Inervación perivascular de la arteria mesentérica superior

REVISIÓN EN NEUROCIENCIA
Inervación perivascular de la arteria mesentérica superior:
implicaciones fisiopatológicas
Esther Sastre, Iván Márquez-Rodas, Javier Blanco-Rivero, Gloria Balfagón
Introducción. La arteria mesentérica forma parte de la circulación esplácnica y participa, dado el gran volumen de sangre
que circula por ella, en la regulación de la presión arterial, para lo cual resulta fundamental la regulación del tono vascular. Dicho tono está regulado por diversos factores locales, metabólicos, endocrinos y nerviosos, destacando entre estos
últimos la inervación perivascular mesentérica.
Desarrollo. Se presentan las características más relevantes de la inervación perivascular mesentérica, centrándose en las
inervaciones simpática, nitrérgica y sensitiva, y se analiza la implicación de esta inervación en la fisiopatología del envejecimiento, la diabetes, la hipertensión arterial y la vasodilatación esplácnica secundaria a cirrosis/hipertensión portal.
Conclusiones. La inervación perivascular mesentérica desempeña un papel importante en la regulación del flujo sanguíneo y la presión arterial. Alteraciones en esta inervación están implicadas en la génesis y mantenimiento de alteraciones
vasculares asociadas a la diabetes, la hipertensión arterial, la vasodilatación esplácnica secundaria a cirrosis/hipertensión
portal, así como en el proceso de envejecimiento, mediante la alteración del equilibrio entre agentes vasodilatadores y
vasoconstrictores. El conocimiento de estas anomalías puede servir para comprender mejor los mecanismos implicados
en estos trastornos y ayudar al diseño de nuevos tratamientos.
Palabras clave. Diabetes. Envejecimiento. Hipertensión arterial. Hipertensión portal. Inervación. Noradrenalina. Óxido
nítrico. Péptido relacionado con el gen de la calcitonina.
Departamento de Fisiología;
Facultad de Medicina; Universidad
Autónoma de Madrid (E. Sastre,
J. Blanco-Rivero, G. Balfagón).
Servicio de Oncología Médica;
Hospital General Universitario
Gregorio Marañón (I. MárquezRodas). Madrid, España.
Correspondencia:
Dra. Gloria Balfagón Calvo.
Departamento de Fisiología.
Facultad de Medicina.
Universidad Autónoma de Madrid.
Avda. Arzobispo Morcillo, s/n.
E-28029 Madrid.
E-mail:
[email protected]
Financiación:
Ministerio de Ciencia e Innovación
(SAF09-10374).
Aceptado tras revisión externa:
13.05.10.
Introducción
La arteria mesentérica tiene su origen en el segmento ventral primitivo, siendo la decimotercera arteria
la que da origen a la mesentérica superior [1], la cual
forma parte de la circulación esplácnica que irriga el
intestino, el bazo, el hígado y el páncreas. Estos vasos tienen la capacidad de contraerse produciendo
una redistribución de la sangre desde el territorio
abdominal hacia la circulación general, con el fin de
mantener el flujo sanguíneo en los órganos vitales.
El tono vascular es fundamental para la regulación de ese flujo, que está modulado por distintos
factores locales (músculo liso, endotelio) [2], sistémicos (sistema renina angiotensina aldosterona) [3]
y nerviosos (sistema nervioso central e inervación
perivascular) [4]. El gran volumen de flujo sanguíneo implica que la regulación de la circulación
mesentérica participa en el control de la presión
sanguínea sistémica y el flujo sistémico tisular [5],
por lo que alteraciones en la regulación de este flujo
pueden contribuir a la aparición de alteraciones en
el flujo sanguíneo en distintas situaciones fisiopatológicas, como la hipertensión arterial (HTA), la
diabetes, la vasodilatación esplácnica secundaria a
hipertensión portal y el envejecimiento.
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En esta revisión se describen los distintos tipos
de inervación perivascular de la arteria mesentérica, su función y su implicación en la fisiopatología
del envejecimiento, la diabetes, la HTA y la circulación hiperdinámica secundaria a hipertensión portal/cirrosis.
