
reevaluado y se concluyó que el tumor presentaba
características morfológicas e inmunohistoquímicas concordantes con un melanoma maligno.
Rev Med Chile 2010; 138: 77-81
Casos Clínicos
Melanoma primario del esófago tratado con esofagectomía. Casos clínicos - J.M. Butte et al
Figura 2. Tomografía de Emisión de Positrones con 18Fdeoxiglucosa. A: Lesión tumoral en axila izquierda con
aumento de SUV (flecha). B: Lesiones metastásicas hepáticas
con aumento de SUV (flechas).
Figura 3. Endoscopia Digestiva Alta. Se observa una lesión
polipoídea pigmentada en el extremo distal del esófago.
Figura 4. A (corte coronal) y B (corte transversal): Tomografía de emisión de positrones con 18F-deoxiglucosa. Se observa
una lesión tumoral de 9 cm en el tercio distal del esófago
(flechas blancas), asociado a aumento del SUV.
Figura 5. Pieza quirúrgica de esofagectomía.
A: Estudio macroscópico: Esófago abierto. En el
extremo distal se observa una lesión polipoidea
de 6 cm de eje mayor. B-Existe necrosis central
y al corte hay compromiso de la capa muscular.
C: Neoplasia maligna constituida por células
grandes, con abundante citoplasma eosinófilo
y núcleos con nucléolo prominente. (HE 400x).
D: Estudio inmunohistoquímico para HMB-45
(positivo) en células tumorales.
Rev Med Chile 2010; 138: 77-81
79
Casos Clínicos
Melanoma primario del esófago tratado con esofagectomía. Casos clínicos - J.M. Butte et al
Una tomografía de emisión de positrones con
18
F-deoxiglucosa confirmó la presencia de una
lesión polipoidea de 9 cm, con un SUV máximo
de 9,6 gr./ml, en el extremo distal del esófago.
Además se observaron ganglios linfáticos peritumorales con aumento en la captación de glucosa
hipercaptantes. No se identificaron metástasis a
distancia (Figura 4). El 26/9/07 se le realizó una
esofagectomía transhiatal, disección mediastínica
en block, ascenso gástrico por mediastino posterior
y anastomosis esofagogástrica cervical. El enfermo
evolucionó en buenas condiciones y fue dado de
alta, sin complicaciones, el día 11 postoperatorio. El estudio AP confirmó la presencia de un
melanoma epiteloídeo, con alto índice mitótico,
extensamente ulcerado, con infiltración inflamatoria del estroma, focalmente pigmentado y
con necrosis central. El tumor infiltraba hasta la
túnica muscular propia. Se observaron metástasis
ganglionares en 3 de 10 ganglios linfáticos resecados. Los estudios inmunohistoquímicos para
HMB-45 y la proteína S-100 fueron positivos
(Figura 5).
En el último control de seguimiento (marzo
de 2009), no hubo evidencias de recidiva clínica
ni en las imágenes.
Discusión
En este estudio se describen dos pacientes
tratados por un melanoma esofágico primario.
Ambos tuvieron una presentación clínica, estudio
preoperatorio y tratamiento quirúrgico similar,
pero una diferente evolución y sobrevida. Al igual
que la mayoría de los pacientes con esta patología, consultaron por disfagia y baja de peso y la
endoscopia sugirió el diagnóstico de melanoma,
al evidenciar una lesión polipoidea. Fue necesario
utilizar tinciones de inmunohistoquímica para
confirmar el diagnóstico anatomopatológico.
Ambos fueron estudiados con una tomografía de
emisión de positrones con 18F-deoxiglucosa, que
fue negativa para metástasis a distancia. Sin embargo, es lógico pensar que en la primera paciente
fue falsamente negativa, ya que un nuevo examen
realizado 4 meses después, mostró múltiples metástasis hepáticas. Estas tampoco se observaron en
la exploración quirúrgica. La diferente evolución y
sobrevida estaría fundamentalmente determinada
por la presencia de enfermedad sistémica no diagnosticada al momento de la operación.
80
Los melanomas esofágicos primarios son
tumores muy poco frecuentes. Hasta el año 2005
se habían descrito en la literatura mundial sólo
262 casos de melanoma primario del esófago9.
Cheung y cols10, en un estudio que abarcó 31 años
(1973 a 2004), identificaron 659 pacientes con un
melanoma primario del tracto gastrointestinal.
No hubo predisposición por el sexo y 51% de los
pacientes fue mayor de 70 años al momento del
diagnóstico. La mayoría de los tumores se ubicaron en el canal anal o en la zona oro-nasal (boca,
lengua, amígdalas o nasofaringe) y sólo en 41,2%
de los pacientes, la neoplasia estaba localizada.
La sobrevida media de todos los casos fue de 17
meses y fue menor en aquellos con compromiso
ganglionar, enfermedad diseminada o tratados
en forma no quirúrgica. En este estudio sólo se
describieron 39 pacientes (5,9%) portadores de
melanoma esofágico. También se observó que la
sobrevida promedio de los enfermos con melanomas originados en el esófago fue de 12 meses
y que aumentó luego del tratamiento quirúrgico
(7 vs 12 meses en enfermos tratados en forma
no quirúrgica y quirúrgica, respectivamente).
Lamentablemente, esta información proviene de
estudios retrospectivos que no permiten comparar diferentes tratamientos. Tampoco permiten
establecer factores pronósticos independientes ni
determinar si la sobrevida depende del tratamiento
quirúrgico o de otros factores asociados.
Poco se conoce sobre la patogenia de esta enfermedad siendo difícil determinar si un melanoma
del esófago corresponde a una metástasis visceral
de un melanoma cutáneo o a un tumor primario.
Varios estudios han asociado el desarrollo de un
melanoma primario del esófago con la presencia
de melanocitos en la unión del epitelio y el estroma
esofágico (que se observa en el 2,5 a 8% de las personas sanas) y en la presencia de melanocitosis11. La
melanocitosis corresponde al aumento del número
de melanocitos en la capa basal del epitelio esofágico, asociado a una mayor cantidad de melanina
en estos melanocitos11 y también ha sido descrita
en asociación con esofagitis crónica, hiperplasia
escamosa y carcinoma escamoso del esófago12.
Chapman y cols13 describen que la hiperplasia
melanocítica atípica y la presencia de focos de
melanoma in situ serían signos histológicos
distintivos del origen primario de estos tumores. En el estudio anatomopatológico de uno de
los casos descritos, se observó la presencia de
Rev Med Chile 2010; 138: 77-81
Casos Clínicos
Melanoma primario del esófago tratado con esofagectomía. Casos clínicos - J.M. Butte et al
melanocitos atípicos y melanoma in situ, lo que
apoyaría el diagnóstico de melanoma primario
del esófago.
El diagnóstico preoperatorio de melanoma
esofágico puede ser difícil de realizar. Es importante descartar en el examen clínico la presencia de un
melanoma cutáneo o mucoso14 y las tinciones de
inmunohistoquímica de la proteína S-100 ó HMB
45 permitirían diferenciar el diagnóstico del de un
carcinoma escamoso mal diferenciado.
La utilidad de la tomografía de emisión de
positrones con 18F-deoxiglucosa en la etapificación
regional y sistémica de las neoplasias primarias
del esófago está bien sustentada. En el manejo
del melanoma cutáneo metastásico ha permitido
detectar con gran sensibilidad la presencia de
lesiones viscerales15. En estos pacientes se utilizó
este examen tanto en la etapificación preoperatoria
como en la pesquisa de una eventual recurrencia.
El melanoma esofágico tiene vías preferentes de
diseminación a través del plexo submucoso y
canales linfáticos hacia linfonodos regionales. Por
ello, en la mayoría de los casos reportados con
enfermedad localizada, el tratamiento quirúrgico
resectivo mediante esofagectomía, ha sido la opción terapéutica inicial. Pese a ello, en la mayoría de
las ocasiones la diseminación sistémica precoz es
el hecho clínico que determina la pobre sobrevida.
No hay consenso si ante la presencia de lesiones
eventualmente pre malignas como la melanocitosis, la esofagectomía debiera ser el tratamiento
recomendado.
El pronóstico del melanoma esofágico primario es pobre, con una sobrevida reportada de
30% al año y 5% a los 5 años. Existen sin embargo,
reportes aislados de pacientes sometidos a esofagectomía que logran una sobrevida de 10 a 48%
a 5 años8,10.
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DANIEL G. FERNÁNDEZ A.1, CRISTIAN FABIÁN FLÓREZ S.2,
ALIRIO BASTIDAS2, JUAN MANUEL BELLO1, RAFAEL VALLE O.1,
JOHN LONDOÑO P.1, ELSA REYES S.1, PEDRO SANTOS M.1
Servicio de Reumatología e
Inmunología.
Servicio de Medicina Interna.
Hospital Militar CentralUniversidad Militar Nueva
Granada. Bogotá, Colombia.
1
2
Recibido el 20 de abril de
2009, aceptado el 9 de
noviembre de 2009.
El presente trabajo fue
financiado en su totalidad
por los autores. No requirió
financiación externa.
Correspondencia a:
Daniel G. Fernández Ávila.
Teléfono celular: 3204945517
Dirección: Calle 64 A
No. 52-53 Torre 1
Apartamento 304.
Bogotá, Colombia
E-mail: danielfernandezmd@
gmail.com
L
Pulmonary artery aneurism in a patient with
Behçet disease. Report of one case
Behçet disease is a systemic disease with diverse clinical symptoms which vary
according to the organs and systems involved. Typically , patients have oral and genital ulcers and episodic ocular involvement with periods of clinical improvement. We
report a 18 year-old male presenting with chest pain and hemoptysis and a history
of ulcers in the oral cavity and scrotum. A chest CAT scan showed a mass located
adjacent to the heart that a pulmonary arteriography defined as a left pulmonary
artery aneurism. The patient was operated, excising left inferior pulmonary lobe. Due
to skin and ocular involvement, the patient complied with criteria for Behçet disease.
Immunosuppressive treatment with prednisone and azathioprine was started and
the patient was discharged from the hospital.
(Rev Med Chile 2010; 138: 82-87).
Key words: Aneurysm; Behçet’s Syndrome; Pulmonary artery.
a enfermedad de Behçet (EB), descrita por
primera vez en 1937 por el dermatólogo
turco Hulusi Behçet, es una enfermedad
crónica sistémica compleja de causa desconocida, caracterizada por la aparición recurrente de
úlceras orales y genitales, uveítis a repetición y
compromiso variado de distintos órganos o sistemas (piel, mucosas, articular, neurológico, renal,
pulmonar, vascular e intestinal)1. Esta patología
es usualmente vista en los países que se extienden
del Mediterráneo hasta el lejano oriente, en lo que
corresponde a la ancestralmente conocida ruta de
la seda2. Su etiopatogenia es desconocida, aunque
el concepto más aceptado actualmente como
desencadenante de la enfermedad propone que
ciertos antígenos de agentes infecciosos (posiblemente por mimetismo molecular), pueden desencadenar una respuesta autoinmune en pacientes
genéticamente susceptibles3. El presente caso es
de particular relevancia, no sólo por reunir las
82
principales características clínicas de esta entidad,
sino también por la presencia de una complicación
vascular a nivel pulmonar, que puso en riesgo la
vida del paciente al momento de la presentación
inicial del cuadro clínico.
Caso Clínico
Paciente de 18 años, sexo masculino, quien
presentaba cuadro clínico de 3 meses de evolución
consistente en dolor torácico en el hemitórax izquierdo, de características pleuríticas, asociado a
episodios de hemoptisis. Los antecedentes personales y familiares eran negativos. A la revisión por
sistemas refería que desde hace 2 años presentaba
la aparición intermitente de lesiones ulceradas en
mucosa oral y escroto, dolorosas, que duraban
aproximadamente 2 semanas y resolvían en forma
espontánea, para las que no había buscado asistencia médica previamente. Consultó inicialmente
Casos Clínicos
Aneurisma de la arteria pulmonar en Enfermedad de Behçet - D.G. Fernández A. et al
a hospital local de su región, en el que realizaron
estudios iniciales con radiografía de tórax y
baciloscopias, los que fueron informados como
normales. Por persistencia de la sintomatología,
3 semanas después consultó nuevamente con el
cuadro descrito de tos y hemoptisis. Se realizó en
su hospital local nuevo estudio imagenológico, con
radiografía de tórax que evidenció una imagen
radio opaca paracardíaca izquierda (Figura 1), por
lo que fue enviado al Hospital Militar Central para
continuar estudios complementarios.
En el examen físico de ingreso, se encontraba
con signos vitales: FC 98 FR 18 PA 115/70 T
37,1ºC, con palidez mucocutánea significativa,
mucosa oral húmeda. A nivel cardiopulmonar:
taquicardia, ruidos cardíacos normales sin soplos,
ruidos respiratorios disminuidos en base de hemitórax izquierdo. Llamaba la atención la presencia
de lesiones descritas en la revisión por sistemas,
con 2 úlceras de 0,5 cm en mucosa oral de labio
inferior y una úlcera de 1 cm de diámetro a nivel
del escroto del testículo derecho (Figuras 2 y 3).
El resto del examen físico se encontraba dentro de
límites normales.
Figura 1. Radiografía de tórax que evidencia una imagen radio opaca paracardíaca izquierda.
Figura 2. Úlceras orales.
Rev Med Chile 2010; 138: 82-87
Figura 3. Úlcera genital en escroto.
83
Casos Clínicos
Aneurisma de la arteria pulmonar en Enfermedad de Behçet - D.G. Fernández A. et al
Dentro de los estudios iniciales se encontró
un hemograma con anemia microcítica heterogénea (Hb 6,3 VCM 76 RDW 18), sin alteración
en otras líneas celulares. Adicionalmente, gases
arteriales y electrolitos del plasma dentro de
límites normales. Se decidió estudio de la imagen encontrada en la radiografía de tórax con
una tomografía axial computarizada, la cual
evidenció una masa paracardíaca izquierda, de
bordes bien definidos con densidad de tejidos
blandos que medía aproximadamente 8 x 10 x 6
centímetros (Figura 4).
Con la sospecha de lesión vascular se decidió
llevar a arteriografía pulmonar la cual mostró
un aneurisma de la arteria pulmonar izquierda
que se extendía a la arteria para el lóbulo inferior
(Figura 5).
Se realizó en ese instante embolización de la
lesión y posteriormente fue llevado a cirugía, encontrándose un aneurisma de la arteria pulmonar
izquierda rama para el lóbulo inferior, con trombo
en su interior (Figura 6) realizándose lobectomía
del lóbulo pulmonar inferior izquierdo.
Por el compromiso de mucosas (úlceras orales
y en escroto), con la presencia de la lesión aneurismática descrita, se consideró como posibilidad
diagnóstica enfermedad de Behçet, por lo que se
realizó prueba de patergia, la cual fue positiva
(Figura 7).
Se realizó evaluación oftalmológica, con valoración con lámpara de hendidura (Figura 8) la
cual evidenció la presencia de sinequias pupilares
posteriores (flechas verdes) y pigmento en la
cápsula anterior del cristalino (flechas azules),
hallazgos que apoyaron el diagnóstico de enfermedad de Behçet.
El perfil inmunológico del paciente muestra
ANAS y ANCAS negativos con tipificación de HLA
positivo para A24, A26, B27 y B35. Se decidió manejo inmunosupresor con esteroides (prednisona
1 mg/kg día) y azatioprina. La evolución clínica fue
favorable, por lo que se decidió continuar manejo
ambulatorio por los servicios de reumatología,
cirugía de tórax y oftalmología.
Discusión
La edad promedio de aparición de la EB es
entre los 20 y los 40 años de edad, con igual
proporción en el compromiso de ambos géneros, a diferencia de la mayoría de enfermedades
autoinmunes en las que existe un mayor número
de casos en el sexo femenino4-6. La distribución
geográfica de la EB es peculiar. El país con mayor prevalencia es Turquía (80-421 por 100.000
habitantes)7-9. Además se encuentra una alta
prevalencia en otros países del mediano y lejano
Figura 4. TAC de tórax con masa paracardíaca izquierda.
Figura 5. Arteriografia que evidencia aneurisma de la arteria
pulmonar izquierda.
84
Rev Med Chile 2010; 138: 82-87
Casos Clínicos
Aneurisma de la arteria pulmonar en Enfermedad de Behçet - D.G. Fernández A. et al
Figura 6. Aneurisma de la arteria
pulmonar izquierda con trombo en su
interior.
Figura 7. Prueba de patergia.
oriente como Iraq (17 por 100.000 habitantes)10.
Su presencia en el hemisferio occidental es baja,
con datos del Reino Unido que informan una prevalencia de 0,64 por 100.000 habitantes, España
con 6,4 casos por 100.000 y Estados Unidos con
8,6 por 100.0004.
En cuanto al cuadro clínico de la EB, cabe anotar que es muy variado pues se trata de una enfermedad sistémica que puede llegar a comprometer
una gran variedad de órganos y sistemas. Entre los
principales hallazgos cabe citar:
Figura 8. Sinequias pupilares posteriores (flechas verdes). y
pigmento en la cápsula anterior del cristalino (flechas azules).
Rev Med Chile 2010; 138: 82-87
Úlceras orales: Son el principal hallazgo clínico
(97-99%) y usualmente el primer síntoma de la
enfermedad, precediendo a las otras manifestaciones incluso por varios años4. Generalmente, se
trata de úlceras menores (< 10 mm de diámetro)
y con menos frecuencia se observan >10 mm o de
características herpetiformes.
85
Casos Clínicos
Aneurisma de la arteria pulmonar en Enfermedad de Behçet - D.G. Fernández A. et al
Úlceras genitales: Son otro hallazgo común
(85%) en la EB. En los hombres usualmente
aparecen a nivel del escroto y con mucha menor
frecuencia comprometen el pene. Son morfológicamente similares a las úlceras orales y al igual que
estas son dolorosas. En las mujeres comprometen
los labios mayores y menores.
Compromiso de piel: Se observa en 85% de los
pacientes, usualmente en forma de lesiones pápulo
pustulosas, de características morfológicas muy
similares al acné, pero a diferencia de este con una
distribución preferente hacia las extremidades11.
Se puede encontrar otro tipo de compromiso en
piel como lesiones nodulares, zonas de tromboflebitis superficial, ulceración extragenital y lesiones
vasculíticas12. La prueba de patergia se incluye
dentro del compromiso en piel. Esta prueba, que
hace parte de los criterios diagnósticos de EB, es
un test de hiperreactividad no específico de la piel.
Se induce al pinchar la piel con una aguja estéril,
penetrando hasta el tejido celular subcutáneo,
usualmente en la cara anterior del antebrazo. Si
hay aparición de una pápula 48 horas después de
la prueba, se considera positiva.
Compromiso ocular: Presente en 50% de los
pacientes. Es más común y severo en hombres.
Usualmente es bilateral y ocurre en los primeros
2 a 3 años de la enfermedad13. Generalmente se
presenta como una panuveítis crónica bilateral
recidivante. Los ataques recurrentes pueden resultar en cambios estructurales como sinequias y
cicatrices retinianas.
Compromiso articular: Observado en 30 a 50%
de los casos. Puede presentarse como artritis o
artralgias, con compromiso mono u oligoarticular.
Usualmente con ubicación periférica sin llegar a
producir erosiones ni deformidad.
Compromiso vascular: Pueden comprometerse
venas y arterias. Se puede observar como tromboflebitis superficial, trombosis venosa profunda
(TVP) o arteritis con formación de aneurismas.
A pesar de la presencia de TVP los episodios de
tromboembolismo pulmonar son escasos, dado
que la presencia de trombos es secundaria al enorme proceso inflamatorio en la pared del vaso14.
Incluso los expertos recomiendan el manejo de
estos episodios de TVP con inmunosupresores y
86
no con anticoagulantes15. Los aneurismas pulmonares son el segundo sitio de compromiso arterial
en orden de frecuencia, solamente superados por
los aneurismas de la aorta16. Usualmente afectan a
pacientes jóvenes quienes presentan como síntoma
más común la hemoptisis. La localización más
frecuente es en las arterias del lóbulo inferior derecho, seguido por las arterias pulmonares derecha e
izquierda17. La más alta mortalidad en enfermedad
de Behçet es vista en pacientes con aneurismas de
arteria pulmonar18-20.
Compromiso de sistema nervioso central (CNS):
Ocurre en 5% de los pacientes y usualmente se
presenta en pacientes de género masculino. Se
puede observar compromiso parenquimatoso
(usualmente en tallo cerebral) o no parenquimatoso (trombosis de senos durales, meningitis
ascéptica y vasculitis arterial)21.
Los criterios de diagnóstico de la EB se anotan
en la Tabla 1.
Tabla 1. Criterios de clasificación de enfermedad
de Behçet
Úlceras orales recidivantes
Aftas menores, aftas mayores o úlceras herpetiformes
observadas por el médico o el paciente, con un mínimo de
tres episodios durante un período de 12 meses
Úlceras genitales recidivantes
Úlceras o cicatrices aftosas observadas por el médico o
paciente
Lesiones oculares
Uveítis anterior y posterior, presencia de células en el vítreo
al examen con lámpara de hendidura, o bien, vasculitis
retiniana diagnosticada por el oftalmólogo
Lesiones cutáneas
Eritema nodoso observado por el médico o el paciente,
psudofoliculitis o lesiones pápulo-pustulosas; o nódulos
acneiformes observados por el médico en pacientes post
adolescentes no tratados con glucocorticoides
Positividad de la prueba de hiperreactividad
cutánea (Prueba de Patergia)
Evaluado por un médico a las 48 horas
Referencia 22.
Rev Med Chile 2010; 138: 82-87
Casos Clínicos
Aneurisma de la arteria pulmonar en Enfermedad de Behçet - D.G. Fernández A. et al
En cuanto al pronóstico de la EB, la mayoría
de los pacientes entra en remisión completa con el
paso de los años. Los desenlaces fatales usualmente
están relacionados con compromiso neurológico y
formación de aneurismas de arterias pulmonares
con sangrado masivo fulminante. Este último
pudo ser el desenlace de nuestro paciente si no se
interviene en forma oportuna.