Cómo citar este artículo:
Sastre E, Márquez-Rodas I,
Blanco-Rivero J, Balfagón G.
Invervación perivascular de la
arteria mesentérica superior:
implicaciones fisiopatológicas.
Rev Neurol 2010; 50: 727-37.
© 2010 Revista de Neurología
Inervación perivascular
de la arteria mesentérica
Las terminaciones nerviosas perivasculares liberan
distintos neurotransmisores vasoconstrictores y vasodilatadores, que regulan el tono vascular y el flujo
sanguíneo como resultado del equilibrio entre las
distintas inervaciones –adrenérgica, colinérgica, nitrérgica y peptidérgica–, cuya participación depende
del lecho vascular analizado [6]. En la arteria mesentérica se han descrito tres tipos de inervación: la simpática o noradrenérgica, la nitrérgica y la sensitiva.
Inervación noradrenérgica
Origen, síntesis y liberación
En el sistema nervioso periférico, la rama simpática
emerge de la médula espinal torácica y de los dos
727
E. Sastre, et al
o tres primeros segmentos lumbares. Estas neuronas preganglionares alcanzan los distintos ganglios
paravertebrales o prevertebrales; entre estos últimos se encuentran los ganglios mesentéricos, que
dan origen a fibras posganglionares que forman los
plexos o nervios que inervan la región abdominal y
pelviana [7]. Estas terminaciones contienen no sólo
noradrenalina (NA), sino también cotransmisores
como el neuropéptido Y (NPY) y ATP [8].
La NA es una catecolamina, un grupo de sustancias a la que también pertenecen la dopamina y la
adrenalina. Estas sustancias se sintetizan a partir de
la tirosina, presentando un grupo amino y un grupo catecol. A partir de la L-tirosina, la enzima tirosina hidroxilasa produce 3,4-dihidroxifenilala­nina
(levodopa), que por medio de otra enzima, la dopadescarboxilasa, se convierte en dopamina. La do­
pamina, por medio de la enzima dopamina β-hidro­
xilasa, en presencia de oxígeno y ácido ascórbico, se
transforma en NA, que se sintetiza en todas las sinapsis adrenérgicas del sistema nervioso central y
periférico [7].
La NA se almacena en las vesículas sinápticas
y se libera al espacio sináptico por exocitosis mediante un proceso dependiente de calcio. Una vez
en la hendidura sináptica, la NA actúa sobre dos
tipos de receptores específicos, receptores α y
β-adrenérgicos, tanto pre como postsinápticos [9].
Puede ser recaptada por la neurona, donde se incorpora a nuevas vesículas sinápticas o se degrada
mediante la enzima monoaminooxidasa (MAO) o
catecol-O-metil transferasa (COMT) [10].
Receptores y respuesta
Los receptores α-adrenérgicos postsinápticos pueden
ser del tipo α1 y α2 [9]. En arteria mesentérica de rata
se ha descrito la presencia de α1 en las células musculares lisas de la pared vascular y α2 en células endoteliales [11]. La NA liberada desde las terminaciones nerviosas activa los receptores α1-postsinápticos,
que están acoplados a proteína G, se activa la fosfolipasa C (PLC) y se produce un incremento en los
segundos mensajeros inositol trifosfato (IP3) y diacilglicerol (DAG), provocando la liberación de calcio
intracelular y vasoconstricción [12]. Los receptores
α-adrenérgicos presinápticos son del tipo α2 [9], se
localizan en las terminaciones nerviosas y, a través
de ellos, se inhibe la liberación de NA [13].
Los receptores β-adrenérgicos postsinápticos pueden ser del tipo β1 y β2 [9]. La NA activa los receptores
β1-postsinápticos acoplados a proteína G, que activan a su vez la adenilato ciclasa, produciendo un incremento de adenosín monofosfato cíclico (cAMP),
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el cual activa la proteincinasa A (PKA) y provoca
la disminución en los niveles de calcio intracelular,
originando la relajación del músculo liso vascular
[14]. También se ha descrito la presencia de receptores β-adrenérgicos en endotelio, cuya activación
provoca la liberación de óxido nítrico (NO) [15,16].