Dada la naturaleza sistémica de la EB, el tratamiento debe ir enfocado al órgano o sistema
comprometido por la enfermedad en un momento
dado, asimismo, el manejo varía de acuerdo a la
severidad de los síntomas23. En general, el manejo
médico incluye medicamentos como colchicina,
azatioprina, prednisolona, ciclosporina A y ciclofosfamida. Adicionalmente se han empleado
medicamentos biológicos como infliximab y etanercept. El tratamiento debe ser multidisciplinario
y su complejidad varía de acuerdo a la misma
heterogeneidad de las manifestaciones clínicas
de la enfermedad, en un espectro que va desde
tratamientos tópicos para las manifestaciones
mucocutáneas leves hasta pulsos de esteroides o
ciclofosfamida para compromiso de SNC.
8.
9.
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87
Salud pública
Rev Med Chile 2010; 138: 88-94
1
Observatorio Epidemiológico
de Enfermedades Cardiovasculares. Centro de Investigaciones
Epidemiológicas. Universidad
Industrial de Santander,
Bucaramanga, Colombia
2
Universidad Industrial de Santander. Escuela de Nutrición y
Dietética. Profesor Titular.
a
Nutricionista Dietista. MSc.
Epidemiología.
b
Enfermera. MSc.
Epidemiología.
El presente trabajo fue cofinanciado por la Universidad Industrial de Santander y el Instituto
Colombiano para el Desarrollo
de la Ciencia y la Tecnología
“Francisco José de Caldas”,
COLCIENCIAS. El proyecto fue
seleccionado mediante convocatoria pública y asignado
el código 1102-345-18973.
Código interno UIS; 8656.
Los financiadores no tuvieron
influencia en el diseño del estudio, la recolección, el análisis
o interpretación de los datos,
ni en la preparación, revisión o
aprobación del manuscrito.
Declaración de conflicto
de interés. Los autores declaran que no tienen conflicto
de interés de ningún tipo,
ni real o potencial sobre los
resultados presentados.
Recibido el 12 de marzo de
2009, aceptado el 16 de
diciembre de 2009
Correspondencia a:
Oscar Fernando Herrán Falla.
Carrera 32 Número 29 – 31.
Tercer Piso, Oficina 304. CIE.
Facultad de Salud. Universidad
Industrial de Santander.
Zonal Postal 3001. Bucaramanga, Santander, Colombia. Sur
América.
E-mail: [email protected] /
[email protected]
L
Análisis confirmatorio para la prueba
AEQ-III en Bucaramanga, Colombia
OSCAR F. HERRÁN1,2,a, MARÍA F. ARDILA1,b.
Confirmatory analysis for the test AEQ-III
in Bucaramanga, Colombia
Background: The Alcohol Expectancy Questionnaire-III (AEQ-III) test evaluates
positive expectations towards alcohol consumption. Aim: To perform a confirmatory
factorial analysis of the AEQ-III test. Material and Methods: During 2006-2008,
1199 adults between 18 and 60 years old (588 males) answered a survey that included
socio-economic variables and the AEQ-III test to determine alcohol consumption
and its consequences. A factorial analysis was performed and the goodness of fit of
the final model was assessed. Results: “Increase in expressivity and sexuality”, “decrease in physical tension”, “lack of inhibition and feelings of power” and “decrease
in psychological tension” were the four confirmed dimensions. This model differs of
others applied in the region, has 22 variables and adjusts well. Values for median
quadratic approximation error, Tucker- Lewis index, normal adjustment index and
goodness of fit were 0.07, 0.93 and 0.92, respectively. The variance explained by the
model increased from 62% in the exploratory to 76% in the confirmatory analysis.
Internal consistency in the exploratory and confirmatory models was 0.85 and 0.87.
Conclusions: Two confirmed dimensions correspond to group behaviors and the
others, to individual behaviors. All indices of relevance of grouping variables, goodness
of fit and parsimony were maintained and even improved and are generally optimal.
(Rev Med Chile 2010; 138: 88-94).
Key words: Alcoholism; Colombia; Primary prevention.
a teoría de las expectativas ha sido en las dos
últimas décadas, la más útil para explicar el
consumo de alcohol, el consumo problemático y el alcoholismo1-9. Las seis expectativas
propuestas en 1985, fueron derivadas del análisis
factorial de la prueba Alcohol Expectancy Questionnaire (AEQ-III)10. AEQ-III evalúa las esperanzas
o expectativas que determinan el consumo de
alcohol y mide el grado en que un individuo espera
una variedad de efectos generales y específicos al
consumir alcohol7,10. Esta prueba ha sido utilizada
en Centro y Sur América para explicar con base en
la teoría de las expectativas, el consumo de alcohol
y sus consecuencias en la población general y en
estudiantes universitarios4,5,11-16.
88
A pesar de la variedad de las intervenciones
clínicas y poblacionales, del endurecimiento de la
legislación, de los impuestos que incrementan el
valor de las bebidas alcohólicas para desestimular
su consumo, y de prohibiciones explicitas, en
Bucaramanga el consumo de alcohol y sus consecuencias indeseables siguen aumentando17. Estudios locales y las encuestas nacionales evidencian
que más de 90% de la población adulta consume
alcohol y 14% según la prueba CAGE es alcohólica17-19. El consumo de alcohol genera alta carga de
mortalidad, morbilidad y gasto en salud17-21. El estudio de los posibles determinantes del consumo,
el consumo problemático y la dependencia cobra
relevancia en la medida en que en esta población
Salud pública
Análisis confirmatorio para la prueba AEQ-III en Bucaramanga, Colombia - O. F. Herrán y M. F. Ardila
ninguna variable biológica, sociodemográfica o
dietaria esta asociada a la ingesta de alcohol15,17,22.
La utilización de cualquier prueba de medición
desarrollada en contextos socioculturales incluso
similares, requiere además de adaptarla al lenguaje
local, de estudios de reproducibilidad y validez23,24.
El estudio de pruebas predesarrolladas como el
AEQ-III pertenece al campo de la evaluación de la
tecnología diagnóstica, el cual debe desarrollarse
con urgencia en los países en vía de desarrollo24.
Este estudio tuvo como objetivos; conducir el
análisis factorial confirmatorio de un modelo con
cuatro factores derivado previamente de la prueba
AEQ-III en población adulta y joven de Bucaramanga, Colombia8. Además, comparar el modelo
diseñado con el originalmente propuesto en 1985
y otro desarrollado en 2000 y que ha influenciado
positivamente el estudio del consumo de alcohol
en América Latina3-5.
Material y Método
Bucaramanga es una ciudad intermedia en
la región nororiental de Colombia, su actividad
económica es el comercio, cuenta con 900.000
habitantes, y de clima cálido, en promedio 26 oC.
Durante el periodo 2006 a 2008 se desarrolló un
estudio analítico de validez factorial.
Tamaño de la muestra y selección de sujetos. Mil
ciento noventa y nueve sujetos fueron encuestados.
El tamaño muestral fue definido como diez por el
número de ítems del AEQ-III (10 x 120). Diez es
el número recomendado de sujetos por ítem para
establecer la validez factorial de un cuestionario25,26. Los sujetos fueron seleccionados a través
de muestreo en múltiples etapas para representar
por sexo y estrato socioeconómico a la población.
Los que cumplieron los siguientes criterios fueron
elegibles; 1) Entre 18 y 60 años; 2) Residir en la
ciudad dos años o más; 3) No asistir a un grupo
de apoyo como alcohólicos anónimos y 4) Que
manifestaran su deseo de participar suministrando
voluntariamente la información. De un mapa de
Bucaramanga fueron elegidas al azar manzanas y
luego casas por estrato socioeconómico, en cada
vivienda se realizó un censo de elegibles y aleatoriamente se seleccionó uno por vivienda. Si esta
persona se rehusaba, se elegía otra persona de la
misma vivienda. Después de seleccionarlos, de
informarlos sobre los objetivos, de garantizar la
Rev Med Chile 2010; 138: 88-94
confidencialidad y de obtener un consentimiento
escrito, se encuestaron. El proyecto y los procedimientos fueron aprobados por el Comité de
Ética en Investigación de Salud de la Universidad
Industrial de Santander.
Fuentes de información. Se aplicó un cuestionario sobre aspectos sociodemográficos y el
cuestionario AEQ-III8,10. Los procedimientos para
adaptar el cuestionario AEQ-III al idioma y jerga
de la población fueron descritos previamente8.
Estadística. El análisis factorial confirmatorio
se dividió en tres etapas, en dos de ellas se replicaron modelos desarrollados previamente4,8 y en
la otra se desarrolló uno. Para todos los modelos
se evaluaron las soluciones factoriales y la bondad
de ajuste. En la primera etapa se replicó el Modelo
A con cuatro factores, para el total de la muestra y
en la población menor de 25 años8,15. La segunda
etapa estableció una solución factorial con seis
factores; Modelo B3,10. La tercera etapa replicó la
solución factorial con ocho ítems desarrollada para
estudiantes universitarios mexicanos; Modelo C4,5.
La agrupación de variables estaba predeterminada para los modelos con cuatro y ocho factores,
no para el modelo de seis. Los criterios para la
selección y agrupación de variables en el Modelo
B fueron: la mayor carga factorial de la variable al
factor, un valor de carga mínimo de 0,40 y complementariamente una varianza compartida o común
entre variables mínima de 0,40 (1 - Uniqueness).
En todas las soluciones factoriales se utilizó una
rotación PROMAX debido a la correlación en los
factores latentes27.
Para evaluar la pertinencia de la agrupación
de variables dentro de factores, se calculó el porcentaje de la varianza explicada y el estadístico
Kaiser-Meyer-Olkin (KMO), tanto para las variables como para los factores27.
Con el fin de confirmar el modelo con cuatro
factores en la muestra y los menores de 25 años, y
de permitir su comparación con el de seis y ocho
factores, fueron calculados índices de bondad de
ajuste; razón de verosimilitud (χ2), error de aproximación cuadrático medio (RMSEA), el índice
Tucker-Lewis (NNFI), de ajuste normal (NFI), de
bondad de ajuste (GFI) y el índice de ajuste de parsimonia (PNFI)27. Todas las soluciones factoriales,
fueron realizadas con la matriz de covarianza y la
estimación de la máxima verosimilitud27-29. Para
cada modelo la consistencia interna intra factor
y entre factores fue determinada con el alfa de
89
Salud pública
Análisis confirmatorio para la prueba AEQ-III en Bucaramanga, Colombia - O. F. Herrán y M. F. Ardila
Cronbach (AC)18,30. El coeficiente rho de Spearman
permitió establecer la correlación entre factores.
Los puntajes en los factores fueron escalas aditivas.
La comparación entre los puntajes alcanzados
en las expectativas y algunas variables como la
edad, el sexo o la escolaridad, se realizó con base
en medias ajustadas a través de regresión lineal y
utilizando pruebas t de Student y ANOVA. Toda
la información fue sometida a doble digitación y
validada en EpiInfo v 6.04d31. La descripción de las
variables sociodemográficas y los puntajes alcanzados en las expectativas fue realizada con medidas
descriptivas apropiadas e intervalos de confianza
del 95% (IC). Los estratos socioeconómicos 1 y 2,
los más bajos en la escala de ingreso y desarrollo, se
agruparon en el nivel socioeconómico 1, los 3 y 4
en el nivel 2 y los estratos 5 y 6 en el nivel 3. Dada
la aplicación de un diseño de muestreo en múltiples etapas, la estimación de los errores se realizó
utilizando el ajuste de la varianza de Taylor32,33. El
procesamiento de las variables y los cálculos estadísticos, fueron realizados con STATA/SE versión
1034. Los MEE fueron realizados con BDMP35.
Resultados
Población estudiada. Un total de 3.562 casas
fueron visitadas, 4.940 sujetos fueron declarados
elegibles, de ellos 1.199 se encuestaron. Entre 195
y 206 sujetos participaron por cada uno de los
seis estratos socioeconómicos originales. El 49%
eran hombres, la edad media en la muestra fue de
35,9 años (IC: 35,2 a 36,6) sin diferencia por sexo
p = 0,227. El 4,8% no tenía educación primaria.
La escolaridad media era de 11,5 años (IC: 11,3 a
11,8), un año mayor en las mujeres p = 0,003. La
escolaridad estaba inversamente relacionada con
el nivel socioeconómico p = 0,000. Otras características de la población estudiada se presentan
en la Tabla 1.
Tabla 1. Características de la población estudiada
Total
Variable
Hombre
Mujer
(n = 1.199)
(n = 588)
(n = 611)
54,8 (48,4 a 61,2) †
83,3 (71,9 a 94,7)
27,3 (22,0 a 32,5)
Hasta primaria
188 {15,7}
80 {13,6}
108 {17,7}
Entre 6 y 11
441 {36,8}
200 {34,0}
241 {39,4}
Entre 12 y 16
444 {37,0}
244 {41,5}
200 {32,7}
17 ó más
126 {10,5}
64 {10,9}
62 {10,2}
Uno
399 {33,3}
188 {32,0}
211 {34,5}
Dos
407 {33,9}
201 {34,2}
206 {33,7}
Tres
393 {32,8}
199 {33,8}
194 {31,8}
Incremento de expresividad y sexualidad
2,0 (1,9 a 2,1)
2,0 (1,9 a 2,1)
1,9 (1,8 a 2,0)
Disminución de la tensión física
1,7 (1,7 a 1,8)
1,8 (1,6 a 1,9)
1,6 (1,5 a 1,8)
Desinhibición y sentimientos de poder
4,8 (4,8 a 4,9)
4,9 (4,7 a 5,1)
4,7 (4,6 a 4,9)
Ingesta de alcohol/semana (g) *
Escolaridad (años) *
Nivel socioeconómico ‡
Puntaje en las expectativas ¶
Disminución de la tensión psicológica *
Sumatoria total
1,9 (1,9 a 2,0)
2,0 (1,8 a 2,1)
1,8 (1,6 a 1,9)
10,5 (10,4 a 10,7)
10,8 (10,3 a 11,2)
10,2 (9,6 a 10,8)
* p<0,05. † Promedio e intervalo de confianza del 95%. | Número y porcentaje. ‡ Al nivel uno pertenecen los estratos socioeconómicos 1 y 2; al dos, los estratos 3 y 4; al nivel tres, pertenecen los estratos 5 y 6. ¶ Promedio e intervalo de confianza
del 95%, ajustado por la edad, la escolaridad, el nivel socioeconómico, la cantidad de alcohol consumida (g) y la clasificación
alcanzada en CAGE y CP-alcohol.
90
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Salud pública
Análisis confirmatorio para la prueba AEQ-III en Bucaramanga, Colombia - O. F. Herrán y M. F. Ardila
Análisis factorial confirmatorio. El número de
variables constitutivas del modelo con cuatro
factores: Modelo A, es substancialmente menor
que el número de ellas en el modelo clásico de seis
factores, Modelo B, y el desarrollado en México
con ocho factores, Modelo C. A pesar de esto, la
pertinencia de la agrupación en el Modelo A es relativamente superior de acuerdo con el estadístico
KMO; 0,82, 0,86 y 0,87 respectivamente (Tabla 2).
En términos de parsimonia o del balance entre el
porcentaje de la varianza explicada y el número de
variables, el Modelo A es muy superior; mientras
que con 22 variables se logró explicar el 76% del to-
tal de la variabilidad, para obtener un aumento del
9% se requieren 29 variables adicionales (Tabla 2).
Un total de diez factores fueron identificados
en los tres modelos. El Modelo A, tiene tres de los
seis del Modelo B y dos del Modelo C (Tabla 3).
La consistencia interna según el AC en el Modelo
A estuvo entre 0,62 y 0,74, en el Modelo B entre
0,75 y 0,93, en el Modelo C entre 0,48 y 0,86. El
AC para los tres modelos puede considerarse como
muy bueno (Tabla 3). La correlación entre factores
en el Modelo A varió entre 0,47 y 0,69. La rho de
Spearman entre “Incremento de la expresividad y
la sexualidad” y “Disminución de la tensión física”
Tabla 2. Pertinencia de la agrupación de variables y del número de factores
Modelo
Varianza (%)
Número
Estadístico
Estadístico
Diferencia
(Factores)
Explicada
Número
KMO * †
KMO * ‡
Modelo A (4)
76
22
0,98
0,82
Modelo B (6)
82
46
0,98
0,86
0,04
Modelo C (8)
85
51
0,98
0,87
0,05
* Est. KMO . Estadístico Kaiser-Meyer-Olkin para la pertinencia de la agrupación; para el número de variables seleccionadas y
para el número de factores. † Para las variables. ‡ Para los factores.
Modelo A8,15; Modelo confirmatorio en adultos y jóvenes de Bucaramanga, Colombia.
Modelo B3,10; Modelo clásico con seis factores.
Modelo C4,5; Modelo desarrollado en estudiantes universitarios mexicanos, y replicado en la muestra.
27
Tabla 3. Consistencia interna* para las expectativas positivas hacia el consumo, en tres modelos
No. de Factores (No. de Variables)
Modelo A
Modelo B
Modelo C
4 (22)
6 (46)
8 (51)
Expectativa
Incremento de la expresividad y la sexualidad
0,62
Desinhibición y sentimientos de poder
0,68
0,75
Agresividad y sentimientos de poder
0,86
Cambios psicofisiológicos
0,48
Desinhibición
0,68
Disminución de la tensión física
0,66
0,86
0,67
Disminución de la tensión psicológica
0,74
0,93
0,69
Expresividad verbal
0,76
0,78
Incremento de la sexualidad
0,87
0,81
0,85
0,85
0,96
0,95
Interacción grupal
Para el conjunto de variables
0,87
Para todos los modelos n = 1.199. *Alfa de Cronbach.
Modelo A8,15; Modelo confirmatorio en adultos y jóvenes de Bucaramanga, Colombia.
Modelo B3,10; Modelo clásico con seis factores.
Modelo C4,5; Modelo desarrollado en estudiantes universitarios mexicanos, y replicado en la muestra.
Rev Med Chile 2010; 138: 88-94
91
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Análisis confirmatorio para la prueba AEQ-III en Bucaramanga, Colombia - O. F. Herrán y M. F. Ardila
Tabla 4. Análisis de factores: Medidas de bondad de ajuste para los tres modelos evaluados
No. de Factores (No. de Variables)
Modelo A
Modelo B
Modelo C
4 (22)
6 (46)
8 (51)
Índice
Razón de verosimilitud (χ2)*
1.147 (183)†
4.854 (973)
4.857 (974)
Error de aprox. cuadrático medio (RMSEA)
0,07
0,06
0,06
Índice Tucker-Lewis (NNFI)
0,93
0,98
0,98
Índice de ajuste Normal (NFI)
0,93
0,97
0,97
Índice de bondad de ajuste (GFI)
0,92
0,85
0,85
Índice de ajuste de parsimonia (PNFI)
0,81
0,91
0,91
Para todos los modelos n = 1.199. * Para todos valor de p < 0,05. † Valor de χ y grados de libertad.
Modelo A8,15; Modelo confirmatorio en adultos y jóvenes de Bucaramanga, Colombia.
Modelo B3,10; Modelo clásico con seis factores.
Modelo C4,5; Modelo desarrollado en estudiantes universitarios mexicanos, y replicado en la muestra.
2
fue de 0,53; entre “Incremento de la expresividad y
la sexualidad” y “Desinhibición y sentimientos de
poder” de 0,66; entre “Incremento de la expresividad y la sexualidad” y “Disminución de la tensión
psicológica” de 0,69; entre “Disminución de la
tensión física” y “Desinhibición y sentimientos de
poder” de 0,47; entre “Disminución de la tensión
física” y “Disminución de la tensión psicológica”
de 0,59 y entre “Desinhibición y sentimientos de
poder” y “Disminución de la tensión psicológica”
de 0,64, p < 0,001 para todas las correlaciones.
La razón de verosimilitud en el Modelo A para
menores de 25 años fue de 390, con 183 grados
de libertad, en el total de la muestra de 1147 con
183 grados de libertad. Complementariamente, en
los menores de 25 años el RMSEA fue de 0,06, el
NNFI de 0,93, el NFI de 0,89, la bondad de ajuste
GFI de 0,91 y el índice de ajuste de parsimonia
PNFI 0,77. El Modelo A para el total de la muestra
de acuerdo con la razón de verosimilitud (χ2) es
equivalente al de menores de 25 años. Los Modelos
B y C de acuerdo con el valor de χ2 son diferentes
del Modelo A, pero equivalentes entre ellos. Para
todos los Modelos los índices de bondad de ajuste
son muy buenos (Tabla 4).
Discusión
Limitaciones y alcances del estudio. Debido al
diseño, los resultados son aplicables a mayores
de 18 años con el patrón de consumo y la cultura
hacia el alcohol en Bucaramanga15,17,18,22,23. La dis-
92
tribución por sexo y la proporción de primaria
incompleta son similares a las reportadas en la
encuesta de demografía y salud36, de acuerdo con
lo anterior, la muestra representó adecuadamente
a la población blanco. El estudio de las expectativas
cobra relevancia dado que han demostrado su
utilidad en la prevención primaria, secundaria y
en el tratamiento del consumo problemático y la
dependencia38,43.
Análisis confirmatorio. La varianza explicada
por el Modelo A paso de 62% en el análisis exploratorio a 76% en el confirmatorio, la consistencia
interna en el modelo exploratorio fue de 0,85,
en el confirmado de 0,878. Todos los índices de
pertinencia de agrupación de variables, bondad
de ajuste y parsimonia mejoraron, y en general
son óptimos27. Un valor ideal de χ2 debe estar por
debajo de 0,08, en el Modelo A fue de 0,07. Para
los demás índices el valor ideal debe ser cercano
a uno como en efecto se demostró27. El modelo A
presenta ventajas relativas frente a los Modelos B
y C; en términos de parsimonia explica 76% de
la varianza con sólo 22 variables, mientras que el
Modelo B explica el 82% con 46, y el Modelo C
85% con 51 variables, en segundo lugar los índices
de bondad de ajuste son equivalentes, en tercero,
las dimensiones identificadas aún acordes con
la teoría se agrupan de manera diferente, y esto
justifica la importancia de evaluar la tecnología
diagnóstica, pues las futuras intervenciones serán
diseñadas acordes “a la medida” del contexto. El
aprendizaje social y la generación cultural de expectativas positivas hacia el consumo de alcohol
Rev Med Chile 2010; 138: 88-94
Salud pública
Análisis confirmatorio para la prueba AEQ-III en Bucaramanga, Colombia - O. F. Herrán y M. F. Ardila
en Bucaramanga, Colombia, sólo comparte tres
factores con el modelo propuesto originalmente
de seis; “Desinhibición y sentimientos de poder”,
“Disminución de la tensión física” y “Disminución
de la tensión psicológica”3,10, y sólo dos factores con
el desarrollado en estudiantes mexicanos; “Disminución de la tensión física” y “Disminución de la
tensión psicológica”4,5. El 50% de los factores en
el Modelo A se relacionan con el comportamiento
grupal, el 50% restante con el individual, en el
Modelo B y en C, el 67% y 62% de los factores
respectivamente, están relacionados con el comportamiento grupal. Contrario a la evidencia, el
sexo no está asociado al puntaje total alcanzado
en las expectativas, tampoco con ninguno de los
cuatro factores excepto para el factor “Disminución de la tensión psicológica”; factor con puntajes
mayores en los hombres, mientras que en la literatura se reporta para las mujeres4-6,8,14-16. En Perú, se
informó de una solución factorial derivada de la
versión AEQ-A que explica 27,8% de la varianza a
través de tres factores12. Lo anterior permite intuir
variantes en la cultura que necesariamente deben
incorporarse en las estrategias de intervención basadas en el AEQ-III, so pena de obtener resultados
inválidos o contradictorios43.
Utilidad de los resultados. Las expectativas identificadas en población joven y adulta son reproducidas por los menores de edad y los escolares como
parte del proyecto cultural de las poblaciones15. En
esta población y otras, a los doce años cualquier
sujeto ha estado expuesto racionalmente a experiencias directas o indirectas relacionadas con el
consumo de alcohol, el consumo problemático y
el alcoholismo6-8; por lo anterior, es posible con
base en las cuatro dimensiones identificadas en el
Modelo A, diseñar e implementar intervenciones
en edades tempranas. Hay evidencia de que al
tratar en escolares o en edades aún más tempranas
aspectos relacionados con las expectativas, incluso
sin llegar a modificarlas, se puede retardar la edad
de inicio en el consumo de alcohol6,7,17, aspecto
relevante, ya que en esta población los sujetos
con mayores edades de inicio en el consumo de
alcohol, retardan la de la primera embriaguez y
disminuyen substancialmente su riesgo de consumo problemático y alcoholismo17. Las expectativas
también han sido relacionadas como predictoras
de la cantidad de alcohol consumida y de éxito en
el tratamiento de consumidores problemáticos
y alcohólicos, altos puntajes en las expectativas,
Rev Med Chile 2010; 138: 88-94
han sido relacionados con mejores resultados en
el tratamiento y a su vez, mejores resultados en el
tratamiento se han relacionado con disminución
de las expectativas2,7,9,14,37-40.
Aún hay poca evidencia sobre relaciones causales entre expectativas y consumo de alcohol, sin
embargo, el estudio de las motivaciones hacia el
consumo y dentro de ellas el de las expectativas,
es una oportunidad para aprender más desde las
neurociencias sobre los aspectos cognitivos relacionados con el consumo de alcohol. Es necesario
evaluar el impacto de las intervenciones basadas
en las expectativas positivas frente a otras ya establecidas, además de evaluar en qué grupos de edad
éstas son más efectivas7, y estudiar los moderadores
de las expectativas, pues los resultados aún son
contradictorios2,7,37-43.
Finalmente, los resultados presentados permitirán con mucha confianza diseñar, implementar
y evaluar estrategias de intervención primaria y
secundaria en diferentes grupos de edad, estudiar
los moderadores de las expectativas positivas hacia
el CA, como las ventajas relativas de utilizar esta
teoría frente a otras para la prevención del consumo de alcohol, sus consecuencias negativas y la
cantidad de alcohol consumida.
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Salud pública
Análisis confirmatorio para la prueba AEQ-III en Bucaramanga, Colombia - O. F. Herrán y M. F. Ardila
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Rev Med Chile 2010; 138: 88-94
artículo de revisión
Rev Med Chile 2010; 138: 95-101
Sindecanos: Su potencial uso diagnóstico y
pronóstico en cáncer de próstata
HÉCTOR R. CONTRERAS
Syndecans in the diagnosis and prognosis
of prostate cancer
Syndecans, a family of heparan sulphate proteoglycans that are present in the
cell surface are involved in the control of cell proliferation, apoptosis and transformation. Syndecans 1 and 2 have a central role in processes such as position control,
invasion, angiogenesis and metastases of several types of cancer. The expression of
Syndecan 1 in epithelial cells, decreases when cells are transformed and acquire
invasive properties. This decreased expression is associated to a bad prognosis.
Syndecan 2, originally described in mesenchymal cells, favors cell apoptosis, increases angiogenesis and controls the death of cancer cells subjected to chemotherapy.
Both syndecans are present in basal and epithelial cells of prostate cancer. Their
lower expression is associated to more undifferentiated tumors. Disturbances in the
expression and subcellular location of syndecans predict the relapse of localized
tumors. Syndecans 1 and 2 can be considered tumor suppression genes and can be
targets for new treatments. The detection of circulating fragments of these molecules
could be useful for the early detection of prostate cancer.
(Rev Med Chile 2010; 138: 95-101).
Key words: Neoplasm invasiveness; Prostatic neoplasms; Proteoglycans.
E
l potencial invasivo y metastático de las
células cancerosas está modulado por una
serie de ligandos extracelulares provenientes
desde la matriz extracelular (MEC) y que además
pueden controlan la proliferación celular, la dinámica del citoesqueleto, la apoptosis y la expresión
génica. Muchas de estas acciones son mediadas por
un conjunto de moléculas denominadas moléculas
de adhesión celular (MAC). Estas son proteínas de
membrana que actúan como un enlace entre el exterior y el interior de la célula. Entre las moléculas
de adhesión podemos mencionar, la superfamilia
de moléculas similares a inmunoglobulinas, cadherinas, integrinas, proteoglucanos de heparán
sulfato, selectinas, receptores de ácido hialurónico
y otras1. Los fenómenos más importantes en que
están involucradas las moléculas de adhesión en
la progresión maligna incluyen: sobrevivencia
independiente de adhesión a la MEC2, migración,
Programa de Fisiología y
Biofísica. Instituto de Ciencias
Biomédicas. Facultad de
Medicina. Universidad de Chile.
Recibido el 26 de septiembre
de 2008, aceptado el 3 de
marzo de 2009.
Trabajo financiado por
Proyecto # 11060500 del
Fondo Nacional de Ciencia y
Tecnología (FONDECYT, Chile).
Correspondencia a:
Héctor R. Contreras, PhD.
Programa de Fisiología y
Biofísica. Instituto de Ciencias
Biomédicas. Facultad de
Medicina. Universidad de Chile.
Casilla 70005. Santiago. Chile.
Fax: 56-2-7776916;
Teléfono: 56-2-9786862.
E-mail: [email protected]
invasión, metástasis3 y angiogénesis4,5. El estudio
de las moléculas de adhesión en cáncer de próstata, en el contexto del estudio de otras moléculas,
tiene una importancia no sólo pronóstica, sino
que puede ser el objetivo de nuevas estrategias
terapéuticas y predictores de respuesta a terapia6.
Proteoglucanos de heparansulfato: Sindecanos
Los proteoglucanos (PG) de la superficie celular son un importante grupo de moléculas que
participan en la adhesión celular y motilidad.
Algunos promueven la adhesión celular, a través
de la unión con proteínas estructurales de la MEC
(laminina, fibronectina, colágeno, etc), la unión de
factores de crecimiento, quimoquinas y citoquinas
y finalmente la adhesión célula-célula a través del
reconocimiento de MAC (selectinas, CAMs, etc).
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artículo de revisión
Sindecanos: Su potencial uso diagnóstico y pronóstico en cáncer de próstata - H. Contreras
Los PG que recientemente se han involucrado en
la progresión tumoral, debido a su participación
en la modulación de la adhesión y movilidad celular son los sindecanos7,8. Los sindecanos son una
familia de proteoglucanos que contienen cadenas
de glucosaminoglucano de heparán sulfato unidos
a un esqueleto proteico central (core protéico).
Esta glucoproteína presentan 3 dominios, uno
extracelular, que posee uniones de glucosaminoglucanos de heparán sulfato (asociado a elementos
de la matriz extracelular), otro de transmembrana
(responsable de la fijación a la membrana plasmática) y uno intracelular (asociado a rutas de
señalización) (Figura 1). Existen 4 tipos de sindecanos descritos9, expresados en diferentes tipos
celulares los cuales varían su expresión en ciertas
condiciones patológicas (progresión tumoral,
invasión y metástasis) además de participar en
procesos de señalización intracelular10. De los
cuatro miembros de la familia de los sindecanos,
se considera que los sindecanos -1 y -3 y los -2 y -4
forman subfamilias, basándose en la comparación
de sus secuencias aminoacídicas11. La mayoría
de las células expresa combinaciones distintas
de los cuatro sindecanos en la medida que se
diferencian, resultando en patrones selectivos de
expresión que probablemente reflejan distintas
funciones. El sindecano-1 se expresa típicamente
en células epiteliales12, el sindecano-3 en células
neuronales13, el sindecano-2 se encuentra principalmente en células mesenquimales14, en tanto
el sindecano-4 es ubicuo15,16. Los sindecanos se
localizan en la membrana plasmática y funcionan
como receptores de superficie en la regulación de
transducción de señales dependiente de adhesión
durante el crecimiento celular, adhesión celular,
migración y organización del citoesqueleto, a través de la unión a la MEC y ligandos solubles17. Su
función estaría dada no sólo como receptores de
membrana sino también al interactuar con otras
moléculas de adhesión, cambiando su afinidad de
unión a ligandos y, por consecuencia, modulando
vías de señalizaciones distintas pero sobrepuestas.
Estas vías de señalización estarían determinadas
en última instancia por las regiones variables
del dominio citoplasmático a través de proteínas
de la familia ERM (ezrina-radixina-moesina)18.
También sus funciones pueden estar determinadas
por el core proteico del correspondiente sindecano
expresado por cada célula en particular10 (Figura
2). El funcionamiento de los sindecanos en la
superficie celular es estructurando complejos multiméricos en dominios específicos de la membrana
plasmática. Como parte de estos complejos, el core
proteico de los sindecanos, tiene la capacidad de
dimerizarse y generar respuestas funcionales tan
especializadas como la maduración dendrítica
a través de la fosforilación del receptor tirosina
quinasa EphB219.
Sindecanos y cáncer
La participación de los sindecanos en cáncer
ha sido estudiada principalmente respecto del
sindecano-1. A pesar de que la mayoría de las
evidencias apuntan a un papel como supresor
de tumores20-23, se ha visto una expresión elevada
de este proteoglucano en tumores de mama24,
páncreas25 y metástasis óseas de tumores hematológicos y de mama26. El sindecano-1 se encuentra
altamente expresado en la cara basolateral de las
Figura 1. Representación esquemática de la
organización de los dominios de los sindecanos.
Las barras verticales indican los sitios de unión
de GAG64.
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artículo de revisión
Sindecanos: Su potencial uso diagnóstico y pronóstico en cáncer de próstata - H. Contreras
Figura 2. Esquema que representa las diferentes acciones intracelulares
asociadas a los dominios intracelular (C1, V y C2) y extracelular (verde) de
los sindecanos65.
células epiteliales, donde a través de
su dominio citoplasmático inter­
actúa con el citoesqueleto de actina,
modulando la adhesión celular y la
señalización de factores de crecimiento12. En el cáncer de próstata, se han
presentado datos contradictorios,
por un lado se ha encontrado que la
sobreexpresión de sindecano-1 puede
predecir la recurrencia temprana de la
enfermedad y está significativamente
asociada con la sobrevida específica
del tumor, el alto grado de Gleason y
la sobre expresión de Ki67 y Bcl-227;
por otro lado Kiviniemi et al, 2004
reportan una expresión alterada de
sindecano-1 en cáncer de próstata y
una relación inversa entre la expresión de sindecano-1 y el grado de
Tabla 1. Evidencias de expresión de sindecano 1 y 2 en diferentes tipos de cáncer
Tipo de
Sindecano
Observación
Sindecano-1
Expresión detectada por IHQ se asocia con tumores indiferenciados en Ca cabeza y cuello
57
En Ca mama expresión es dependiente de E-cadherina
34
Ectodominio puede ser liberado por clivaje proteolítico y participa en crecimiento celular
58
En CaP se altera expresión y existe correlación inversa con score Gleason
Se asocia a factores de crecimiento tipo FGF y la progresión de tumores de próstata
Expresión alterada en CaP
Sindecano-2
Referencias
28, 36
59
27, 28, 35
Ectodominio presente en Ca pulmón y biopsias gliomas
60
Existe valor pronóstico en cáncer de próstata
52
Expresado principalmente en células estromales
98
Participa en organización del citoesqueleto células tumorales
44
Se sobreexpresa en células normalmente migratorias
62
Expresión en líneas celulares de Ca colon se asocia disminución expresión E-cadherina e
induce fenotipo migratorio
41
Interactúa con factores angiogénicos (interleukinas, VEGF, bFGF y TGFβ)
36, 63
Regula los procesos angiogénicos en células endoteliales de gliomas
55
Afecta la apoptosis inducida por quimioterapia en osteosarcoma
56
Suprime la activación de metaloproteinasas de matriz
51
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artículo de revisión
Sindecanos: Su potencial uso diagnóstico y pronóstico en cáncer de próstata - H. Contreras
Gleason del tumor, encontrándose similar relación
con respecto de la expresión de citoqueratinas de
alto peso molecular utilizada como un marcador
de células del epitelio basal28. Otros estudios sobre
sindecano-1 en células tumorales de mieloma múltiple evaluado en geles de colágeno confirman sus
propiedades adhesivas y anti invasivas29. Entre los
cambios en la expresión de sindecanos se ha descrito que eventualmente el dominio extracelular
(ectodominio) de estas moléculas puede ser liberado intacto por actividad proteolítica de metaloproteinasas (sheeding) pudiendo ser evaluado en
plasma sanguíneo. Recientemente, para el cáncer
de pulmón, se reportó una correlación positiva
respecto del sheeding de sindecano-1 y el grado de
diferenciación del tumor30 y con menor variaciones plasmáticos en cáncer de cuello31 y linfomas
de Hodgkin32. Esta expresión diferencial, estaría
relacionada con la disminución de E-cadherina.
En estudios experimentales de transformación
epitelio-mesenquimal, la expresión de sindecano-1 se asocia con la mantención de la morfología
epitelial, apreciándose una pérdida conjunta de la
expresión de sindecano-1 con E-cadherina durante
trasformación epitelio-mesenquimal, procesos
habituales durante etapas del desarrollo embrionario33. Asimismo, otro estudio realizado en células
tumorales mamarias plantea que la disminución
de sindecano-1 ocurriría por un mecanismo dependiente de E-cadherina34. Sindecano-1 cambia
su patrón de expresión durante la progresión de
varios tipos de cánceres, incluido el prostático,
sugiriéndose una utilidad como marcador del
grado de diferenciación tumoral35,36. En el cáncer
prostático, sindecano-1 tendría una utilidad pronóstica, sugiriéndose como marcador de malignidad, ya que en estudios inmunohistoquímicos la
expresión de sindecano-1 se encuentra alterada en
el cáncer prostático y que existe una correlación
inversa entre el grado de Gleason y la expresión de
sindecano-1, observándose una menor expresión
a mayor grado de malignidad histológica28,37,38.
Para el sindecano-2 la información descrita
lo involucra centralmente como responsable de
características migratorias y fenotípicas, clásicas de
una célula tumoral. En células mesenquimales su
sobre expresión induce estructuras tipo filopodios
y lamelipodios con actividad cdc42Hs y a través
de ezrina (de la familia de la proteínas ERM) se
une al citoesqueleto de actina18,39,40. La asociación
existente entre sindecano-2 y su participación en
98
la transformación tumoral y oncología molecular
principalmente se centra en estudios utilizando
líneas celulares de cáncer de colon y pulmón41,42.
En células de cáncer de colon el sindecano-2
media la adhesión y proliferación42, su expresión
induce un fenotipo migratorio41 y su bloqueo con
cDNA antisense de sindecano-2 reduce la actividad tumorigénica de estas células43. En líneas de
cáncer pulmonar, se ha visto que el sindecano-2
participa en la organización del citoesqueleto de
actina44, actuando en conjunto con sindecano-445.
Por otro lado, sindecano-2 es determinante en las
adhesiones focales estimuladas por kinasas y que
establecen las células de fibrosarcomas durante su
migración46 También se ha descrito que a través de
su dominio intracelular y, señalizando a través de
JNK, induce apoptosis cuando es sobre-expresado
en células de osteosarcoma47 y que participaría
en la transformación oncogénica vía activación
de ras48. Recientemente, se ha reportado que
sindecano-2 estaría participando en procesos de
angiogénesis actuando como un co-receptor para
el EVGF49. En células de colon su sobreexpresión
revierte el fenotipo tumoral, disminuyendo su
capacidad invasiva y modificando sus propiedades
adhesivas. Se sugiere una participación directa de
sindecano-2 en la transición epitelio-mesénquima
modificándose las propiedades morfológica, adhesivas e invasivas en células epiteliales de cáncer de
colon. La participación de sindecano-2 en cáncer
de próstata no ha sido aún reportada. Resultados
recientemente publicados utilizando inmunohistoquímica sobre tejidos de prostatectomías parciales, indican la presencia de sindecano-2 en las
células epiteliales prostáticas en glándulas intactas,
disminuyendo su expresión en estrecha relación
cuanto menos diferenciado es la región tumoral
cuando es evaluada por el índice de Gleason50.
Los cambios en la expresión de sindecano-2, se
encontraría asociada a la disminución de la expresión de E-cadherina, molécula de adhesión que
clásicamente otros autores estudian en tumores de
origen epitelial6. La participación de sindecano-2
en procesos de transformación maligna adquiere
mayor importancia cuando recientemente se
describe su rol en la supresión de la activación de
metaloproteinasas de matriz con la consiguiente
inhibición de la invasión y metástasis51.
Recientemente, en estudios prospectivos se
logró determinar que la expresión de sindecano-1
en biopsias de pacientes con prostatectomías radi-
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artículo de revisión
Sindecanos: Su potencial uso diagnóstico y pronóstico en cáncer de próstata - H. Contreras
cales se asocia estrechamente con la recurrencia
de cáncer prostático evaluado con la presencia de
PSA plasmático52. Estudios similares no publicados, demuestran que sindecano -1 y -2, evaluados
en biopsias de pacientes con cáncer clínicamente
localizado, logran predecir significativamente la
recidiva bioquímica del cáncer de próstata53. En
este reciente estudio, no sólo la expresión de ambos
sindecanos adquiere importancia, sino que también la distribución en la expresión, por lo que no
sólo la información cuantitativa adquieres relevancia, sino que también la información cualitativa.
ser detectados en el plasma, los sindecanos-1 y -2
podrían ser considerados como moléculas que
sumadas al PSA podrían contribuir a una mejor
detección precoz del cáncer y ser utilizados como
marcadores tumorales de recidiva bioquímica en
pacientes con la enfermedad localizada.
Basado en las diferentes funciones descritas,
los sindecanos pueden ser considerados como
potenciales blancos para el desarrollo de nuevas
terapias en el tratamiento del cáncer y otras alteraciones fisiológicas.
Implicancias en diagnóstico y pronóstico
Referencias
Para los sindecanos los hallazgos reportados
en los últimos años se focalizan principalmente
en la participación en procesos de angiogénesis,
metástasis y control de la proliferación celular55.
Más recientemente, la capacidad del sindecano-2
de inducir muerte celular por apoptopsis en
poblaciones celulares sometidas a quimioterapia, hacen pensar que la utilización de terapias
combinadas podrían dar mejores resultados en
cánceres clínicamente localizados56. Si a ello le
agregamos la capacidad demostrada de sindecano-2 de inhibir la activación de metaloproteinasas
de matriz, podrían sugerir que su sobreexpresión
inhibiría la capacidad invasiva y metastásica de
las células en aquellos cánceres localizados51. Un
dato importante es que la capacidad angiogénica
de los sindecanos ha sido detectada sólo cuando se
produce la liberación del ectodominio del proteoglucano en el proceso denominado sheeding55. Si se
confirma que este sheeding es un evento temprano
en la transformación oncogénica, su evaluación en
el plasma podría ser un elemento muy importante
en la detección precoz del cáncer. Respecto del
cáncer prostático, las recientes implicancias en la
detección de sindecanos-1 y -2, ofrece insospechadas proyecciones. La información confirma una
estrecha asociación entre expresión de sindecano
1 con el riesgo de reaparición de la enfermedad
en pacientes con adenocarcinoma clínicamente
localizado52. En Chile, se han reportado hallazgos
similares para sindecano 1 y 2, en pacientes con residiva bioquímica de cáncer prostático. Por lo tanto, considerando que la liberación del ectodominio
de los sindícanos-1 y -2 es un proceso temprano en
la transformación oncogénica y que ambos pueden
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101
Artículo de Revisión
Rev Med Chile 2010; 138: 102-108
Pinzamiento femoroacetabular:
Conceptos básicos en una nueva causa de
dolor inguinal
RODRIGO MARDONES P.1,2, VÍCTOR BARRIENTOS C.1,
FERNANDO NEMTALA U.1, ALEXANDER TOMIC1, MATÍAS SALINEROS U.1
1
Departamento de Ortopedia y
Traumatología, Hospital
Militar de Santiago.