Los receptores β-adrenérgicos presinápticos se localizan en las terminaciones nerviosas, son del tipo
β2 [9] y a través de ellos se facilita la liberación de
NA [17].
La NA posee mayor afinidad por los receptores
α que por los β, y debido al predominio de los receptores α en las células musculares lisas, el efecto
global producido por la NA liberada desde las terminaciones nerviosas adrenérgicas es vasoconstrictor [18]. En la arteria mesentérica, la inervación noradrenérgica a través de la liberación de NA tiene
como función principal la regulación de la resistencia y el tono vasculares.
Inervación nitrérgica
El papel del NO como neurotransmisor se cuestionó durante mucho tiempo, pero actualmente se ha
demostrado su existencia en numerosos lechos vasculares, entre los cuales se distinguen los craneales,
como arterias cerebrales y los lechos vasculares nasal, ocular o temporal; los vasos sanguíneos viscerales, como la arteria coronaria y los lechos vasculares
pulmonar, del tracto digestivo, renal y uterino; y los
vasos sanguíneos de la piel y músculo esquelético
[19]. Ello constituye un mecanismo importante en
el control del tono vascular.
Origen, síntesis y liberación
El origen de las fibras que conforman esta inervación en la arteria mesentérica no está claro. Esta
inervación desempeña un papel funcional en el lecho vascular mesentérico a través de la relajación
del músculo liso vascular [17].
La síntesis de NO se lleva a cabo por la enzima
óxido nítrico sintasa (NOS) a partir del aminoácido
L-arginina, produciendo, además del gas, L-citrulina. Esta reacción requiere la presencia de dos cofactores, el oxígeno y el NADPH [19]. El NO puede
sintetizarse en mamíferos a través de tres enzimas
NOS que han sido catalogadas por su expresión
constitutiva o inducible. Además de la forma constitutiva endotelial (eNOS), existe la forma constitutiva neuronal (nNOS), presente en sistema nervioso central y periférico [20] y también en el músculo
liso vascular [21]. La nNOS cataliza la síntesis de
NO, que va a despeñar el papel de neurotransmisor, actividad que es dependiente de calcio-calmo-
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Inervación perivascular de la arteria mesentérica superior: implicaciones fisiopatológicas
dulina en presencia de varios cofactores [19]. En el
lecho mesentérico se ha descrito que su síntesis se
modula por corticoides [22], prostaciclina [23] y
β-agonistas [17], entre otros. La eNOS está presente
en células endoteliales y su liberación está modulada por factores humorales como acetilcolina (ACh)
o angiotensina II [24], factores físicos como cizallamiento [25] o la presión que ejerce la sangre sobre
el endotelio vascular. Tanto eNOS como nNOS son
enzimas dependientes de calcio, que requieren la
presencia de calmodulina. El NO sintetizado por la
vía constitutiva se produce en pequeñas cantidades,
participa en procesos fisiológicos [7] y se altera,
aumenta o disminuye en procesos patológicos. La
isoforma inducible (iNOS), presente en macrófagos
[26], células musculares lisas [27] y células endoteliales [28], actúa en situaciones patológicas. Genera
grandes cantidades de NO en cortos períodos y de
forma puntual [29-31].
Al tratarse de una molécula gaseosa, el NO se
sintetiza según la demanda existente y no se almacena en vesículas sinápticas ni se libera por exocitosis; simplemente se difunde desde las terminaciones
nerviosas. En este proceso de difusión alcanza células del músculo liso y neuronas, en las que actúa
como modulador [32]. Esto contradice la idea ampliamente difundida de que los neurotransmisores
son moléculas orgánicas, de alto peso molecularm
que se almacenan en vesículas sinápticas y actúan a
través de receptores de membrana [33].
Dianas y respuesta vascular
El NO, al ser un gas, se difunde a través de las
membranas celulares, donde interacciona con dianas intracelulares [33]. El NO produce relajación en
el músculo liso vascular por la activación de la enzima guanilato ciclasa, incrementando los niveles de
guanosín monofosfato cíclico (cGMP) [19,34]. La
actividad de los neurotransmisores convencionales finaliza mediante procesos de recaptación o por
degradación enzimática [33]. En el caso del NO, se
metaboliza a consecuencia de la oxidación producida por especies reactivas de oxígeno (ROS) [35].