2
Departamento de Ortopedia
y Traumatología, Clínica Las
Condes, Santiago, Chile.
Recibido el 16 de octubre de
2008, aceptado el 16 de enero
de 2009.
Los autores declaran no haber
recibido fuentes de apoyo
financiero de ninguna especie
para la preparación de este
manuscrito.
Correspondencia a:
Dr. Rodrigo Mardones P
Cirugía Reconstructiva Articular
Cadera/Rodilla
Artroscopia de Cadera
Departamento de Ortopedia y
Traumatología Hospital Militar
de Santiago
Clínica Las Condes
Lo Fontecilla 441, Las Condes,
Santiago de Chile.
E-mail: [email protected]
E
Femoroacetabular impingement as a cause
of inguinal pain
Femoroacetabular impingement is an anatomical disturbance of the hip, caused
by a deformity of the acetabulum, femur or both that causes an abnormal contact
between both structures during certain movements. Its prevalence is 10 to 15% and
causes chronic inguinal pain. It can be confused with several other causes of inguinal
pain such as hernias, facet syndromes, a renal colic, etc. Patients with this condition
are usually young individuals with inguinal pain that may appear after a minor
trauma. During examination, pain may be elicited by internal rotation and abduction
movements of hip, flexed in 90º. Plain hip X ray is the most commonly used diagnostic
method. Non steroidal anti inflammatory drugs and physical therapy can be used to
alleviate pain, but the definitive treatment is surgical
(Rev Med Chile 2010; 138: 102-108).
Key words: Anti-inflammatory agents, Non-steroidal; Hip; Osteoarthritis, Hip.
l dolor inguinal es una causa frecuente de
consulta, tanto a nivel de medicina general
como de especialidades. Se debe tener en
cuenta que en la región inguinal existen varios
sistemas “sobrepuestos”, como son el sistema músculo esquelético, génito urinario, gastrointestinal y
distintas estructuras neurovasculares; cualquiera
de estas pueden ser fuente de dolor inguinal, por
esto se debe estar familiarizado con el estudio y
eventual tratamiento de distintas enfermedades.
En este contexto creemos necesario actualizar y
difundir dentro de la comunidad médica algunos
conceptos en relación a una patología en particular como causa de dolor inguinal, el síndrome de
pinzamiento femoroacetabular (PFA), ya que con
una prevalencia entre el 10 y 15%1, aún es poco
reconocida como causa de dolor inguinal, tanto
102
entre traumatólogos, médicos generales y otras
especialidades médicas (neurocirugía, cirugía
general, ginecología, urología, medicina interna),
de tal manera que muchos pacientes son diagnosticados y tratados por distintas enfermedades que se
confunden clínicamente con este síndrome (endometriosis, cólico renal, hernia inguinal, cruralgias,
síndrome facetario, síndrome piriforme, fracturas
por estrés, desgarros musculares, esguinces, tendinitis, bursitis, etc)2. Los síntomas persistentes y
manejo inadecuado llevan al paciente a consultar
distintos especialistas y subespecialistas, siendo
sometidos incluso a variados procedimientos
quirúrgicos (laparoscopias, laparotomías, artroscopias de rodilla, reparación de hernias inguinales,
bloqueos facetarios, discectomías, infiltraciones
articulares y tendineas, etc)2,3, muchas veces sin
Artículo de Revisión
Pinzamiento femoroacetabular: Conceptos básicos en una nueva causa de dolor inguinal - R. Mardones P. et al
llegar al diagnóstico correcto y su consiguiente
tratamiento. El avance en los últimos años sobre
todo en el estudio de imágenes ha permitido
identificar anormalidades anatómicas que hasta
ahora habían sido subdiagnosticadas o desconocidas, como las encontradas en el síndrome de
pinzamiento femoroacetabular. Además, con la
utilización de la artroresonancia se ha logrado mejorar la sensibilidad en el diagnóstico de lesiones
asociadas de cartílago acetabular y labrum, que
explicarían la persistencia de dolor en este tipo de
pacientes. Un estudio imagenológico compatible
asociado a la abolición del síntoma doloroso, con
el uso de infiltración intraarticular de lidocaína
(test de lidocaína positivo) permite confirmar el
diagnóstico. Se ha propuesto que el PFA acelera
el proceso degenerativo articular y desencadena
la aparición de artrosis3.
cuello anterior. Esta disminución del offset genera
un contacto anormal entre la unión cabeza cuello
y el reborde acetabular4. Las fuerzas de fricción
resultantes llevan a una abrasión de afuera a adentro del cartílago acetabular o avulsión del labrum
y hueso subcondral en un área ántero superior
relativamente constante. La lesión condral lleva
al desgarro o desinserción del labrum no involucrado inicialmente. Las fracturas de cuello femoral
también pueden generar una situación similar al
consolidar con retroversión cervical5,6. El pellizcamiento “de leva”, con una frecuencia cercana al
6%, es más común en individuos atléticos jóvenes
de sexo masculino7.
Tipo “cam” o “en leva”
Es causado por el atrapamiento de una cabeza
femoral anormal con un radio en aumento en
movimiento extremo, especialmente la flexión3
(Figura 1A). La causa de base para la morfología
anormal en los pellizcamientos de leva (cam)
no está claramente esclarecida. Algunas causas
probables son alteraciones del desarrollo, siendo
la más probable la epifisiolisis mínima subclínica
con la consecuente disminución del offset cabeza-
Tipo “pincer” o “en tenaza”
Es el resultado de un contacto lineal entre el reborde acetabular y la unión cabeza-cuello femoral.
La cabeza puede ser morfológicamente normal, y
el pellizcamiento producto de una anormalidad
acetabular, generalmente sobrecobertura (coxa
profunda/protrusión acetabular) o local (retroversión acetabular)7 (Figura 2A). La primera estructura en fallar en estos casos es el labrum acetabular. El
impacto continuo lleva a degeneración del labrum,
y se producen gangliones u osificación del reborde
llevando a una profundización del acetábulo empeorando la sobre cobertura. El efecto de estribo,
que generalmente es anterior, lleva a una palanca
sobre el fémur presionándose la cabeza contra el
acetábulo en la zona póstero inferior. Las lesiones condrales en el pellizcamiento tipo “pincer”
usualmente son limitadas a un área de reborde
pequeña siendo más benignas8. El pellizcamiento
“en tenaza” tiene una frecuencia de 9% y es más
común en mujeres de edad media con algún grado
de actividad deportiva3.
Figura 1A. Pinzamiento tipo “cam”: prominencia ósea en
unión cabeza-cuello femoral.
Figura 1B. Resultado de corrección de deformidad mediante técnica artroscópica.
Tipos de Pinzamiento
Se han descrito dos tipos de pinzamiento
fémoroacetabular basado en las observaciones
intraoperatorias de las lesiones condrales y de
labrum en sus distintos grados.
Rev Med Chile 2010; 138: 102-108
103
Artículo de Revisión
Pinzamiento femoroacetabular: Conceptos básicos en una nueva causa de dolor inguinal - R. Mardones P. et al
Figura 2A. Pinzamiento tipo “Pincer”: protrusio acetabular,
cabeza femoral sobrepasa línea ilioisquiática, existe cobertura
100% de cabeza femoral.
Pellizcamiento mixto
El pinzamiento mixto es el más frecuente encontrándose hasta en 86% de los casos y combina
en distinto grado los dos tipos descritos previamente3. Aparentemente se trataría inicialmente
de un pinzamiento tipo “pincer o tenaza” que
posteriormente desarrollaría la aparición del bump
anterolateral a nivel de la unión cabeza cuello,
produciéndose un pinzamiento tipo “cam o leva”
secundario, con lo que se obtiene la presencia
simultánea de ambos tipos de pinzamiento.
Figura 2B. Resultado de resección de sobrecobertura mediante técnica artroscópica, se obtiene cobertura de 80%
de cabeza femoral, logrando corregir pinzamiento articular.
Tabla 1. Diagnósticos diferenciales dolor
inguinal en el adulto
1. Endometriosis
2. Cólico renal
3. Varicocele
4. Epididimitis
Diagnóstico
5. Hernia inguinal
6. Linfangitis
Se debe tener en cuenta que en la región inguinal existen varias fuentes potenciales de dolor,
debido a la presencia de varios sistemas “sobrepuestos”, como son el sistema músculo esquelético, génito urinario, gastrointestinal y distintas
estructuras neurovasculares. Como se describió
previamente, el pinzamiento femoroacetabular
debe ser considerado dentro de un amplio número
de diagnósticos diferenciales planteables ante un
dolor inguinal tanto en pacientes de sexo masculino como femenino (Tabla 1).
Clínica
Los pacientes con síndrome de pinzamiento femoroacetabular habitualmente son jóvenes, entre
20 y 40 años de edad. La prevalencia estimada de
esta patología es de 10 a 15%1.
104
7. Hernia del deportista
8. Pubalgia del deportista
9. Cruralgías
10.Síndrome facetario
11.Síndrome piriforme, meralgia preestética, atrapamiento nervio pudendo u obturador
12.Fracturas por estrés fémur proximal o ramas ilio e
isquiopúbicas
13.Desgarros musculares sartorio, aductores, recto
femoral, iliopsoas
14.Esguinces
15.Tendinitis glútea, rotadores externos de cadera,
psoas iliaco
16.Bursitis trocánter mayor o menor, iliopsoas, tuberosidad isquiática
17.Necrosis avascular cabeza femoral
18.Coxartrosis
Rev Med Chile 2010; 138: 102-108
Artículo de Revisión
Pinzamiento femoroacetabular: Conceptos básicos en una nueva causa de dolor inguinal - R. Mardones P. et al
El síntoma cardinal de esta patología es el dolor
que habitualmente se ubica en la región inguinal
de la cadera afectada, este puede ser de aparición
brusca en relación a algún traumatismo, muchas
veces de escasa energía o de aparición insidiosa sin
mecanismo causal evidente. Se describe el “C sign”9
donde el paciente indica una zona dolorosa poco
definida, con el pulgar abducido sobre la región
trocantérica y glútea, y el índice hacia la región
inguinal (Figura 3). Sin embargo, muchas veces
puede existir dolor referido a otras localizaciones
como la rodilla.
Con frecuencia estos pacientes perciben una
limitación del rango de movilidad articular de la
Figura 3. Muestra imagen con “C sign” o “Signo de la C”.
cadera mucho antes de la aparición de sintomatología dolorosa.
El dolor suele desencadenarse con los movimientos de rotación interna y aducción con la
cadera flectada a 90°, maniobra conocida como
test de pellizcamiento3.
Los pacientes refieren dolor asociado a actividades de la vida diaria como subir escaleras,
bipedestar después de sedestación prolongada,
moverse en la cama, subir y bajarse del automóvil,
así como también durante o después de realizar
actividades deportivas, durante estas actividades se
efectúan los movimientos que reproducen el dolor.
En el pinzamiento anterosuperior, que es el
más frecuente, generalmente existe limitación del
rango de movilidad de flexión y rotación interna.
En casos de rotura de labrum los pacientes
refieren con frecuencia una sensación de chasquido o bloqueo doloroso del rango de movilidad
articular.
Examen Físico
Al examen de la marcha el paciente puede
presentar desde una claudicación severa con la
mano apoyada en la región dolorosa (“C sign”)
hasta una marcha indolora.
Con el paciente en posición supina, se examinan los rangos articulares de la cadera sana y
enferma posteriormente, se sugiere consignarlos
en una tabla (flexión, extensión, rotación interna,
rotación externa, aducción, abducción, rotación
interna en 90°, test de pellizcamiento y FABER)
(Tabla 2).
Habitualmente presentan disminución de la
rotación interna de cadera, test de pellizcamiento
positivo (se reproduce el dolor al llevar la cadera
en flexión de 90º, efectuando aducción y rotación
interna). Frecuentemente se observa un FABER
aumentado con tope articular (cadera en flexión,
abducción y rotación externa) o doloroso9.
Tabla 2. Valores normales de rango articular de caderas. FABER con 0 ó 1 puño corresponde
a distancia de la rodilla hasta camilla
Flexión
Extensión
Rotación
Rot.
Abducción Adducción
Rot.
Test
Interna Externa
Interna Pellizcamiento
90°
DER
100°
0°
35°
45°
45°
20°
20°
Negativo
0-1 puño
IZQ
100°
0°
35°
45°
45°
20°
20°
Negativo
0-1 puño
Rev Med Chile 2010; 138: 102-108
FABER
105
Artículo de Revisión
Pinzamiento femoroacetabular: Conceptos básicos en una nueva causa de dolor inguinal - R. Mardones P. et al
Imagenología
El estudio complementario de imágenes es
muy importante para la identificación de anormalidades anatómicas asociadas al pinzamiento,
y para descartar otras patologías tanto de origen
extraarticular como articulares, por ejemplo
necrosis avascular, artrosis, tumores, tendinitis,
bursitis y otros.
Las radiografías simples siguen siendo el método más accesible y difundido para el diagnóstico
de esta patología y debe ser siempre el examen
inicial. Las proyecciones recomendadas para el
diagnóstico son: pelvis anteroposterior, cadera
anteroposterior y cross-table (axial verdadera) de
la cadera afectada.
La proyección anteroposterior de la pelvis
Figura 4. Protrusio acetabular bilateral retroversión acetabular cadera izquierda, destaca entrecruzamiento de pared
anterior y posterior.
permite identificar casos de displasia acetabular,
retroversión acetabular y grado de cobertura acetabular (Figura 4). La proyección anteroposterior
de la cadera afectada permite observar con mayor
detalle la unión cabeza-cuello lateral junto con las
alteraciones descritas previamente.
La proyección cross table es útil para analizar la
unión cabeza-cuello femoral tanto anterior como
posterior. En condiciones normales la concavidad
anterior de ese segmento debe ser similar a la
posterior (offset) (Figura 5), la disminución de la
concavidad anterior (offset anterior) debe hacer
sospechar la presencia de bump anterior (Figura 6).
La resonancia magnética y la artroresonancia
magnética son muy útiles para evaluar el labrum
acetabular y el cartílago articular, es capaz de detectar alteraciones en la esfericidad de la cabeza
femoral, cuellos femorales cortos, depresiones
por herniación, u osificación del reborde, el cuello
femoral puede presentar depresiones por hernias
o hendiduras, que se postula, indicarían pellizcamiento10. Así como otras estructuras blandas, intra
y extra articulares (sinovitis, lesión del ligamento
redondo, cuerpos libres intraarticulares, bursitis,
tendinitis).
La artroresonancia, a diferencia de la resonancia magnética convencional (sin contraste intraarticular), permite una mejor evaluación de roturas
del labrum, las cuales se identifican al ver medio
de contraste atravesando la línea del labrum, y las
lesiones condrales por acumulación de medio de
contraste atravesando el cartílago o creando una
interfase osteocondral subyacente (Figura 7). Los
cambios fibroquísticos son prevalentes en los casos
de pellizcamiento femoroacetabular y se describe
Figura 5. Rx cross table, ángulo alfa normal, offset anterior
conservado.
Figura 6. Rx cross table, muestra ángulo alfa alterado, offset anterior disminuido por presencia de bump.
106
Rev Med Chile 2010; 138: 102-108
Artículo de Revisión
Pinzamiento femoroacetabular: Conceptos básicos en una nueva causa de dolor inguinal - R. Mardones P. et al
Figura 7. Artro resonancia magnética, muestra rotura
labrum acetabular.
una asociación entre los quistes y daño al labrum
o cartílago adyacente.
Durante la infiltración de medio de contraste
intraarticular se puede además colocar lidocaína al
2% (test de lidocaína), en presencia del anestésico
local intraarticular y la abolición del dolor, junto
con el estudio imagenológico compatible, se puede
confirmar el diagnóstico.
En la artroresonancia magnética de cadera se
describe el ángulo alfa, que es un parámetro de
esfericidad de la cabeza femoral. El ángulo alfa
fue descrito por Notzli et al y consiste en trazar
una línea desde el centro de la cabeza femoral
hasta el punto del contorno de la cabeza femoral
que se encuentra a una distancia mayor al radio
de la cabeza femoral. Se traza una segunda línea
que corresponde al eje del cuello femoral y que
atraviesa el centro de la cabeza femoral11. El ángulo
alfa se forma por ambas líneas, cuanto mayor sea
el ángulo, menos esférica será la cabeza femoral.
Se describe para la población normal un ángulo
alfa menor a 50°.
Tratamiento
De manera paliativa pueden prescribirse
antiinflamatorios y kinesioterapia con énfasis
en ejercicios de fortalecimiento de musculatura
periarticular, sin embargo los resultados de este
tratamiento conservador son poco predecibles.
El tratamiento definitivo del síndrome de
pinzamiento femoroacetabular es quirúrgico,
corrigiendo la alteración anatómica causante
Rev Med Chile 2010; 138: 102-108
del contacto anormal entre el fémur y el reborde
acetabular, una vez que esta ha sido identificada.
Los procedimientos consisten básicamente en
tallar el reborde óseo acetabular (acetabuloplastía),
eliminando la sobrecobertura (pincer) y la unión
cabeza-cuello femoral (bumpectomía), evitando
resecar más de 30% de ésta12, de esta forma se
mejorara el offset anterior femoral. Esto puede
realizarse de forma artroscópica13 o abierta a través de una luxación controlada de cadera14,15. En
algunos casos de retroversión acetabular severa es
necesario realizar una osteotomía periacetabular
reversa3,14-17.
El labrum acetabular lesionado puede resecarse
o en lo posible repararse, principalmente en gente
joven, con el fin de restituir el efecto de sello de
la articulación que produce esta estructura16,18 y
preservar su función propioceptiva y de estabilizador articular19.
Los resultados de estos procedimientos son
muy dependientes del grado de artrosis preexistente. Sin embargo, en pacientes sin artrosis o con
artrosis leve los resultados son prometedores.
Discusión
El pinzamiento femoroacetabular con una
prevalencia entre 10 y 15%1, aún es una causa de
dolor inguinal y de cadera poco reconocida, tanto
en la comunidad traumatológica y médica general
como de otras especialidades, lo que provoca que
muchos pacientes sean tratados por cuadros que se
confunden con este2 (Tabla 1). Jäger et al muestran
un retraso promedio de 5,4 años desde el inicio
de los síntomas y el diagnóstico20, por su parte
Burnett et al presentan 21 meses de retardo en el
diagnóstico21, los síntomas persistentes y manejo
inadecuado llevan al paciente a consultar distintos
especialistas y subespecialistas, con un promedio
de 3,3 visitas previas al diagnóstico21, siendo sometidos incluso a variados procedimientos quirúrgicos2,3, muchas veces sin llegar al diagnóstico
correcto y su consiguiente tratamiento. Si a todo
lo anterior se agrega que ya se ha identificado el
pinzamiento femoroacetabular como una causa
desencadenante de artrosis3, que en el pasado eran
consideradas como primaria o idiopática, creemos
fundamental el poder difundir en forma clara y
masiva dentro de nuestra comunidad médica y no
solamente a nivel de traumatología, la existencia
del síndrome de pinzamiento femoroacetabular,
107
Artículo de Revisión
Pinzamiento femoroacetabular: Conceptos básicos en una nueva causa de dolor inguinal - R. Mardones P. et al
ya que es indispensable tener el conocimiento
de este síndrome para poder plantearlo como
hipótesis diagnóstica, solamente de esta manera
se podrá entender una historia clínica sugerente,
poder efectuar un examen físico orientado a descartar esta patología, junto con solicitar el estudio
radiológico básico adecuado22,23, que se encuentra
disponible en gran parte del país. 
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Rev Med Chile 2010; 138: 102-108
artículo de revisión
Rev Med Chile 2010; 138: 109-116
Proctitis ulcerosa activa y refractaria:
Una puesta al día
GINO CASELLI M.1, GEORGE PINEDO M.1,
ÁLVARO ZÚÑIGA D.1, MANUEL ÁLVAREZ L.2
Active and refractory ulcerative proctitis:
An update
Ulcerative colitis (UC) is a chronic inflammatory disease of unknown etiology that
affects a variable length of the colon, starting from the rectum. When the disease is
confined to the rectum is called ulcerative proctitis (UP). Several studies have unsuccessfully attempted to determine the factors that determine the extent of involvement.
The goals of therapy in UP are to induce and maintain remission of symptoms and
disease. Topical treatment with 5-aminosalicylates (5-ASA) is the treatment of choice
to induce remission. In the maintenance phase, long-term follow up studies suggest
that treatment with 5-ASA is better than placebo, to maintain the disease inactive.
For those patients that do not respond to treatment with topical 5-ASA or have a
moderate to severe disease, there are additional therapies such as oral 5-ASA, topical
or systemic corticosteroids, immunomodulators, biological therapies (Infliximab) and
cyclosporine. Surgery is seldom needed.
(Rev Med Chile 2010; 138: 109-116).
Key words: Colitis, ulcerative, meselamine, proctitis.
L
a colitis ulcerosa (CU) es una enfermedad
inflamatoria crónica del tracto digestivo,
de causa desconocida. Esta enfermedad se
caracteriza por un curso crónico con alternancia
de períodos de actividad con períodos de remisión
clínica. La incidencia de CU en Norteamérica
presenta un rango que va entre 2,2 a 14,3 por
cada 100.000 habitantes al año1. El compromiso
contínuo desde el recto hacia proximal presenta
una extensión variable entre pacientes y en el curso
de la enfermedad2. La importancia de la extensión
radica en que determina la presentación clínica,
tratamiento, curso y pronóstico de la CU2. Según
la extensión, se clasifican en rectitis o proctitis ulcerosa (PU) cuando esta afecta sólo al recto, colitis
izquierda o distal cuando la inflamación es distal al
ángulo esplénico y colitis extensa cuando la inflamación llega hasta el colon transverso, derecho o
tiene una afectación de todo el colon2. Varios estudios han intentado establecer los factores que de-
Unidad de Cirugía Colorrectal
y 2Departamentos de Cirugía
Digestiva y Gastroenterología,
Hospital Clínico, Pontificia
Universidad Católica de Chile.