La generación de ROS por el metabolismo celular se relaciona estrechamente con el metabolismo
de NO y su incremento se ha vinculado al desarrollo
de distintas enfermedades cardiovasculares [36,37].
Entre las ROS destacan los aniones superoxido
(O2–), los cuales reaccionan con NO de manera
espontánea e irreversible [37,38], dando como resultado el anión peroxinitrito (ONOO–), una forma
altamente oxidante, que puede generar a su vez una
gran cantidad de especies citotóxicas, afectando a
proteínas, lípidos y ácidos nucleicos [39].
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El NO está implicado, dado su efecto vasodilatador, en la regulación del tono vascular y la resistencia periférica. Además de este efecto, está implicado
en otros procesos fisiológicos: modula la contractilidad cardíaca, inhibe la agregación plaquetaria,
tiene propiedades vasoprotectoras y antiateroscleróticas y también se relaciona con la proliferación
de células musculares lisas [40,41].
Inervación sensitiva
La inervación sensitiva de la arteria mesentérica
libera el péptido relacionado con el gen de la calcitonina (CGRP) [42,43] junto con sustancia P [44]
como cotransmisor. Su participación en procesos
fisiopatológicos se ha estudiado poco en el lecho
mesentérico.
Origen, síntesis y liberación
La inervación sensitiva se origina en el ganglio de
la raíz dorsal, donde se sintetiza el CGRP, cuyos
axones alcanzan distintas capas de la pared vascular [45,46]. El CGRP pertenece a la superfamilia de
péptidos de la calcitonina, formada por la calcitonina, adrenomedulina, amilina y CGRP (α y β) [47].
La escasa participación de la forma β en procesos fisiopatológicos ha provocado que la mayoría de estudios realizados se hayan centrado en el αCGRP, que
deriva del splicing alternativo del gen calcitonina, y
que sintetiza el CGRP en el sistema nervioso [47].
El CGRP se sintetiza en el soma neuronal y se almacena en vesículas, que lo transportan a través del
axón hasta el terminal para liberarlo. Una vez liberado, el CGRP actúa a través de receptores específicos:
una parte es captada por los terminales sensitivos
[48], otra parte se metaboliza y el resto es arrastrado
por el flujo sanguíneo. Se ha descrito la localización
del CGRP en el sistema nervioso central [49], donde
participa en diferentes actividades como la función
olfativa y auditiva, el aprendizaje, la alimentación o
la actividad motora [50], y en la inervación vascular,
donde produce relajación [42,51,52].
Su liberación está regulada por factores hormonales [53], endoteliales [54] y neuronales [51]. Además, hay evidencias que indican que el CGRP regula su propia liberación a través de un mecanismo de
retroalimentación negativa, estimulando receptores
presinápticos para CGRP [55].
Receptores y respuesta
El CGRP actúa a través de la activación de receptores específicos. Estos receptores se componen de
tres subunidades: un receptor acoplado a proteína G,
calcitonin-like receptor (CL) [56]; una proteína que
729
E. Sastre, et al
Tabla. Resumen de las alteraciones encontradas en envejecimiento, diabetes, hipertensión arterial y vasodilatación esplácnica secundaria a cirrosis/hipertensión portal, en las distintas inervaciones (noradrenérgica, nitrérgica y sensitiva) de la arteria mesentérica.