1
Recibido el 5 de marzo de
2009, aceptado el 1 de diciembre de 2009.
Correspondencia a:
Dr. George Pinedo Mancilla
E-mail: [email protected]
Unidad de Cirugía Colorrectal.
Departamento de Cirugía
Digestiva.
Pontificia Universidad Católica
de Chile
Marcoleta 367. Santiago, Chile
Teléfono: +56-2-3548283
Fax: +56-2-6382793
terminarían la extensión de la afectación. Entre los
factores asociados a una extensión exclusivamente
rectal están pacientes en edad media, ausencia de
hemorragia grave y ausencia de manifestaciones
extraintestinales3. Sin embargo, estos factores no
han sido replicados, por lo que hasta la actualidad
no hay factores sólidamente asociados a PU1,4. La
mayoría de los nuevos casos diagnosticados en
adultos se presentan como una PU o una colitis
distal1,5. Aunque comunicaciones iniciales señalaban que la PU tenía una baja frecuencia6, estudios
recientes informan que la incidencia de PU ha ido
aumentando hasta 48% y 60%4,7 considerando que
la incidencia de la colitis ha ido disminuyendo en
la mayoría de las áreas geográficas8.
Algunos autores han sugerido que la PU representa una entidad clínica completamente distinta a
la CU8,9. Sin embargo, la mayoría concuerda que la
PU representa una forma acotada o inicial de la CU
con el potencial de extenderse hacia los segmentos
109
artículo de revisión
Proctitis ulcerosa activa y refractaria: Una puesta al día - G. Caselli M. et al
proximales del colon10-12. La PU, a diferencia de las
otras formas de presentación de CU más extensas,
se caracteriza clínicamente por sangrado y/o pujo
rectal, sin síntomas sistémicos ni alteración en el
examen físico o en los exámenes de laboratorio
y puede ser tratada exclusivamente con terapias
tópicas por vía rectal7.
Los 5-aminosalicilatos (5-ASA) y los corticoides están disponibles para uso tópico como agentes
antiinflamatorios locales7. Estos fármacos pueden
llegar directamente al sitio de la inflamación, lo
que disminuye la absorción sistémica y minimizan
los potenciales efectos secundarios7,13. Los 5-ASA
orales también son una alternativa previa al uso
de corticoides sistémicos, ya que estos últimos
presentan diversos riesgos y limitaciones en su
uso a corto y largo plazo y se reservan para las PU
activas muy intensas14. Cuando existe refractariedad a los tratamientos anteriores, los fármacos que
pueden ser utilizados para inducir y mantener la
remisión son los inmunomoduladores como la
azatioprina15, la 6-mercaptopurina16 y la terapia
con Infliximab17,18.
La mortalidad y el riesgo de cáncer asociado
no es mayor que la población general2 por lo que
usualmente la PU ha sido considerada una forma
de presentación leve de la CU. Sin embargo, cerca
de 23% de los pacientes portadores de PU puede
llegar a una colectomía19 y entre 41 y 54% de los
pacientes aumentará su extensión después de 10
años de enfermedad2,11, lo que indica que la PU no
siempre constituye una enfermedad leve.
Esta revisión tiene por objetivo discutir el
tratamiento actual y entregar nuevos conceptos
sobre la PU activa y refractaria.
Preparados 5-ASA
El tratamiento tópico ha sido utilizado por
largo tiempo y ha ofrecido la ventaja de entregar
una alta dosis del compuesto directamente al sitio
de inflamación, minimizando la absorción y por lo
tanto limitando la frecuencia de efectos adversos
sistémicos20. Las preparaciones administradas por
vía rectal de 5-ASA son el tratamiento de elección
de la PU y CU distal de intensidad leve y moderada.
Varias formas de este compuesto han sido probadas en distintos estudios clínicos, incluyendo supositorios, enemas, espumas y gel. Los supositorios
de mesalazina administrados a dosis de 1 g/día, de
preferencia en la noche, deberían ser considerados
como el tratamiento de elección en la PU activa, ya
110
que son superiores a 5-ASA orales con 91% versus
41% en inducción de la remisión5,11,21-24. Estudios
con cintigrafía han demostrado que esta droga
llega de forma consistente al recto y al sigmoides
distal hasta una extensión de 18-20 cm desde el
margen anal25, siendo igual de efectivo que los
enemas, pero mejor tolerados y preferidos por
los pacientes26. La dosificación de los enemas de
5-ASA es de 4 g en 60 ml con una posología de 1-2
veces al día por 4 semanas. Aunque igualmente
efectivos que el enema, las espumas y el gel podrían
ofrecer la ventaja de una retención intraluminal
más prolongada, distribución más homogénea en
la mucosa inflamada y mejor tolerancia por los
pacientes26,28. El tratamiento de mantención está
indicado para todos los casos y la duración mínima
es de 1 año29,30, existiendo un pequeño porcentaje
de pacientes que podría suspender la terapia
completamente, pero con recaídas cercanas a un
86% al completar doce meses de tratamiento31. El
algoritmo del manejo de PU activa y remisión se
muestra en la Figura 1.
Diagnóstico de PU activa
(Clínico, endoscópico e
histológico)
5-ASA tópico rectal
(supositorio, espuma o
enema)
Con respuesta
Sin respuesta
Mantención
(5-ASA, 0,5-1 g 3 veces a
la semana
Agregar 5-ASA oral o
corticoides rectal
Si actividad cede, volver
a dosis de mantención
inicial
Manejo como terapia
refractaria
Figura 1. Algoritmo de tratamiento de PU activa y mantención de remisión. Adaptado de Clinical Guidelines. Inflamm
Bowel Dis 2006; 12: 972-8. Regueiro et al1.
Rev Med Chile 2010; 138: 109-116
artículo de revisión
Proctitis ulcerosa activa y refractaria: Una puesta al día - G. Caselli M. et al
5-ASA de administración oral
Cuando el paciente rehusa el uso de tratamiento tópico o si después de 2-4 semanas de
tratamiento con 5-ASA por vía rectal no hay
respuesta, los 5-ASA orales (mesalazina o sulfasalazina) son una alternativa. Estudios clínicos
randomizados han demostrado beneficios en la
adición de compuestos 5-ASA orales (mesalazina)
con una dosis superior a los 3 g/día en la CU distal
activa32. No hay estudios adecuados que demuestren la eficacia de estos compuestos orales como
monoterapia para la PU, aunque su eficacia sí ha
sido demostrada para CU más extensas. Se ha
postulado que sería especialmente útil para evitar
extensión proximal de la enfermedad en la fase de
mantención del tratamiento32,33. Su administración
puede asociarse a fenómenos alérgicos y cefalea
entre otros efectos secundarios13.
Los corticoesteroides en el tratamiento
de la PU
Para aquellos pacientes en que no hay respuesta
después de 2-4 semanas de tratamiento tópico con
aminosalicilatos se considera el uso de corticoesteroides. Varios corticoides han sido eficazmente administrados por vía rectal (supositorios, enemas,
espumas), incluyendo hidrocortisona (100 a 200
mg en 60 a 200 ml), betametasona, prednisolona
fosfato34 y últimamente la inclusión como agente
terapéutico de la budesonida35. Los enemas de hidrocortisona fueron significativamente superiores
al placebo con 55% versus 10% en inducción de
remisión36 y tienen una eficacia comparable a los
corticoides sistémicos y con menor inhibición del
eje hipotálamo-hipofisiario-adrenal, ya que existe
directa absorción a través de las venas rectales
superiores y media a la circulación sistémica sin
paso por el sistema portal hepático35. La budesonida ha sido largamente estudiada durante la
última década, al compararla con mesalazina y
otros glucocorticoides. Un estudio comparó la
respuesta de la espuma de budesonida y espuma
de hidrocortisona en pacientes que fallaron con
mesalazina, logrando 52% de respuesta en el grupo
de budesonida y 37% de remisión en el grupo que
utilizó espuma de hidrocortisona36. La remisión
con la espuma de budesonida se lograría en 19%
con una dosificación mínima de 2 mg/100 ml
por un período de al menos 6 semanas, aunque
dosis de 8 mg en 100 ml lograrían remisión en
un porcentaje más elevado de 27% versus 4% del
Rev Med Chile 2010; 138: 109-116
placebo35-37. No hay estudios que avalen el uso de
corticoides para la mantención de la remisión de
la PU1.
A pesar de los beneficios entregados por los
compuestos 5-ASA y corticoides de administración rectal, algunos pacientes fallan en lograr
la remisión y requieren de terapia adicional. El
incumplimiento de la administración de medicamentos es considerado como el factor de
refractariedad más importante de la PU, por lo
que al reintroducir la terapia se podría lograr una
buena respuesta. Los pacientes deben además ser
evaluados para descartar hipersensibilidad a los
aminosalicilatos (colitis alérgica), caracterizado
por dolor abdominal y diarrea1 y mediante exámenes o endoscopía descartar una sobreinfección
por Clostridium difficile, una extensión de la enfermedad hacia segmentos proximales del colon
o la presencia de una enfermedad de Crohn. La
infección por Citomegalovirus también debe ser
excluida en los pacientes refractarios. Los pacientes
que no responden a terapia rectal y/u oral (5-ASA
y corticoesteroides) representan un importante
problema; aquí las opciones incluyen azatioprina
(AZA), 6-mercaptopurina (6-MP), inmunomoduladores, Infliximab, antibioticoterapia e incluso
cirugía1.
Antibioticoterapia
A diferencia de la enfermedad de Crohn, no
se ha probado la efectividad de los antibióticos
en la colitis ulcerosa1. Tanto la ciprofloxacina,
tobramicina y metronidazol han sido estudiados
y a pesar de una clara tendencia a la mejoría, no
mostraron superioridad en cuanto a la inducción
o mantención de la remisión en CU38. A pesar que
en algunos estudios hubo una respuesta clínica y
endoscópica cercana al 80%, la remisión no fue
sostenida y la recurrencia fue similar al placebo39.
No hay estudios del efecto de los antibióticos en PU.
Azatioprina y 6-mercaptopurina en PU
La AZA y la 6-MP representan una pieza clave
en la terapia de las EII40, fundamentalmente en los
casos corticodependientes y resistentes. Evidencia
científica sólida disponible sobre el papel de la
AZA y 6-MP en la CU es más limitada que en la
EC41; se han publicado 3 estudios controlados con
placebo que evalúan la eficacia de estos fármacos
en la inducción de remisión de pacientes con CU
activa, en los cuales se ha determinado que AZA no
111
artículo de revisión
Proctitis ulcerosa activa y refractaria: Una puesta al día - G. Caselli M. et al
tiene efectos en lograr la remisión, pero sí disminuyendo la proporción de recidiva42,43. Tampoco ha
sido mayormente evaluada en cuanto a la mantención de la remisión de la CU. No existen estudios
que evalúen la efectividad de estos compuestos
exclusivamente en PU o colitis distal, pero es una
alternativa válida en el tratamiento32.
Ciclosporina
Existen datos en la CU grave que demuestran
que la ciclosporina es eficaz en inducir remisión44.
La respuesta relativamente rápida hace que el uso
de ciclosporina sea potencialmente atractivo, pero
el beneficio a largo plazo no es claro, sobretodo
cuando efectos adversos potencialmente fatales
pueden aparecer, como la nefrotoxicidad y las
infecciones oportunistas. No existen estudios
clínicos randomizados que muestren efectividad
de este inmunosupresor para la PU refractaria y
los estudios son sólo anecdóticos45,46.
Terapia biológica en la PU
Las terapias biológicas intentan recuperar el
balance entre efectos proinflamatorios y antiinflamatorios que se observa en las EII. El Infliximab
es un anticuerpo monoclonal quimérico (IgG)
derivado de un ADN recombinante, formado
por genes de origen humano y murino. Se une y
neutraliza al factor de necrosis tumoral de tipo
alfa (TNFα), logrando interrumpir la cascada
secuencial de activación de las vías inflamatorias
mediadas por esta citoquina. El uso de Infliximab
se revisó en los estudios randomizados y controlados ACT 1 y ACT 2, demostrando su beneficio en
pacientes con CU moderada y severamente activa,
además de la CU refractaria47. Estos ensayos, sin
embargo, excluyeron en la práctica a los pacientes
con sólo PU. Dentro de las ventajas de este fármaco
se incluyen un rápido inicio de acción y la posibilidad de conseguir la normalización endoscópica
e histológica de la mucosa. Se demostró 30% de
remisión y 60% de mejoría en los pacientes. Cifras cercanas a 70% de los pacientes refractarios
a 5-ASA, corticoides o AZA/6-MP responden a
Infliximab48. Sin embargo, el uso de Infliximab en
esta condición es escaso1. El algoritmo del manejo
de PU refractaria se muestra en la Figura 2.
Otras terapias de investigación
Parches transdérmicos y enemas de nicotina47,
heparinas de bajo peso molecular50, ácidos grasos
de cadena liviana de administración rectal45 y
probióticos51 han sido descartados para el manejo
de la CU izquierda o PU, dado su bajo nivel de
evidencia y su baja eficacia en la inducción de la
remisión de la crisis activa.
Refractario a tratamiento
con 5-ASA y corticoides
tópicos
Verificar cumplimiento de terapia
Descartar sobreinfección
(C. Difficile, CMV),
extensión proximal o
E. Crohn
Antibioticoterapia
Si no hay respuesta
AZA 2-2,5 mg/kg/día o
6-MP 1-1,5 mg/kg/día
Con respuesta
Infliximab
5 mg/kg/día IV
(0,2 y 6 semnas)
para inducción
Si no hay respuesta
112
Infliximab
5 mg/kg/día IV
cada 8 semanas
Considerar
cirugía
Figura 2. Algoritmo de tratamiento de PU refractaria a 5-ASA y
corticoides.
Rev Med Chile 2010; 138: 109-116
artículo de revisión
Proctitis ulcerosa activa y refractaria: Una puesta al día - G. Caselli M. et al
Cirugía en la proctitis ulcerosa
A pesar que la PU puede ser de difícil manejo
y a veces refractario a toda terapia, es infrecuente
que la cirugía sea considerada como una opción de
tratamiento. Las cifras van entre 2-9% a 5 años52,53
hasta 23% a 20 años54. Para aquellos pacientes
que sí requerirán cirugía, la proctocolectomía
con ileostomía terminal o la confección de un
reservorio ileal con anastomosis reservorio-anal
constituyen las opciones1. Destacamos que no hay
estudios publicados que demuestren resultados a
corto o largo plazo de la cirugía en PU refractaria.
¿Cual es el futuro del tratamiento de la PU?
Los protocolos de estrategia terapéutica basados en la mejor evidencia científica hacen que el
pronóstico de los pacientes con PU haya mejorado
de forma importante durante los últimos años.
Con la disponibilidad de las terapias biológicas y
los avances en cirugía colorrectal se abren nuevas
expectativas para evaluar la utilidad de estas alternativas en las PU refractarias al tratamiento clásico.
Esto ha estado asociado a la aparición de nuevas
drogas con las cuales se obtendría una mejoría de
los síntomas con menos efectos adversos, los que
no están aún disponibles.
El uso de enemas de factor de crecimiento epidermal (EGF) ha entregado buenos resultados y un
tratamiento efectivo en la colitis izquierda y PU
leve a moderada cuando ha sido asociada a mesalamina oral55. Este compuesto estimula la migración
y proliferación celular y repara las injurias de la
mucosa gástrica, intestinal y colónica. Estudios
muestran una remisión de 83% en el grupo del
enema de EGF vs 8% del grupo placebo después
de 2 semanas de tratamiento. A pesar de reducir
la actividad y de inducir remisión clínica, se deben
realizar estudios clínicos que comparen EGF versus
dosis altas de mesalamina o corticoides55.
El Rebamipide es un aminoácido derivado de
la 2 (1H)-quinolinona, que fue utilizado para la
protección de la mucosa gástrica y duodenal. Éste
actúa a través de la supresión de las funciones de
los neutrófilos, la estimulación de la regeneración
de células epiteliales y un aumento de la expresión
del factor de crecimiento epidérmico (EGF) y de su
receptor. A través de un estudio prospectivo se
determinó que el enema de Rebamipide en colitis
distal y PU activa como terapia local tópica podía
ser efectivo en el tratamiento de la enfermedad
activa leve y moderada56. No se presentaron efectos
Rev Med Chile 2010; 138: 109-116
adversos relacionados con el Rebamipide en los 16
pacientes incluidos en el estudio57.
El Tacrolimus es un fármaco inmunosupresor
producido por el Streptomyces tsukubaensiscon,
que ha sido empleado principalmente en trasplantes y en enfermedades autoinmunes. Posee
un mecanismo similar al de la ciclosporina, pero
es mejor tolerado y tiene una potencia 100 veces
mayor que ésta. Actúa directamente sobre los
linfocitos T, inhibiendo la transcripción de la IL2, disminuye la respuesta de los linfocitos a los
antígenos58 e inhibe la liberación de mediadores
de la inflamación desde los mastocitos y basófilos.
Lawrence et al58, lograron una remisión completa
después de 8 semanas de tratamiento con Tacrolimus rectal en el 75% de los pacientes estudiados,
todos ellos resistentes a terapia convencional.
Los pacientes que no respondieron presentaron
progresión hacia enfermedad proximal, donde
el compuesto no llegó de forma tópica. Ensayos
clínicos randomizados son necesarios para evaluar
su efectividad versus placebo.
En resumen, la administración tópica de 5-ASA
en supositorios, enema o espumas es el tratamiento de elección para la mayoría de los pacientes con
PU. La administración local de 5-ASA es más eficaz
que los 5-ASA orales, pero la combinación oral
y tópica debe ser considerada para los casos sin
respuesta adecuada a alguna de estas terapias por
separado. Corticoides tópicos son el tratamiento
de segunda línea ya sea como tratamiento único o
en combinación con 5-ASA tópico. El tratamiento
de mantención está indicado en todos los casos y
el uso preferente corresponde a los 5-ASA tópicos,
siendo la formulación oral también una alternativa. Los pacientes refractarios o intolerantes a
5-ASA pueden requerir inmunomoduladores o
terapia biológica. Los esteroides sistémicos o la
cirugía debe ser empleada en casos muy especiales.
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Artículo Especial
Rev Med Chile 2010; 138: 117-123
Los diagnósticos de Gerard de Nerval:
La influencia de la locura en la genialidad
literaria
MARCELO MIRANDA C.¹, M. LEONOR BUSTAMANTE C.²
The influence of madness in the literary
production of Gerard de Nerval
Gerard de Nerval was a French writer, poet and essayist, precursor of surrealism
that used for the first time this word in literature and influenced many modern
writers. Since the age of 32, Nerval had recurrent psychotic episodes mixed with a
severe depression, leading to many hospitalizations, and finally to his death. This
mental disease clearly influenced his works and provided originality to his prose and
poetry. However, no clear explanation has ever been given to his mental disorder. We
analyzed the clinical data available from his own works and the opinion of his close
friends and postulate the hypothesis that Nerval had a mood disorder.
(Rev Med Chile 2010; 138: 117-123).
Key words: Literature, modern; Mood disorders; Poetry.
¹Clínica Las Condes.
²Clínica Psiquiátrica Universitaria, Hospital Clínico de la
Universidad de Chile. Programa
de Genética Humana, Instituto
de Ciencias Biomédicas,
Facultad de Medicina,
Universidad de Chile.
Recibido el 30 de diciembre
de 2008, aceptado el 2 de
septiembre de 2009.
Correspondencia:
Lo Fontecilla 441, Las Condes.
Santiago
E-mail:
[email protected]
“ … de vez en cuando, si un trabajo cualquiera le ha preocupado en demasía, la imaginación, esa
loca de la casa, expulsa momentáneamente a la razón, que no es más que la dueña, y entonces aquella
se queda sola, omnipotente en aquel cerebro alimentado de sueños y alucinaciones …”. Alejandro
Dumas (padre), Fragmento de un comentario sobre Nerval, 10 diciembre 1853.
“… La última locura que me quedará, probablemente será la de considerarme poeta. Y a la crítica
le corresponde sanarme...”. Gerard de Nerval, Prólogo a Las Hijas del Fuego, 1854.
G
érard de Nerval (Figura 1) (nacido en París
el 22 de mayo de 1808 y muerto el 26 de
enero de 1855, en la misma ciudad) es el
pseudónimo del escritor francés Gérard Labrunie1.
Nerval constituye un ejemplo dramático de los
efectos de una enfermedad en la creación artística
de un genio de la literatura universal1. Aunque es
poco conocido en nuestro medio, su novedoso
aporte es utilizar en la literatura sus estados patológicos, constituyendo así un antecedente surrealista.
Esto, sumado al impacto de su trastorno mental
hacen relevante una mayor difusión de su vida y
obra. En este artículo se analizan las evidencias que
nos dan sus libros y el testimonio directo de sus
colegas para plantear una hipótesis que explique
su enfermedad mental.
Nerval fue hijo de Etienne Labrunie, quien
fue médico en el ejército de Napoleón y Marie
Antoniette Marguerite Laurent. La muerte de la
madre de Nerval, cuando éste aún no cumplía 4
años, lo influenció notoriamente. Nerval recibió
una primera educación con sus tíos en Valois, en
las afueras de París, y a los 10 años se trasladó a la
capital para continuar su educación.
Inició estudios de Medicina a instancias de su
padre, los que abandonó por su vocación literaria.