Alteración
Inervación noradrenérgica
Inervación nitrérgica
Inervación sensitiva (CGRP)
Liberación
↑/=
↓
↓ Disminución de CGRP en DRG
Respuesta
↑ Posiblemente
por estrés oxidativo
=
=
Liberación
↓
↑ Por activación de PKC
Estreptozotocina ↓
Zucker =
Respuesta
↑ Por activación de PKC
=
=
Liberación
SHR ↑
DOCA ↑
Ouabaína =
↑ Por activación de PKC
SHR ↓
Clampaje renal ↑
Respuesta
SHR ↑
DAHL salt =
Humanos =
SHR jóvenes =
SHR viejas ↓
SHR machos =
SHR hembras ↑
SHR aldosterona ↑
Liberación
Humanos ↑
Ratas clampaje porta ↑
Humanos ↑
Ratas clampaje porta ↑
Humanos ↑
Respuesta
Ratas clampaje porta ↓↑
Humanos =
Ratas clampaje porta ↑
Humanos ↑
Sin datos en la
arteria mesentérica
Envejecimiento
Diabetes
Hipertensión arterial
Vasodilatación esplácnica
secundaria a cirrosis/
hipertensión portal
↑: aumento; ↓: disminución; =: sin cambios respecto a la situación control; PKC: proteincinasa C; SHR: rata espontáneamente hipertensa; DOCA: deoxicorticosterona; CGRP: péptido relacionado con el gen de la calcitonina; DRG: ganglio de la raíz dorsal.
modifica la actividad del receptor, receptor activity modifying protein (RAMP1) [56], y otra proteína
necesaria para la unión a proteína G y la transducción de la señal, receptor component protein (RCP)
[57]. La interacción entre el receptor CL y RAMP1
es necesaria para constituir el receptor de CGRP
funcional, mientras que otras combinaciones originan receptores para otros péptidos de la misma
familia [58].
La expresión del receptor para CGRP está modulada por diferentes hormonas esteroides [59]. En
la arteria mesentérica de rata, las hormonas sexuales femeninas [60] y la aldosterona [46] regulan la
expresión de los componentes que conforman dicho receptor.
El CGRP actúa sobre las células endoteliales y
las células musculares lisas, activando su receptor
específico [42]. El mecanismo por el cual se produce la respuesta vasodilatadora no está muy claro. Se
ha descrito la participación de cAMP y cGMP, y la
disminución de los niveles intracelulares de calcio
desencadena la relajación del músculo liso vascular.
En la respuesta dependiente de endotelio se activan
los receptores de CGRP de las células endoteliales,
730
induciendo un aumento de la producción de NO
por la activación de PKA [42]. El NO se difunde a
las células musculares lisas, donde finalmente activa canales de potasio dependientes de ATP (KATP)
[52]. En la respuesta independiente de endotelio, la
activación de los receptores de CGRP localizados
en las células musculares lisas activa a su vez la enzima adenilato ciclasa, que incrementa los niveles
de cAMP y favorece la apertura de canales KATP
[61-63]. Ambas respuestas inducen una potente vasodilatación, mecanismo por el cual el CGRP liberado desde las terminaciones nerviosas de la pared
vascular participa en la regulación de la resistencia
periférica.
Implicaciones fisiopatológicas de la
inervación perivascular mesentérica
Teniendo en cuenta el gran aporte de flujo sanguíneo que supone la circulación mesentérica, es
comprensible que modificaciones de este flujo, y en
concreto de la inervación perivascular, estén implicadas en la génesis y el mantenimiento de alteracio-
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Inervación perivascular de la arteria mesentérica superior: implicaciones fisiopatológicas
nes vasculares en distintas situaciones patológicas.
Vamos a describir a continuación cómo pueden influir las alteraciones de esta inervación en el envejecimiento, la diabetes, la HTA y la vasodilatación esplácnica secundaria a cirrosis/hipertensión portal.
En cada una de ellas se describen los cambios más
importantes en cada uno de los tipos de inervación
(noradrenérgica, nitrérgica y sensitiva), tanto en
modelos experimentales como, en caso de existir
datos relevantes, en humanos. La tabla resume dichas alteraciones.
Envejecimiento
Aunque no se considera un proceso patológico, el envejecimiento sí es un factor de riesgo para la aparición de enfermedades, entre ellas la patología
cardiovascular [64]. Esta mayor frecuencia de patología cardiovascular puede deberse al desarrollo de
alteraciones en la liberación o efecto de la NA, NO
neuronal o CGRP en distintos lechos vasculares,
entre ellos la arteria mesentérica.
Inervación noradrenérgica
La liberación, tras estimulación eléctrica, de NA proveniente de estas fibras nerviosas está aumentada
en ratas viejas respecto a jóvenes, sin que se alteren
los sistemas de recaptación, producción o metabolismo de la NA [65]. Sin embargo, existen datos
contradictorios según el modelo experimental. Así,
se ha observado una mayor vasoconstricción en la
arteria mesentérica de ratas viejas respecto a sus
controles jóvenes [66]. Cuando las ratas viejas son
tratadas con tempol, un mimético de la superóxido
dismutasa que actúa disminuyendo el estrés oxidativo, esta diferencia no se observa.
Sin embargo, otros investigadores no han encontrado diferencias en respuesta a NA exógena [67-69]
ni en su liberación de las terminaciones nerviosas
[68]. Una posible explicación a esta aparente contradicción puede ser la existencia de un equilibrio
entre mecanismos compensatorios de la vasoconstricción, relacionados con una menor sensibilidad
al calcio intracelular, lo que explicaría los hallazgos
de Matz et al [67]. Por tanto, si bien de forma fisiológica se puede producir un aumento de la liberación de NA con la edad, el incremento de la
vasoconstricción se produciría si los mecanismos
compensatorios, como por ejemplo la disminución
de la sensibilidad al calcio intracelular, son superados por mecanismos agresores, como el estrés oxidativo. Esto explicaría que el envejecimiento potencie las alteraciones observadas en otras patologías,
como la HTA.
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Inervación nitrérgica
En arteria mesentérica sin endotelio, la adición de
L-nitro arginina-metil éster (L-NAME), un inhibidor de la síntesis de NO, produce una mayor vasoconstricción mediada por estimulación eléctrica
en ratas jóvenes, hecho que no se observa en ratas
viejas [68]. Estas diferencias no se deben a una alteración en la respuesta a NO, pues la relajación a nitroprusiato sódico, un donante de NO exógeno, es
igual en ambos grupos experimentales [68]. Dado
que se trata de arterias sin endotelio, la fuente de
NO proviene, ante el estímulo eléctrico, de las terminaciones nerviosas, lo que indica una menor liberación de NO neuronal en ratas viejas [68].
Inervación sensitiva (CGRP)
En el modelo de rata Fischer 344, se ha observado
que la vasodilatación mediada por CGRP, proveniente de liberación neuronal mediante estimulación eléctrica, disminuye conforme la edad de la
rata aumenta [70]. Esta disminución no se acompaña de una menor sensibilidad al CGRP exógeno [70], aunque sí existe un menor contenido de
CGRP cuando se analiza por inmunohistoquímica
en la arteria mesentérica de ratas viejas en comparación con ratas jóvenes [70]. También disminuye
la liberación tanto desde los ganglios dorsales como
desde las terminaciones nerviosas [71]. Adicionalmente, en otros animales de laboratorio, como la
cobaya, se ha visto una disminución de la densidad
de CGRP neuronal en diversos lechos vasculares,
entre ellos la arteria mesentérica, conforme aumenta la edad del animal [72].
Diabetes
La diabetes es una enfermedad sistémica que conlleva un alto riesgo cardiovascular, tanto por alteraciones de grandes vasos (macroangiopatía) como
de pequeño vaso (microangiopatía) [73]. Además de
sus efectos perniciosos directos sobre los vasos, la
diabetes puede alterar el funcionamiento de la inervación periférica tanto somática como visceral, y
entre ellas la perivascular, lo que parece contribuir
a la aparición de disregulación vascular.
Inervación noradrenérgica
En ratas con diabetes secundaria a estreptozotocina,
se ha observado una hipersensibilidad a la NA en la
arteria mesentérica, sobre todo cuando la diabetes
se mantenía a largo plazo [74]; se ha atribuido este
fenómeno a un aumento de la sensibilidad al calcio
extracelular [75] mediado por una hi­peractivación
de la proteincinasa C (PKC) [76]. Este aumento de
731
E. Sastre, et al
la respuesta a la NA puede revertirse mediante tratamiento crónico con insulina [77]. En otros modelos de diabetes espontánea en ratas Goto-Kakizaki
también se ha observado un aumento de respuesta
a la NA [78].