Nerval recibió gran influencia de Alemania,
país que amaba intensamente; se le ha llamado
117
Artículo Especial
Los diagnósticos de Gerard de Nerval: La influencia de la locura en la genialidad literaria - M. Miranda C. et al
experiencias sensoriales inducidas por drogas
como el opio y especialmente por el hachis, que
es un producto derivado del cannabis, con más
poder alucinógeno que la marihuana5. Nerval,
a raíz de estas experiencias, incluso escribió un
cuento, “La historia del califa Hakem”, en el cual
el personaje principal experimenta y describe los
efectos del uso del hachís6.
La búsqueda de un “eterno femenino”
Figura 1. Nerval en una foto del célebre fotógrafo de la
época, Félix Nadar17.
el más alemán de los escritores franceses. Nerval
con 19 años tradujo “Fausto” de Goethe, causando la admiración del gran poeta alemán. Tradujo
también a Schiller y a Heinrich Heine1-3.
Nerval es considerado como el ejemplo más
puro del romanticismo en la literatura francesa,
pero a la vez, está a la vanguardia de este movimiento al ser precursor del simbolismo y surrealismo, tal como lo afirmó el principal vocero de
este movimiento artístico del siglo XX, el escritor
André Breton1.
En vida no logró conocer el éxito, pero su obra
influyó en figuras como Baudelaire, Rimbaud y
Marcel Proust. Charles Baudelaire reconoció su
genio y curiosamente, en forma casi simultánea,
el de Edgar Allan Poe, quien comparte con Nerval,
además de una existencia trágica, un escaso reconocimiento en vida. Baudelaire habla de ambos
diciendo que reivindica con ellos dos nuevos “derechos del hombre”, el derecho a “contradecirse”
y a “marcharse”4.
Estableció una muy buena relación con Alejandro Dumas padre, Théophile Gautier y Víctor
Hugo. Gautier fundó un curioso club llamado
“El Club de los hachisianos” (Figura 2), que tuvo
su apogeo entre 1844 y 1849, y que reunió a la
élite intelectual de la época, incluyendo al pintor
Delacroix, a los escritores Charles Baudelaire,
Alejandro Dumas, Balzac, Flaubert y a Nerval.
Todos se reunían motivados en conocer nuevas
118
En 1833 se enamoró de la actriz y cantante
Jenny Colon, a quien le dedicara una devoción
permanente, si bien no será su único amor1. Colon
se casó más tarde con un músico, provocando el
desconsuelo de Nerval, quien la personificará en
Aurelia y Sylvia, personajes de dos de sus obras
más famosas7-9.
En 1834 recibió una herencia de su abuelo,
lo que le permitió independizarse de su padre,
sin embargo, en el año 1836 se arruina debido
a un muy mal manejo del dinero. Un ejemplo
de su derroche fue la revista de poco éxito, Le
monde dramatique, creada por él para promo-
Figura 2. Hotel de Lauzun en París, sede del “Club de los
hachisianos”, del cual Nerval era un activo miembro5.
Rev Med Chile 2010; 138: 117-123
Artículo Especial
Los diagnósticos de Gerard de Nerval: La influencia de la locura en la genialidad literaria - M. Miranda C. et al
cionar la carrera teatral de su idolatrada Jenny
Colon. La muerte prematura de ésta en 1842,
a los 34 años, agravó su trastorno mental ya
iniciado en 1840 con episodios psicóticos que
durarán hasta su muerte, 15 años más tarde1.
En un esfuerzo por olvidar esta gran pena, viajó
por Oriente y África. Otros amores que sólo fueron para Nerval la reencarnación de Jenny Colon,
fueron la pianista Marie Pleyel y la aventurera
inglesa Sophie Dawes, quien deslumbró a Nerval
con sus cabalgatas de amazona por los bosques
de la campiña francesa. Dawes es representada
por Adriéne en la obra "Sylvia"1. En esta obra, el
protagonista, quien es el propio autor, dialoga
con un amigo que encuentra al ir a contemplar y
escuchar a la ópera a la mujer que ama. Frente a
la pregunta de éste de a quién viene a ver, el protagonista responde: “es una imagen lo que persigo,
nada más”7,8. En esta respuesta está el espíritu de
Nerval y su visión, que sobrepasa la de los artistas
románticos, para quienes el amor se personifica en
una mujer, la que inventa en un texto, un cuadro
o una melodía. Para Nerval, en cambio, el amor
excede la figura de una mujer, llama amor a su ansiedad, a una persecución de su espíritu que tiene
más que ver con lo metafísico que con lo real7.
El reflejo de su psicosis en su obra
En la obra de Nerval y en su manera de
comportarse aparecen evidencias de distintos
fenómenos psicopatológicos, que comprometen
afecto, pensamiento y sensopercepción. Su obra
"Aurelia" contiene lo más psicótico de su producción literaria y fue escrita en pleno período
de su enfermedad. Aunque para él la locura es
“el desbordamiento de los sueños en la realidad”,
empero, Nerval es capaz de darse cuenta que no es
su estado normal, sino uno enfermo. Así, en una
carta al salir de un sanatorio en 1841, luego de su
primer episodio psicótico, comentó a la esposa de
Dumas: “Ayer me encontré con Dumas. Le dirá que
he recobrado lo que está convenido llamar razón,
pero no crea una palabra. Soy y he sido siempre el
mismo… La ilusión, la paradoja, la presunción, son
todas ellas, enemigas del buen sentido, que nunca
me ha faltado. En el fondo, he tenido un sueño muy
divertido y lo echo de menos; he llegado incluso a
preguntarme si no es más verdadero que lo único
que me parece explicable y natural hoy. Pero como
hay aquí médicos y comisarios que velan porque
Rev Med Chile 2010; 138: 117-123
no se extienda el campo de la poesía a expensas
de la vía pública, sólo me han dejado salir y vagar
definitivamente entre las gentes razonables cuando
convine muy formalmente en haber estado enfermo, lo cual le costaba mucho a mi amor propio e
incluso a mi veracidad… Para acabar, convine en
dejarme clasificar en una “afección” definida por
los doctores y llamada, indiferentemente, Teomanía
o Demoniomanía en el diccionario médico. Con
ayuda de tales definiciones, incluidas en estos dos
artículos, la ciencia tiene el derecho de escamotear
o reducir al silencio a todos los profetas y videntes
predichos por el Apocalipsis, ¡uno de los cuales me
jactaba de ser yo!1.
Nerval fue muy celoso de que no se diera a conocer al público lector su enfermedad, se molesta y
reacciona irónicamente contra Dumas por la nota
del epígrafe de este artículo y que se menciona en
mayor longitud más adelante. En el prólogo de
“Las hijas del Fuego”, Nerval se defiende y explica
que su extraña conducta sólo refleja la compenetración del autor con sus personajes, llegando
a hacer uso de sus sueños y fantasías. Para Nerval
“los sueños son una segunda vida” y este postulado
lo transfiere a su obra.
Alejandro Dumas en su comentario sobre
Nerval nos da indicios sobre su trastorno: “…
su hábitat podría ser, ni más ni menos, que un fumadero de opio del Cairo o un comedor de hachís
de Argel, y entonces, la vagabunda que ella es (se
refiere a la imaginación de Nerval), lo lanza a las
teorías imposibles, a los libros irrealizables. Ora es el
rey Salomón, ha vuelto a encontrar el sello que evoca
a los espíritus, espera a la Reina de Saba; y entonces
créanme, no hay cuento de hadas o de Las Mil y una
Noches que valga lo que él cuenta a sus amigos, que
no saben si deben compadecerlo o envidiarlo de la
agilidad y del poder de esos espíritus, de la belleza y
riqueza de esa reina; ora es sultán de Crimea, conde
de Abisinia, duque de Egipto. Otro día se cree loco
y cuenta cómo llegó a estarlo, y con tan alegre brío,
pasando por peripecias tan convincentes, que cada
cual desea estarlo para seguir a ese guía irresistible
por el país de las quimeras y de las alucinaciones. Ora
finalmente, es la melancolía la que se convierte en su
musa y entonces, retengan sus lágrimas si pueden;
pues nunca Werther (personaje de la obra homónima de Goethe), nunca René (personaje de obra
homónima de Chateubriand); han tenido quejas
más punzantes, sollozos más dolorosos, palabras más
tiernas y gritos más poéticos…”6.
119
Artículo Especial
Los diagnósticos de Gerard de Nerval: La influencia de la locura en la genialidad literaria - M. Miranda C. et al
Una de las bizarras situaciones que provocaron
su internación fue el verlo pasear a una langosta
con una cinta azul. La mala crítica a una de sus
obras y la indiferencia frente a la reedición de
“Viaje a Oriente”, le provocan una crisis que lo
lleva al hospital en enero de 1852. Si bien ese año
continúa con una actividad frenética, en 1853 y
1854 requiere de internaciones periódicas. En el
invierno de 1854, después de una crisis grave, se le
permitió vivir con una tía en París. No parece muy
repuesto, vagabundea, trasnocha en los barrios
bajos, en calles como la que muestra un grabado
de la época (Figura 3) y desaparece por varios
días seguidos. El 24 de enero deja una nota a su
tía: “…Cuando ya haya triunfado de todo, tendrás
tu lugar en mi Olimpo, como yo tengo mi lugar en
tu casa. No me esperes hoy, pues la noche será negra
y blanca….”1.
La vida del escritor se ve truncada el día
26 de enero de 1855, cuando Nerval se ahorcó en la calle de la Vielle Lanterne de París,
siendo enterrado en el cementerio de PèreLachaise. Este trágico hecho inspiró más adelante un grabado de Gustave Doré (Figura 4).
Las principales obras de Nerval son: “Viaje al
Oriente” (1851), en el que reúne experiencias de
viajes por Europa (Italia, Inglaterra, Alemania,
Austria, Holanda y Bélgica) y África. “Los Iluminados” (1852) es una colección de novelas sobre
varios bizarros personajes del período pre y post
revolución francesa, tales como Nicolás Restif10.
“Las hijas del fuego” (1854) es una obra fundamental y consiste en bosquejos femeninos en los
que mezcla sueño y realidad, reminiscencias de
su infancia y adolescencia marcadas con una gran
nostalgia por la pérdida precoz del amor materno8.
Figura 3. Grabado de la época que reproduce una típica
callejuela parisina que recorría Nerval en sus andanzas depresivas17.
Figura 4. Grabado del célebre artista Gustave Doré, que
reproduce la muerte de Nerval en que se ve acompañado por
sus ensoñaciones o alucinaciones17.
120
Rev Med Chile 2010; 138: 117-123
Artículo Especial
Los diagnósticos de Gerard de Nerval: La influencia de la locura en la genialidad literaria - M. Miranda C. et al
“Sylvia”, publicada un año antes, en 1853, forma
parte de las “hijas del fuego” y es considerada por
críticos como Umberto Eco como “uno de los
libros más bellos jamás escritos”11. “Las hijas del
fuego” fueron acompañados en la edición con los
poemas “Las Quimeras”, considerados los más importantes en la literatura francesa y que ameritan,
según al prestigioso crítico Harold Bloom, considerar a Nerval entre los 100 grandes creadores de
la literatura universal2.
“Aurelia” (1855) es su último libro y uno de los
más trascendentes para los surrealistas. El autor
narra en “Aurelia” episodios depresivos muy severos en los que se aprecia una gran tristeza, ideas
de culpa y de auto-eliminación, como también
fases maníacas con marcada actividad alucinatoria como en el siguiente relato, donde Nerval
escribe: “Aquí empezó para mí, lo que llamaré el
desbordamiento del sueño en la vida real. A partir
de aquel momento, todo tomaba, a veces, un aspecto
doble y eso, sin que el razonamiento careciere nunca
de lógica, sin que la memoria perdiese los más leves
detalles de lo que me sucedía. Sólo que mis acciones,
insensatas en apariencia, estaban sometidas a lo que
llaman ilusión, según la razón humana. Me creí
transportado a un planeta oscuro donde se debatían
los primeros gérmenes de la creación. Vi monstruos
que cambiaban de forma y, despojándose de sus
primeras pieles, se alzaban más poderosos sobre
patas gigantescas, la enorme masa de sus cuerpos
rompía las ramas y las hierbas, y en el desorden de
la naturaleza, se entregaban a combates en los que
yo mismo tomaba parte, pues tenía un cuerpo tan
extraño como el de ellos. De repente un aire divino, el planeta se iluminó, todos los monstruos que
había visto se despojaban de sus formas extrañas y
se convertían en hombres y mujeres; otros revestían
en sus transformaciones, la figura de los animales
salvajes, de los peces y de los pájaros”6.
En otro segmento de “Aurelia”, relata: “Un domingo me desperté con un dolor sombrío, fui a ver
a mi padre y no lo hallé, vagué por calles, llegué a la
iglesia de Notre Dame, fui a arrojarme a los pies del
altar pidiendo perdón por mis culpas. Pero algo en mi
decía: “La virgen ha muerto y tus rezos son inútiles,
Dios también ha muerto”. Salí desconsolado, me
dirigí a los Campos-Eliseos y luego a la plaza de la
Concordia, mi pensamiento era destruirme. En varias ocasiones me dirigí al Sena con ese fin, pero algo
me impedía cumplir ese designio. Las estrellas brillaban, pero de repente me pareció que se apagaban,
Rev Med Chile 2010; 138: 117-123
como las velas que había visto en la iglesia. Creí que
los tiempos estaban ya cumplidos y que tocábamos
el fin del mundo anunciado en el Apocalipsis. Creía
ver un Sol Negro en el cielo desierto y un globo rojo
de sangre por encima del jardín de las Tullerías. Me
dije: “La noche eterna comienza y va a ser terrible”.
¿Qué va a suceder cuando los hombres se den cuenta
que no hay sol?”6.
Nerval, después de este episodio menciona
que: “Allí mi enfermedad se repitió con diversas
facetas, pero al cabo de un mes estaba restablecido y
pude escribir poco a poco uno de mis mejores relatos
(Sylvia en 1853). Poco después me vi presa de un
insomnio persistente, iba a pasearme toda la noche
por la colina de Montmatre y a ver levantarse el sol;
charlaba alegremente con campesinos y obreros. En
otros momentos iba al mercado central y una noche
fui a cenar a un café del boulevar y me divertí lanzando al aire monedas de oro y plata”6.
En el primer poema de “Las Quimeras”,
llamado “El Desdichado”, publicado en 1854,
acompañando a “Las Hijas del Sueño”, el cual es
considerado uno de los sonetos más trascendentes
y melancólicos de la literatura francesa2, Nerval
da muestra de su tristeza haciendo una clara referencia en la extraña imagen literaria “sol negro
de la melancolía”. Así Nerval parece identificarse
con el grabado del artista alemán Alberto Durero
“Melancolía” (Figura 5), obra que admiraba. Las
primeras estrofas del poema son:
Yo soy el Tenebroso;-el Viudo,- el Sin Consuelo,
Príncipe de Aquitania de la Torre Abolida:
Mi única Estrella ha muerto;-mi laúd constelado
También lleva el Sol negro de la Melancolía…1.
En otro melancólico poema, llamado “Epitafio”, se ha querido ver su propio epitafio
Vivió alegre unas veces igual que un pajarillo
Tan pronto amante y tierno, tan pronto descuidado,
Un buen día escuchó en su puerta un llamado.
¡Era la Muerte! Entonces pidió ser excusado
Mientras dejaba su último soneto concluido,
Después sin conmoverse fue a ocupar acostado
El cofre en que su cuerpo tiritaba de frío
Era holgazán, según lo que de él se ha contado,
Siempre dejó secar la tinta demasiado.
Quiso saberlo todo más nada ha conocido.
Y llegado el momento en que, harto de esta vida,
Una noche de invierno, su alma emprendió la huída,
Se alejó preguntando; “¿Para qué habré venido?” 1.
121
Artículo Especial
Los diagnósticos de Gerard de Nerval: La influencia de la locura en la genialidad literaria - M. Miranda C. et al
Figura 5. Grabado de Albert Durero, “Melancolía”18.
La obra de Nerval constituye, por su originalidad, una de las primeras expresiones literarias
de los efectos de la locura, y cómo ésta matiza la
creación artística.
Las clasificaciones psiquiátricas actuales
establecen distinciones entre los trastornos psiquiátricos clínicos, conocidos como del eje I, y
aquellos desórdenes subyacentes que involucran a
la personalidad o trastornos del eje II. La relación
entre ambos es compleja, en la medida que existe
una alta frecuencia de comorbilidad y, también,
dada la superposición de criterios diagnósticos,
de confusión entre ambos grupos de cuadros. Más
aún, ciertos tipos de personalidad determinan
mayor vulnerabilidad a ciertas patologías psiquiátricas, y, al mismo tiempo, es comprensible que
sintomatología del eje I que aparezca precozmente
en la vida puede deteriorar la configuración de la
personalidad resultando en la instalación de un
trastorno. En este escenario, es todo un desafío
encauzar la florida psicopatología de Nerval, a la
cual se accede a través de sus escritos biográficos y
de ficción y de testimonios de conocidos, incluyendo descripciones de sus desajustes conductuales
e interpretaciones acerca de su estado anímico,
122
en alguna de las categorías diagnósticas actuales.
Si bien probablemente existieron alteraciones
estables y ubicuas compatibles con rasgos de
personalidad patológicos, algunos elementos que
orientan a la presencia de un trastorno de eje I
son: la existencia de fases de intenso compromiso
funcional intercaladas con períodos de funcionamiento relativamente conservado; la inestabilidad
afectiva marcada estableciendo períodos de depresión intercalados con períodos de euforia; la
aparición en estos períodos de alteraciones de la
sensopercepción; la fluctuación en la tonalidad de
los contenidos del pensamiento, manifestando en
algunos de sus escritos ideas de culpa y de muerte,
mientras que testimonios de sus conocidos hablan de ideas de grandiosidad y de consumo de
drogas. La intensidad de la discapacidad que estos
episodios determinaron, terminando en suicidio,
sugiere también un trastorno de eje I. Este cuadro
se habría iniciado en la adultez de Nerval, y con
respecto a su naturaleza, parece corresponder a un
trastorno afectivo bipolar. La característica principal de este cuadro son las fluctuaciones anímicas
con fases maníacas y depresivas que pueden cursar
con síntomas psicóticos y que se presentan con
manifestaciones conductuales características y con
contenidos del pensamiento depresivo o grandioso, según la fase correspondiente12. En la relación
creatividad –psicopatología, es justamente el trastorno que se ha visto asociado a la productividad
artística13. El hecho de que Nerval no considera
estas manifestaciones como algo totalmente normal, cuestionando y racionalizando su trastorno,
como lo presenta en los textos de “Aurelia” y en el
prólogo a las “Hijas del Fuego” aleja la hipótesis
que se ha planteado de una esquizofrenia14. Como
se ha mencionado, el consumo de sustancias era
habitual en el artista y su entorno. La sintomatología que ha quedado registrada en los escritos de
Nerval y la evolución de su biografía podrían ser
explicadas por este hábito. Aun así, el consumo y la
adicción a drogas presentan una relación compleja
con los trastornos del espectro bipolar. Es decir,
que la presencia de sustancias no es incompatible
con la existencia de un trastorno del ánimo, sino
que éstos con frecuencia coexisten, y constituyen
factores de riesgo recíprocos15.
Si bien una epilepsia psicomotora puede originar episodios psicóticos, tienden a ser confusos y
sin la claridad de conciencia y recuerdo que tenía
Nerval de sus crisis, además alternan con auto-
Rev Med Chile 2010; 138: 117-123
Artículo Especial
Los diagnósticos de Gerard de Nerval: La influencia de la locura en la genialidad literaria - M. Miranda C. et al
matismos asociados a manifestaciones visuales u
olfatorias, no descritas por Nerval. La hipótesis de
una sífilis, tan frecuente en el siglo XIX, tampoco
es planteable por la larga evolución y ausencia de
signos motores clásicos de parálisis general.
En suma, considerando las limitaciones de
un análisis retrospectivo y la escasa evidencia
biográfica disponible sobre Nerval, hay elementos
concordantes con la hipótesis que haya sufrido una
enfermedad del ánimo.
Concluimos citando las palabras de Marcel
Proust en relación a Nerval, quien contribuyó
mucho a su revaloración: “Si un escritor, en las
antípodas de las claras y fáciles acuarelas, ha tratado de definirse laboriosamente ante sí mismo, de
esclarecer unos matices turbios, unas leyes profundas,
unas impresiones casi inasibles del alma humana, es
Gerard de Nerval”16.
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123
Artículo Especial
Rev Med Chile 2010; 138: 124-127
Jean-Paul Marat. Médico, científico y
revolucionario
JAIME CERDA L.
Departamento de Salud
Pública, Facultad de Medicina,
Pontificia Universidad Católica
de Chile. Santiago de Chile.
Recibido el 27 de noviembre
de 2008, aceptado el 3 de
noviembre de 2009.
Correspondencia a:
Dr. Jaime Cerda L.
Departamento de Salud
Pública, Facultad de Medicina
Pontificia Universidad Católica
de Chile.
Marcoleta 434, Santiago-Chile.
Tel.: (56-2) 354 3802
Fax: (56-2) 633 1840
E-mail: [email protected]
P
Jean-Paul Marat. Physician, scientist and
revolutionary
Physician, scientist and revolutionary are the biographical aspects that better
summarize the life of Jean-Paul Marat (1743-1793). Due to the role that he played
during the French Revolution, his work as a physician and scientist, prior to the
events of 1789, was forgotten. Marat made important contributions in the area of
optics and electricity, reflected in numerous publications, as well as translating
Newton’s Opticks (1787). Well known for his radical and aggressive ideas, his
political vocation led him to embrace the revolutionary cause after the events
of the Bastille. His figure was not indifferent for his contemporaries; although
considered a hero by the poorest citizens, aristocrats and bourgeois considered
him a cruel extremist. During the last years of his life he suffered a cutaneous
disease, the diagnosis of which is still a matter of controversy. Proposed diagnoses
include eczema, seborrhoeic dermatitis, scabies and dermatitis herpetiformis,
among others. Marat was assassinated by Charlotte Corday in 1793, becoming
a martyr for some segments of the society, that worshiped his memory. He was
a man with a complex and curious personality whose figure and legacy are still
a matter of discussion.
(Rev Med Chile 2010; 138: 124-127).
Key words: Biography; French revolution; Optics and photonics.
ocos personajes históricos generan opiniones
tan contrapuestas como Jean-Paul Marat
(1743-1793) (Figura 1). Para los desposeídos,
Marat fue un héroe y mártir de la Revolución Francesa; por el contrario, aristócratas y burgueses lo consideraban un extremista sanguinario. Su participación
durante y con posterioridad a los acontecimientos
de 1789 ha sido descrita en detalle por numerosos
historiadores, al igual que su trágica muerte, inmortalizada en 1793 por el pintor Jacques-Louis
David (Figura 2). Sin embargo, poco se ha escrito en
torno a otros aspectos de su vida, en especial sobre
su quehacer como médico y científico, desarrollado
con tenacidad antes del inicio de la Revolución. El
presente artículo trae al presente aspectos biográficos
124
de este singular personaje, analizando las diversas
facetas que desarrolló durante su vida, además de
hacer referencia a aspectos clínicos acerca de la invalidante enfermedad cutánea que le acompañó hasta
el momento de su muerte, motivo de controversia
diagnóstica hasta el día de hoy.
Marat, el médico
Hijo mayor de padre de origen sardo convertido
al calvinismo (Giovanni Mara) y de madre ginebrina (Louise Cabrol), Jean-Paul Marat nació el 24 de
mayo de 1743 en la localidad de Boudry, cantón de
Neuchâtel, Suiza. Tras la muerte de su madre, a sus
cortos dieciséis años abandonó el hogar familiar,
Artículo Especial
Jean-Paul Marat. Médico, científico y revolucionario - J. Cerda L.
Figura 1. Jean-Paul Marat, según grabado de 1824 (Reproducción fotográfica de dominio público).
Figura 2. “La muerte de Marat” (Jacques-Louis David,
1793). Colección Museos Reales de Bellas Artes de Bélgica
(Reproducción fotográfica de dominio público).
iniciando un peregrinaje que lo llevaría a Burdeos
y París, lugares donde estudió medicina. En 1767
llegó a Inglaterra, país en el cual residió durante una
década, completó sus estudios médicos y practicó la
profesión, recibiendo en 1775 el grado honorífico
de doctor en medicina por la Universidad de San
Andrés (Edimburgo) tras escribir un ensayo sobre la
gonorrea. Luego de publicar en Londres un estudio
titulado “Investigación sobre la naturaleza, causa y
cura de una enfermedad ocular singular”, en 1777
regresó a Francia, específicamente a París. En esta
ciudad, su excelente reputación como médico −unido
al apoyo de la marquesa de l’Aubespine, a quien trató
exitosamente una afección pulmonar y de quien
posteriomente se transformó en amante− le permitió
acceder al cargo de médico del cuerpo de guardia del
conde d’Artois, hermano menor de Luis XVI y futuro
Carlos X, rey de Francia durante la Restauración, a
pesar de su declarada postura antimonárquica1-3.
La remuneración de 2.000 libras anuales, unida a
los ingresos recibidos a través de su práctica privada
brindó a Marat una holgada situación económica,
permitiéndole montar un laboratorio. Prontamente publicó estudios sobre óptica y electricidad, sus
disciplinas científicas favoritas, entre los cuales destacan “Investigaciones físicas sobre la electricidad”
(1782), “Investigaciones sobre electricidad médica”
y “Nociones elementales de óptica” (1784). Sus experimentos en estas áreas atrajeron admiradores y
pupilos e interesaron a personalidades de renombre
tales como Benjamín Franklin, quien solía visitarle.
Muy a su pesar, sus investigaciones no fueron bien
recibidas por la Académie des Sciences, la cual rechazó
su tan añorada membresía, principalmente debido
a su osadía de disentir con Isaac Newton (16461727) en torno a ciertas concepciones científicas. La
obtención del premio de la Academia de Rouen por
su tesis sobre la electricidad médica (1783) tampoco
fue un argumento suficiente para ingresar a la Académie, hecho calificado por el mismo Goethe –cuyo
inconmensurable legado intelectual incluye estudios
sobre óptica− como un claro ejemplo de despotismo
científico. El rechazo de sus pares gatilló en Marat
una idea obsesiva de persecución en su contra. Tras
la renuncia en 1786 a su trabajo en la corte, Marat
tradujo la Opticks de Newton (1787) y redactó sus
“Memorias académicas, o nuevos descubrimientos
acerca de la luz” (1788). Para aquel entonces, la Revolución Francesa había completado su proceso de
gestación, causa a la cual Marat se abocaría por completo y que le permitiría, entre otras cosas, vengarse
de quienes consideraba sus perseguidores. Transcurrido menos de un lustro, durante el Reinado del
Terror (1793) se suprimiría la Académie des Sciences.
Marat, para aquel entonces convertido en un caudillo
de la Revolución, concretó su venganza “académica”
acusando a Antoine Lavoisier −miembro aristócrata
de la Académie y genio brillante, considerado el padre de la química moderna− de haber participado
en complots absurdos contra el pueblo de Francia.
Rev Med Chile 2010; 138: 124-127
125
Artículo Especial
Jean-Paul Marat. Médico, científico y revolucionario - J. Cerda L.
Un tribunal revolucionario condenó a éste último a
muerte, siendo guillotinado en 17944.
Marat, el revolucionario
Para 1789, Marat se había abocado por completo
a la política, principalmente a través de la escritura
de una serie de obras tales como “Ofrenda a la Patria”, “La Constitución” y “Cuadro de los vicios de
la Constitución Inglesa”. Su acercamiento a la política
se había iniciado casi dos décadas antes, pues en 1772
había publicado su “Ensayo filosófico sobre el hombre” y en 1774 su libro “Las cadenas de la esclavitud”,
en el cual criticaba la corrupción del sistema político
inglés y la miseria de las ciudades. En esta obra, Marat
reivindica el derecho del pueblo a su libertad, la cual
consideraba que conseguiría solamente por medio de
una insurrección violenta1-3.
En septiembre de 1789, ocurridos los hechos de
la Bastilla, Marat financió e inició la redacción de su
propio periódico de opinión, llamado L’Ami du Peuple (“El Amigo del Pueblo”). Con un tiraje de 2.000
ejemplares, L’Ami du Peuple tuvo una gran influencia
en la Revolución. Redactado en un tono agresivo, sus
páginas fueron una tribuna perfecta para Marat, a
través de las cuales atacó descarnadamente a todos
quienes consideraba “enemigos de la Revolución”, sean
partidarios del antiguo régimen o bien revolucionarios moderados, llamando a la violencia, hecho que
motivó varias suspensiones del periódico. Su actuar
no dejó indiferente a nadie, ganándose por un lado
la admiración y adoración de los sectores más marginales y por otro peligrosas enemistades. Temerosos
de su fanatismo extremo (Marat afirmaba: “yo soy la
rabia, la rabia justa del pueblo, por eso me escuchan
y creen en mí”), sus enemigos le persiguieron, forzándole a huir a Inglaterra por tres meses. En 1790, de
vuelta en París, retomó la publicación del periódico,
mas por temor a represalias debió esconderse en las
insalubres catacumbas parisinas, una red de túneles
y cuartos subterráneos convertidos en cementerio
común a fines del siglo XVIII. Tras ser declarada la
República Francesa (1792), Marat dejó de publicar
L’Ami du Peuple, dando paso al Journal de la République Française (“Diario de la República Francesa”)
nombrado en honor a la naciente república, tribuna
en la cual mantuvo su estilo crítico y violento. Muerto
el rey Luis XVI (1793), Marat luchó tenazmente contra
la facción de los girondinos, grupo al cual consideraba
enemigos encubiertos de la Revolución. Ese mismo
año ocurriría su trágica muerte1-3.
126
La enfermedad de Marat
El comienzo de su singular enfermedad se remontaría entre tres y cinco años antes de su muerte,
no existiendo consenso entre los historiadores sobre
su etiología. Jelinek (1979) describió la enfermedad
de Marat como “una afección cutánea crónica y adquirida, afectándole en una edad media (45-50 años),
la cual comenzó en la zona perineal, se expandió a la
mayoría de su cuerpo, era intensamente pruriginosa,
persistió durante largo tiempo y no demostró ser letal”5. La enfermedad comenzó a agravarse, tornándose
intensamente pruriginosa, comprometiendo su calidad de vida y forzándole a permanecer por largas horas
sumergido en una bañera, cuyas aguas medicinales le
proporcionaban algún alivio. La bañera tenía forma
de zapato y le permitía trabajar y dialogar con diversas
personas mientras se encontraba en su interior.
A lo largo de la historia las hipótesis diagnósticas
planteadas han sido variadas, reflejo de la incertidumbre en torno al diagnóstico real. Sus enemigos
esparcieron el rumor de que se trataba de una
erupción sifilítica. Otros diagnósticos diferenciales
han sido eczema (Cabanès, 1913), dermatitis herpetiforme (Graham-Little, 1916), eczema liquenificado
(Hart, 1924), escabiosis (Bayon, 1945) y dermatitis
seborreica (Dale, 1952). Tanto Scarlett (1930) como
Jelinek (1979) coinciden con Graham-Little en el
diagnóstico de dermatitis herpetiforme6, siendo una
hipótesis plausible con los síntomas y signos referidos
por los historiadores. Al igual que la enfermedad
celíaca, la dermatitis herpetiforme presenta como
sustrato fisiopatológico una intolerancia intestinal
al gluten de la dieta, presente en numerosos alimentos. La dermatitis herpetiforme afecta mayormente
a varones, siendo su edad de inicio más frecuente
entre la segunda y cuarta década de vida. Las lesiones primarias consisten en pápulas eritematosas o
vesículas con tendencia a adoptar una configuración herpetiforme. Las lesiones son intensamente
pruriginosas y se distribuyen en forma simétrica
sobre superficies extensoras, principalmente codos,
rodillas, hombros, región sacra y glúteos. Los pacientes a menudo presentan lesiones de rascado. Con
respecto a su diagnóstico, un signo patognomónico
lo constituye el hallazgo de depósitos granulares de
IgA en la unión dermoepidérmica de la piel sana
perilesional. La supresión del gluten de la dieta tiene
como resultado una mejoría de las lesiones cutánea
en un período de meses, así como una reducción de
los episodios de recaída7,8. En 1884 (casi un siglo des-
Rev Med Chile 2010; 138: 124-127
Artículo Especial
Jean-Paul Marat. Médico, científico y revolucionario - J. Cerda L.
pués del fallecimiento de Marat) el Dr. Louis Duhring
(1845-1913) realizó la primera descripción clínica
de esta patología a modo de entidad clínica; por su
parte, la primera sugerencia de que los pacientes con
dermatitis herpetiforme presentan una enteropatía
idéntica a la enfermedad celíaca data de 19679.
Otro aspecto que ha atraído a historiadores ha
sido la posible relación de tipo causa-efecto entre la
enfermedad de Marat y su temperamento violento
(o viceversa), no existiendo consenso. Posiblemente
tanto las circunstancias históricas como su temperamento jugaron un rol, total o parcial, en la génesis
de la enfermedad y ésta, a su vez, afectó su carácter.
Si bien el temperamento característico de Marat es
temporalmente anterior al desarrollo de su enfermedad, lo cierto es que el agravamiento de esta última
coincidió con una intensificación del primero6.
Aparentemente el padecer de una patología cutánea
crónica tiene consecuencias importantes sobre la
personalidad. Además de Marat, otros personajes
históricos de ideas revolucionarias tuvieron similares
padecimientos; al respecto, Karl Marx (1818-1883)
habría sufrido una invalidante hidradenitis supurativa10, mientras que Josef Stalin (1879-1953) padecía de
psoriasis11. La disminución de calidad de vida asociada a estas enfermedades posiblemente tuvo un efecto
psicológico no despreciable en estos tres personajes,
posiblemente ejerciendo alguna influencia en lo que
fueron sus ideas y comportamiento. En palabras de
Shuster, quien describiera la hidradenitis supurativa
de Karl Marx, “la piel es un órgano de comunicación
y sus trastornos producen gran distrés psicológico;
genera rechazo y disgusto, depresión de la imagen
corporal, del ánimo y del bienestar”10.
Su trágica muerte
El 13 de julio de 1793, estando en su bañera, Marat
recibió la visita de la joven Charlotte Corday, quien
decía traer los nombres de algunos girondinos enemigos de la revolución, quienes habían huido a la ciudad
de Caen. Cuenta la historia que Marat apuntó sus
nombres y afirmó que debían ser guillotinados, tras lo
cual Corday extrajo un puñal, hiriendo mortalmente
a Marat (Figura 2). La joven era hija de girondinos
convertidos en realistas. En el juicio llevado a cabo
en su contra por el asesinato de Marat, Charlotte
Corday declaró que actuó por cuenta propia, con
el fin de evitar un mayor derramamiento de sangre,
Rev Med Chile 2010; 138: 124-127
señalando que “maté a un hombre para salvar a cien
mil”. Cuatro días más tarde sería ajusticiada bajo el
filo de la guillotina. El asesinato de Marat engrandeció
su imagen en los sectores marginales de la sociedad,
transformándose a partir de entonces en un mártir
de la Revolución, iniciándose el culto a su persona1-3.
¿Héroe y mártir o un mero extremista sanguinario? Con la imparcialidad y serenidad que pueden
aportar dos siglos transcurridos desde la Revolución
Francesa, reservo al lector el juicio valórico que pueda
realizar a la persona de Jean-Paul Marat, a la luz de
las diversas fuentes históricas disponibles. Resulta
interesante constatar un común denominador en
las principales facetas de su vida −médico, científico y revolucionario− cual es el nunca haber sido
indiferente para quienes le conocieron, generando
sentimientos extremos: admiración e idolatría en
unos, desprecio y odio en otros, sentimientos que
persisten en la opinión de muchos estudiosos de la
historia hasta el día de hoy.
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127
Laboratorio clínico
Rev Med Chile 2010; 138: 128-132
Tests genéticos: Definición, métodos,
validación y utilidad clínica
MARCELA LAGOS L., HELENA POGGI M.
Departamento de Laboratorios
Clínicos, Facultad de Medicina,
Pontificia Universidad Católica
de Chile. Santiago de Chile.
Genetic tests: Definition, methods, validity and
clinical utility
The knowledge of the human genome has led to an explosion of available genetic
tests for clinical use. The methodologies used in these tests vary widely, allowing the
study from chromosomes to the analysis of a single nucleotide. Prior to its use in the
clinical setting, these tests should have an evaluation that includes analytical and clinical validation and determination of the clinical utility, as any other tests, including
requirements for quality assurance. Recently, the CDC (Centers for Disease Control and
Prevention, USA) published a guideline for Good Laboratory Practices for Molecular
Genetic Testing for Heritable Diseases and Conditions, covering the preanalytical,
analytical and postanalytical phases of the tests. The document covers the importance of
proper selection of tests, the availability of information on the performance of the techniques used, the quality control practices, the training of personnel involved and the report
of results, to allow the adequate interpretation, including sensitivity and specificity.
Considering that recent advances in genetics have changed and will continue to affect
clinical practice, genetic tests must meet quality and safety requirements to enable
optimal use of them.
(Rev Med Chile 2010; 138: 128-132).
Key words: Clinical Laboratory Techniques; Genetic Techniques; Sensitivity and
Specificity.
RESUMEN
El conocimiento del genoma humano ha dado lugar a un aumento explosivo de
los test genéticos disponibles para uso clínico. Las metodologías utilizadas en este tipo
de tests son muy variadas, permitiendo desde el estudio de los cromosomas hasta
el análisis de una base nucleotídica. Previo a su utilización en el ámbito clínico,
estos tests deben tener una evaluación que incluya su validación analítica y clínica
y determinación de la utilidad clínica, además de cumplir, como cualquier otro
examen, con requisitos para el aseguramiento de la calidad. Recientemente, el CDC
(Centers for Disease Control and Prevention, EE.UU) ha publicado recomendaciones
para las buenas prácticas de laboratorio de tests moleculares que se utilizan para el
diagnóstico de enfermedades genéticas, que abarcan la fase pre-analítica, analítica
y post-analítica. Dentro de éstas destacan: la importancia de la selección adecuada
de los tests, la disponibilidad de la información sobre el desempeño de las técnicas
utilizadas, las prácticas de control de calidad, la capacitación del personal involucrado
y la elaboración de un informe de resultados que permita al clínico interpretarlos
adecuadamente, incluyendo sensibilidad y especificidad. Tomando en cuenta que
los recientes avances en genética han modificado y seguirán modificando la práctica
clínica, los test genéticos deben cumplir con las exigencias de calidad y seguridad que
permitan su uso óptimo.
128
Laboratorio clínico
Tests genéticos: Definición, métodos, validación y utilidad clínica - M. Lagos L. et al
DE LA VIDA REAL
Paciente femenina de 24 años que consulta por hirsutismo, oligomenorrea y acné, por lo que se
indica determinación de niveles plasmáticos de testosterona total y de 17-hidroxiprogesterona basal. Los resultados arrojan valores de testosterona de 100 ng/dL (valor de referencia: 6-82 ng/dL) y
17-hidroxiprogesterona basal de 3 ng/mL (valor de referencia 0,2-1,8 ng/mL), por lo cual se solicita
17-hidroxiprogesterona a los 60 min post estimulación con ACTH, cuyo resultado es de 12 ng/mL. Estos
valores sugieren el diagnóstico de hiperplasia suprarrenal congénita por déficit de 21-hidroxilasa, de
la forma no-clásica.
¿Qué examen permite confirmar esta sospecha diagnóstica?
Recientes avances en el conocimiento del genoma humano, sobre todo su secuenciación completa, han llevado a un mejor entendimiento del
rol de los genes en distintos ámbitos de la biología
humana. Como consecuencia, ha aumentado en
forma explosiva el número de enfermedades para
las que un test genético está disponible; al mismo
tiempo se han desarrollado tecnologías que permiten realizar tests altamente específicos, pudiéndose
incluso identificar mutaciones de base única. El
desafío ha sido trasladar los tests genéticos desde
el ámbito de la investigación al uso clínico, para
el adecuado manejo de los pacientes.
Definición y clasificación de los tests genéticos
La definición de “test genético” es extremadamente amplia, sin embargo, la más aceptada
actualmente es aquella que incluye “el estudio
de ADN, ARN, cromosomas, proteínas y ciertos
metabolitos, con el fin de detectar genotipos relacionados a enfermedades, mutaciones, fenotipos
o cariotipos con fines clínicos”.1
Los tests genéticos se pueden clasificar de diversas maneras; sin embargo, la clasificación más
utilizada se refiere al objetivo del test, por lo que se
distingue entre tests diagnósticos y tests predictivos2. Los primeros son los que permiten confirmar
una enfermedad genética sugerida clínicamente;
un ejemplo de esto es el estudio molecular del gen
FMR1 en un individuo de sexo masculino con
retraso mental para el diagnóstico de síndrome de
X frágil. Los tests predictivos, a su vez, se clasifican
en dos categorías: los test pre-sintomáticos y los
de pre-disposición genética. Los pre-sintomáticos
son aquellos que se aplican en individuos en riesgo
Rev Med Chile 2010; 138: 128-132
de sufrir una enfermedad de presentación tardía,
como por ejemplo la enfermedad de Huntington;
en este caso, un individuo con un test positivo indicaría que el paciente desarrollará la enfermedad
en el futuro, pero sin que se pueda precisar cuándo.
Los tests genéticos que estudian la predisposición
a alguna enfermedad se refieren a tests que implican, en el caso de ser positivos, un mayor riesgo de
sufrir una enfermedad en particular, pero sin que
se pueda asegurar que van a presentar la enfermedad; un ejemplo es el estudio de los genes BRCA1
y BRCA2 en familias con cáncer de mama-ovario
hereditario, en las que la presencia de mutaciones
les confiere un riesgo mayor que en la población
general de presentar este tipo de cáncer3.
Además de estas aplicaciones principales, los
tests genéticos pueden ser utilizados con otros fines
como, por ejemplo, la prevención de efectos adversos a drogas (farmacogenética), confirmación de
enfermedades detectadas por tamizajes, estudio
de alteraciones reproductivas, prenatales, así como
de paternidad y maternidad, etc.4
Estrategias metodológicas en el diagnóstico
genético-molecular
Las metodologías que se utilizan para los tests
genéticos son muy variadas, permitiendo desde
el estudio de cromosomas hasta el análisis del
cambio de una base nucleotídica. Para el estudio
de alteraciones del número y estructura de los
cromosomas, lo más adecuado será solicitar un
estudio citogenético (cariotipo), en cambio, para
el estudio de alteraciones más pequeñas, es posible
realizar hibridación in situ fluorescente (FISH), la
cual incorpora elementos de la biología molecular
129
Laboratorio clínico
Tests genéticos: Definición, métodos, validación y utilidad clínica - M. Lagos L. et al
al utilizar sondas marcadas. Frente a una enfermedad en que está descrito el gen responsable,
es posible indicar el estudio molecular del gen
involucrado, para identificar tanto mutaciones
descritas como no descritas.
Requisitos para la implementación de un test
genético
Para poder evaluar si un test genético está
listo para el uso clínico, se han reconocido ciertos
parámetros. El NIH (National Institutes of Health,
EE.UU.), a través del National Human Genome
Research Institute, ha publicado un documento
para el “Uso seguro y efectivo de los tests genéticos en los Estados Unidos”, en que se reconoce
la necesidad de evaluar los tests genéticos en un
grupo representativo de la población en que se va
a aplicar el test, así como la necesidad de entregar
recomendaciones para promover el uso seguro y
efectivo de estos tests. Este grupo recomienda que
los tests sean evaluados respecto de tres parámetros: validación analítica, validación clínica y utilidad clínica, enfatizando además las implicancias
éticas, legales y sociales de estos tests1,3,5.
identificación que se logra con las mutaciones
estudiadas cuando está presente la enfermedad.
En muchas ocasiones es difícil obtener una sensibilidad clínica adecuada, ya que puede haber más
de un gen o región involucrados en el desarrollo
de una enfermedad.
Especificidad clínica: La especificidad clínica
se refiere al porcentaje de sujetos sin enfermedad
cuando la mutación no está presente. Lo que es
difícil de interpretar en este caso, son cambios
respecto de la secuencia de referencia, que pudiesen no representar un defecto patogénico en el
gen estudiado, y corresponder a un polimorfismo
(variante normal). Para establecer si se trata o no
de la mutación que causa la enfermedad, es de
utilidad revisar si la mutación ha sido descrita
previamente y realizar el test en ambos padres.
Lo ideal, en estos casos, sería hacer estudios en
controles y evaluar el efecto de la mutación en la
proteína, lo que no siempre es factible para los
laboratorios. La especificidad clínica de los tests
genéticos también se puede ver comprometida
en los casos en que una misma mutación causa
distintos fenotipos2.
Utilidad clínica
Validación analítica
En el caso de los tests genéticos, la validación
analítica se refiere a la exactitud con que el test
identifica las mutaciones o el genotipo de interés, e
incluye sensibilidad analítica (resultados positivos
del test cuando hay una mutación presente), especificidad analítica (resultados negativos del test
cuando no hay mutaciones), control de calidad
interno y externo, y la evaluación de la “robustez
o desempeño” de la técnica.
La utilidad clínica de un test genético se refiere
a la utilidad del test en el uso clínico y al valor que
tiene la información para la persona en la que se
aplica. Se estima evaluando los beneficios y riesgos
asociados al uso del test, tomando en cuenta la
historia natural de la enfermedad, la disponibilidad y efectividad de las posibles intervenciones
en la salud del paciente, así como los costos y la
aceptabilidad por parte de los pacientes y médicos3.
Estándares de laboratorio para la realización
de tests genéticos de uso clínico
Validación clínica
Para un test genético, la validación clínica se
refiere a la capacidad del test de diagnosticar o predecir la presencia o ausencia de una enfermedad o
condición clínica en particular. Por consecuencia,
incluye el que se establezca la sensibilidad y especificidad clínica del test.
Sensibilidad clínica: La sensibilidad clínica
se expresa, por lo general, como porcentaje de
130
Muchos de los tests genéticos se implementan
en un contexto de investigación pero tienen un
potencial uso clínico, por lo que ha surgido la
necesidad de la aplicación de requisitos para el
aseguramiento de la calidad o buenas prácticas
para estos tests, los que debieran estar sujetos a
los mismos estándares que cualquier otro examen de laboratorio clínico. El CDC ha publicado
recientemente recomendaciones para las buenas
Rev Med Chile 2010; 138: 128-132
Laboratorio clínico
Tests genéticos: Definición, métodos, validación y utilidad clínica - M. Lagos L. et al
prácticas de laboratorio de los tests moleculares
para el diagnóstico de enfermedades genéticas,
que abarcan la fase pre-analítica, analítica y postanalítica4.
En la fase pre-analítica, el CDC recomienda
que el laboratorio entregue información a sus
usuarios, incluyendo, al menos, un listado de los
tests disponibles, la patología a la cual está dirigido
cada test, la región en estudio (gen, mutaciones,
etc.), la indicación clínica, la metodología utilizada
(en un lenguaje comprensible para el paciente)
y las limitaciones del test. Además, deben estar
disponibles los formularios de solicitud de exámenes, los consentimientos informados y todo lo
concerniente a la toma y transporte de la muestra. El laboratorio, por su parte, requiere para el
procesamiento e informe de resultados, que se le
entregue información respecto del paciente, la que
idealmente debiera incluir: historia clínica relevante, origen étnico e historia familiar atingente
(incluido un pedigrí).
En la fase analítica, la recomendación es contar
con guías para la validación, la verificación del
desempeño de los procedimientos de control de
calidad interno y externo, y el tipo de muestra en
que se puede realizar el test.
Para la fase post-analítica, se sugiere que el
informe de resultado incluya: el método utilizado,
especificaciones y limitaciones técnicas, interpretación de los resultados, referencias y recomendaciones de asesoramiento genético (si corresponde),
y el correcto uso de la nomenclatura estándar.
Implicancias éticas, legales y sociales
El diagnóstico de una enfermedad o condición
genética no sólo tiene implicancias para el caso
índice, sino que también para otros miembros
de su familia actual e incluso futura, lo que hace
necesario otorgar asesoramiento genético a todos
los involucrados6.
En los casos en que el resultado del test determine que la causa es genética y heredable
surge, además, la posibilidad de discriminación
y estigmatización de los pacientes. Esto exige que
el laboratorio asegure privacidad a los pacientes,
garantizando la confidencialidad de toda la información relacionada con él (o ella) durante todas
las fases del proceso. En el caso de tests genéticos,
el resguardo de la confidencialidad no es una re-
Rev Med Chile 2010; 138: 128-132
comendación, sino que se exige por ley, también
en nuestro país8.
Relación entre el médico clínico y
el laboratorio
El progreso en el conocimiento de numerosos
nuevos genes y la posibilidad de estudiarlos, ha
generado grandes expectativas, pero también gran
confusión en torno a la aplicación de estos tests
en el ámbito clínico. Para lograr la mayor utilidad
clínica de estos tests, es necesaria una estrecha relación entre el médico clínico y el laboratorio, ya
que la exactitud del diagnóstico depende de la aplicación del test más adecuado. De la misma forma,
el laboratorio debe intentar proveer al clínico una
interpretación precisa de los resultados, así como
de los datos de sensibilidad y especificidad del
test. Para el uso óptimo de los tests, es importante
también que los médicos tengan un entrenamiento
básico en esta disciplina.
La introducción de la genética y sus métodos
diagnósticos ha modificado la práctica clínica, lo
que se demuestra, por ejemplo, en el manejo de
las familias con cáncer de mama-ovario y colon
hereditarios7. El uso de estas herramientas también ha sido de gran utilidad en el diagnóstico y
la confirmación de enfermedades genéticas, lo que
permite, además, un mejor asesoramiento genético
a los afectados y sus familias.
En el caso clínico planteado en la “vida real”,
el estudio genético del gen CYP21A2 identificó
la presencia de la mutación Val281Leu en ambos
alelos (homocigoto), lo que permitió confirmar
la presunción diagnóstica de hiperplasia suprarrenal congénita por déficit de 21-hidroxilasa, de
la forma no-clásica.
Referencias
1.
2.
3.
Moore C, Khoury M, Bradley L. From Genetics to Genomics: Using Gene-Based Medicine to Prevent Disease
and Promote Health in Children. Semin Perinatol 2005;
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McPherson E. Genetic Diagnosis and testing in Clinical
Practice. Clin Med Res 2006; 4: 123-9.
Burke W. Clinical Validity and Clinical Utility of Genetic
Test. Curr Protoc Hum Genet 2009; Chapter 9: Unit
9.15.
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Laboratorio clínico
Tests genéticos: Definición, métodos, validación y utilidad clínica - M. Lagos L. et al
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Chen B, Gagnon M, Shahangian S, Anderson NL,
Howerton DA, Boone JD. Centers for Disease Control
and Prevention (CDC). Good Laboratory Practices for
Molecular Genetic Testing for Heritable Diseases and
Conditions. MMWR Recomm Rep. 2009; 58 (RR-6):
1-37; quiz CE-1-4.
Holtzman N. Promoting Safe and Effective Genetic test
in the United States. Johns Hopkins University Press
ISBN-13: 9780801859724
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Lea DH, Williams J, Donahue MP. Ethical Issues in
Genetic Testing. J Midwifery Womens Health. 2005; 50:
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Korf BR. Integration of Genetics into Medical Practice.
Growth Horm IGF Res. 2004; 14 Suppl A: S146-9.
Ley Nº 20.120, publicada en el Diario Oficial de
22.09.06. Sobre la investigación científica en el ser
humano, su genoma y prohíbe la clonación humana.
República de Chile, Ministerio de Salud.
Rev Med Chile 2010; 138: 128-132
DOCUMENTO DE LA ACADEMIA CHILENA DE MEDICINA
Rev Med Chile 2010; 138: 133
Opinión de la Academia Chilena de Medicina
sobre la Certificación de Especialistas
Position statement of the Chilean Academy of Medicine,
in reaction to a law passed by the Government and the
Parliament, that establishes new regulations with regards
to a temporary recognition of specialists and subspecialists
Hace 6 años, las Asociaciones Médicas Chilenas
hicimos la declaración pública: “Una amenaza
a la seriedad y prestigio de la medicina chilena”,
alertando al país, gobierno y parlamentarios,
sobre las disposiciones de un proyecto de ley que
establecía el reconocimiento como especialistas
a médicos que no tenían esa condición, por no
haber cumplido los requisitos exigidos por las
universidades o una certificación de la Corporación Autónoma de Certificación de Especialidades
Médicas (CONACEM). No obstante, la ley fue
aprobada, quedando pendiente la reglamentación
complementaria. El “Reglamento de Certificación
de las Especialidades y Subespecialidades de los
prestadores individuales de salud y de las entidades
que lo otorgan”, fue tomado de razón en octubre
del año 2008, estableciendo que, hasta el año 2015,
aquellos médicos que sin ser especialistas hayan
ejercido como tales bajo determinadas condiciones, se les otorgará un “certificado de competencias”, lo que les habilitará para ser incorporados a
la lista pública de especialistas médicos que, para
conocimiento de la ciudadanía, deberá elaborar
la Superintendencia de Salud.
Es conveniente destacar que los programas de
formación de médicos especialistas, establecidos
en el país hace más de 50 años por grandes maestros de la medicina, implican un entrenamiento
de 3 años de duración con dedicación completa,
turnos de residencia y las correspondientes evaluaciones. En las décadas posteriores, la Academia de Medicina, la Asociación de Facultades de
Medicina, las Sociedades Médicas Científicas y el
Colegio Médico, impulsaron sucesivos procesos
institucionalizados de certificación de la calidad
de los programas y de los centros de formación
de los especialistas. La reconocida idoneidad de
los especialistas chilenos se explica por el rigor
con que son formados y el control de calidad de
los respectivos programas. Esto es un motivo de
orgullo para la profesión médica y una garantía
para la población.
La Academia de Medicina, cuya misión es velar
por el progreso y calidad de la medicina chilena,
expresa su disconformidad con las disposiciones
del reglamento aludido y reitera que el camino correcto para alcanzar la condición de especialista es
cumplir con los programas de formación respectivos, o someterse a los exámenes de competencia
que exige CONACEM.
La búsqueda de caminos alternativos impropios constituye un retroceso histórico para la medicina chilena, perturba la calidad de la atención
médica y confunde a la opinión pública.
Santiago de Chile, noviembre de 2009
133
crónica
Rev Med Chile 2010; 138: 134
Nuevos Impresores para la Revista Médica de
Chile
IKU Ltda. is the new printing agency for Revista
Médica de Chile
En diciembre de 2009 debía caducar el contrato
entre la Sociedad Médica de Santiago-Sociedad
Chilena de Medicina Interna, productores de la
Revista Médica de Chile, y Gaete y Cía. Ltda.,
como sus diseñadores gráficos e impresores. Este
contrato empezó a regir desde enero de 1995,
con una duración establecida por cinco años, con
renovación automática por períodos similares, a
menos que una de las partes contratantes decidiera
darle fin para establecer nuevas condiciones. Los
editores de la Revista hicimos presente oportunamente a la Mesa Directiva de la Sociedad que,
en nuestra opinión, era conveniente aprovechar
el plazo quinquenal de renovación del contrato
(enero de 2010) para modificarlo, acortando su
duración e incluyendo en él condiciones que no
existían cuando se redactó por primera vez, en
1994, pero que ahora inciden en el proceso de
impresión y en el costo de la publicación. Además, la inminente implementación del manejo de
manuscritos a través de la Internet podría causar
cambios –positivos o negativos– en el costo de la
edición e impresión de la Revista.
Mientras sucedía lo antedicho, Elsevier, una
de las mayores empresas editoras de revistas científicas en el mundo, ofreció a la Sociedad Médica
de Santiago hacerse cargo del proceso editorial y
el diseño gráfico de la Revista Médica de Chile,
manejándolos vía Internet desde su oficina en
Barcelona, para entregar cada número mensual
en versión digitalizada para ser impreso en Chile.
Además, la Revista accedería a otras facilidades que
otorga Elsevier para el análisis periódico de la “visibilidad” del contenido de las revistas a su cargo,
su indización y difusión internacional. Al aceptar
esta oferta, la Sociedad Médica de Santiago tendría
que pagar los servicios de Elsevier y, además, los
de la imprenta que imprimiría la Revista en Chile.
Ello supera ampliamente los costos actuales de
producción de la Revista, por lo cual la oferta de
Elsevier fue declinada.
La Mesa Directiva de la Sociedad Médica de
Santiago invitó a presentar propuestas para el
diseño gráfico y la impresión de la Revista a Gaete
y Cía. Ltda. y a la Editorial IKU Ltda., conocidas
por su experiencia en el ramo y por ser impresoras de una alta proporción de las revistas médicas
chilenas. Ambas empresas debieron considerar las
exigencias especificadas en un documento elaborado por los editores de la Revista Médica de Chile,
que incluye el diseño de la revista y su impresión
134
en papel, más la entrega de una versión digitalizada
que facilite al Programa SciELO de la Comisión
Nacional de Investigación Científica y Tecnológica
(CONICYT) reproducir la Revista en versión electrónica. Las empresas postulantes establecieron sus
respectivos costos para el diseño y la impresión de
la Revista y sus propuestas para la distribución de
los recursos recolectados mediante la contratación
de avisos comerciales. La Mesa Directiva de la
Sociedad Médica de Santiago consideró financieramente más ventajosa la propuesta de Editorial
IKU Ltda. y se generó un contrato por dos años,
renovable por lapsos similares, el cual fue firmado
por el Dr. Héctor Ugalde Prieto, Presidente de la
Sociedad Médica de Santiago-Sociedad Chilena de
Medicina Interna, y la Sra. María Cristina Illanes
Holch en representación de Editorial IKU Ltda.
Un resumen de estos antecedentes fue expuesto
por la Mesa Directiva al Directorio de la Sociedad,
en sesión del 15 de diciembre de 2009, recibiendo
la aprobación de su gestión y del acuerdo adoptado.
Posteriormente, los editores de la Revista
Médica de Chile nos reunimos con los Sres. Pedro
y Jorge Gaete para agradecer su eficiente labor
como impresores de esta Revista durante quince
años, durante los cuales hemos apreciado la responsabilidad y profesionalismo con que ejecutan
su trabajo. Cada dificultad surgida en este proceso
se superó con su buena disposición y el orgullo
de ser impresores de una de las pocas revistas técnicas profesionales con publicación mensual, en
nuestro país. Esta frecuencia de publicación hace
por sí sola más compleja la interacción entre los
editores y su personal de apoyo, por una parte, y los
impresores y sus labores contratadas, por la otra.
La calidad del trabajo de los Sres. Gaete merece el
reconocimiento de los directivos de la Sociedad
y, muy en particular, de los editores de la Revista
Médica de Chile.
Las reuniones de planificación sostenidas con
los representantes de Editorial IKU Ltda. han sido
auspiciosas. En este número de la Revista Médica
de Chile iniciaron su gestión como diseñadores
gráficos e impresores. Sus antecedentes profesionales brindan garantías de responsabilidad y
eficiencia, que esperamos se reflejarán en la satisfacción de los suscriptores y lectores de la Revista.
Compartimos la visión de futuros cambios de
formato que hagan cada vez más grato recorrer
su contenido, aquel que refleja las ambiciones,
gustos y expectativas de quienes nos envían sus
manuscritos.
Humberto Reyes B., Editor Jefe.
Joaquín Palma H. y Max Andresen H.,
Editores Asociados.
cartas al editor
Rev Med Chile 2010; 138: 135
Programas de Especialización y limitación
horaria, una necesidad con alcances aún no
dimensionados
Duty hours requirements in Residency Programs:
a still debatable need
Sr. Editor: Todos quienes estamos involucrados
en la formación de los futuros médicos y, particularmente, de los futuros especialistas, hemos
podido constatar el advenimiento de un profundo cambio en los programas de postgrado. Nos
referimos a la necesaria implementación de una
limitación horaria en los programas de formación,
uno de los requisitos para lograr la acreditación
de éstos ante entes externos, con el objeto de
mejorar la seguridad, entregar una formación
reproducible y confiable y, finalmente, mejorar
nuestros estándares de calidad. Esto, que ya es
una realidad en Estados Unidos de Norteamérica,
Canadá y Europa, tendrá que resultarnos familiar
y estar en adecuada y completa aplicación en el
mediano plazo1.
Esta nueva forma de concebir y organizar el
trabajo dista sustancialmente de lo que acontecía
con nuestros maestros. Ellos nos señalaban que
durante su período de formación y residencia
transcurrían largas jornadas de trabajo al interior del hospital. Esta situación, absolutamente
cotidiana, era vista como una nueva oportunidad
de aprender y mejorar, siendo por lo mismo
realizada con absoluta naturalidad y deseo. Al
mismo tiempo, la búsqueda de información y la
autoformación, más difícil aún en aquellos tiempos, constituía uno de los pilares de la formación
del futuro especialista. No se trata de emplear el
viejo eufemismo de “todo tiempo pasado fue mejor” y que aquellas largas y extenuantes jornadas
eran del todo adecuadas. Existe vasta evidencia
en la literatura médica que relaciona la excesiva
sobrecarga de trabajo con la génesis de algunos
errores médicos, resultando en daño y perjuicio
para nuestros pacientes, médicos y sistemas de
salud en general2,3.
A la luz de la evidencia actual, resulta necesaria
la limitación de la carga laboral. Dicha medida,
que en algunos estudios ha demostrado tener
incluso un impacto en resultados tan relevantes
como una disminución en la mortalidad4,5, puede, sin embargo, ir asociada también a un efecto
hasta el momento no claramente dimensionado
en la formación de los futuros profesionales.
Es nuestra opinión que los médicos se forman
fundamentalmente en el contacto día a día con
el paciente y que la implementación de dichas
medidas podría afectar negativamente el adecuado
entrenamiento de los clínicos. Por otro lado, este
estrecho y continuo contacto con pacientes es el
que fundamentalmente debiera motivar los deseos
de autoformación y búsqueda de información.
Será entonces nuestro desafío como docentes
lograr un adecuado acoplamiento y balance entre
la necesaria limitación de la carga laboral con la
óptima, humana y completa formación de nuestros residentes. A su vez, los futuros cambios en
los diversos programas de formación nos exigirán
cambiar nuestras metodologías docentes, deberemos actualizar nuestros métodos y conocimientos
sobre el proceso de aprendizaje, procurando incorporar herramientas que optimicen la relación
tiempo, competencia y resultado.
Alejandro Delfino, Guillermo Lema.
Departamento de Anestesiología, Facultad
de Medicina, Pontificia Universidad Católica de
Chile. Santiago, Chile.
Referencias
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Common program requirements: duty hours requirements, 2003. Disponible en: http://www.acgme.org/
acWebsite/home/home.asp. [acceso 21 octubre 2009].
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Medical Errors. JAMA 2009; 302: 1294-300.
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J Med 2004; 351: 1838-48.
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resident duty hour reform. JAMA 2007; 298: 984-92.
5. Shetty K, Bhattacharya J. Changes in hospital mortality
associated with residency work-hour regulations. Ann
Intern Med 20007; 147: 73-80.
Correspondencia a:
Dr. Alejandro Delfino. Departamento de Anestesiología,
Facultad de Medicina, Pontificia Universidad Católica de Chile.
Marcoleta 367, Santiago. Chile.
E-mail: [email protected]. Fax: 56-2-6327620
135
Rev Med Chile 2010; 138: 136
Instrucciones a los autores
Los manuscritos enviados a la Revista Médica
de Chile deberán ajustarse al estilo y naturaleza
de la Revista y a los “Uniform Requirements for
Manuscripts Submitted to Biomedical Journals”
(Requisitos Uniformes para los Manuscritos Sometidos a Revistas Biomédicas) del International
Committee of Medical Journal Editors, en su versión
más reciente disponible en el sitio web www.icmje.
org (hay una traducción al castellano disponible
en www.wame.org).
Las instrucciones detalladas para la Revista
Médica de Chile se deben consultar en la versión
electrónica de la Revista publicada en www.scielo.
cl o en www.smschile.cl. Los autores pueden soli-
citar una copia electrónica de estas Instrucciones
al correo [email protected].
Cualquiera sea la naturaleza del manuscrito
(Artículo de investigación, casos clínicos, artículo
de revisión o especial, carta al editor u otra) debe
venir acompañado por la Guía de Exigencias para
los Manuscritos y la Declaración de Responsabilidad de Autoría, con la identificación y firmas
de todos los autores. Se pueden solicitar copias
electrónicas del formato de estos documentos al
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Los autores deben estar atentos si reciben instrucciones por correo electrónico ofreciéndoles la
posibilidad de enviar su manuscrito por Internet.
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done in an English-speaking country, by authors
resident in that country, or b) The authors reside
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writing in English. The manuscript should be
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136
Requirements for Manuscripts Submitted to
Biomedical Journals” established by the International Committee of Medical Journal Editors, in
its latest version published in the web site www.
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More detailed instructions are available in
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accessible at www.scielo.cl. In case of doubts, refer
them to [email protected].
Authors should be prepared in case they receive
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their manuscript via Internet.