Por otro lado, diversos investigadores han encontrado una disminución en la contracción inducida por estimulación eléctrica, la cual libera fundamentalmente NA, sin que se observen cambios
en la contracción a NA exógena [79].
Inervación nitrérgica
La estimulación eléctrica de la arteria mesentérica
de rata produce la liberación de NO neuronal. Esta
liberación está regulada positivamente por la activación de receptores α2-adrenérgicos presinápticos
localizados en la propia neurona nitrérgica [17]. En
ratas diabéticas se ha visto que la liberación de NO
neuronal está aumentada respecto a ratas controles, mediante un incremento de la actividad de la
PKC [80]. Este aumento de liberación de NO en la
diabetes mediado por PKC podría ser un mecanismo contrarregulador del aumento de la vasoconstricción mediado por NA, inducido también por la
PKC [76].
Inervación sensitiva (CGRP)
En el modelo de ratas Zucker obesas (un modelo
genético de diabetes tipo 2), tanto la densidad de
fibras sensitivas como la respuesta a CGRP de estas
fibras es similar al de las ratas control [81]. Sin embargo, en ratas tratadas con estreptozotocina, se ha
visto una disminución de la vasodilatación mediada por CGRP liberado de la inervación perivascular, sin que esté alterada la vasodilatación mediada
por CGRP exógeno [82]. Esta contradicción entre
distintos modelos de diabetes, tipos 1 y 2, muestra
la complejidad de esta enfermedad, pudiendo atribuirse además a que cada modelo puede reflejar
una etapa distinta del desarrollo de la patología. No
existe información, en nuestro conocimiento, acerca de alteraciones del receptor de CGRP en arteria
mesentérica en la diabetes, lo que constituye un
campo de estudio interesante en el futuro.
Hipertensión arterial
La HTA es un factor de riesgo cardiovascular independiente, y que se potencia con la edad, la hipercolesterolemia o la diabetes [73,83]. Como ya mencionamos anteriormente, la gran cantidad de flujo
sanguíneo que es regulada por la circulación mesentérica juega un papel relevante en la regulación de la
presión arterial, por lo que las alteraciones en este
732
lecho arterial, incluyendo las de su inervación, pueden jugar un papel en la fisiopatología de la HTA.
Inervación noradrenérgica
Desde décadas atrás se ha sugerido que uno de los
mecanismos por los que se produce la HTA es una
mayor vasoconstricción mediada por distintas sustancias, entre ellas la NA. En arteria mesentérica de
rata espontáneamente hipertensa (SHR) se ha observado una mayor vasoconstricción mediada por
NA [84,85], la cual disminuye cuando se reduce en
dichas ratas la presión arterial con hidralacina [84]
o con inhibidores de la enzima conversora de angiotensina (IECA) [85]. Sin embargo, este aumento de
sensibilidad a NA no se ha visto en otros modelos
de HTA, como las ratas Dahl sensibles a la sal [86],
así como tampoco se han apreciado diferencias en
segmentos de arterias mesentéricas provenientes
de humanos hipertensos respecto a sus controles
sanos [87]. De nuevo, como en la diabetes, estas diferencias pueden deberse a que cada modelo puede
ser la expresión de distintas etapas de la patogenia
de la HTA.
En cuanto a la liberación de NA, se ha visto que
está aumentada, con la consecuente mayor vasoconstricción mediada por estimulación eléctrica
en diversos modelos de HTA: en ratas SHR [88],
en ratas Sprague-Dawley a las que se les induce hipertensión mediante reducción quirúrgica de masa
renal y sobrecarga de sal [89], y en ratas DOCA-salt
[90] comparadas con sus controles. No obstante, no
se ha visto un aumento de la liberación de NA en
ratas con hipertensión inducida por ouabaína (otro
modelo de HTA) [91].
Entre los mecanismos que pueden explicar el aumento de liberación de NA se encuentra la regulación presináptica. La regulación negativa mediante
activación de receptores α2-presinápticos está alterada en ratas SHR [89], mientras que la regulación
por activación de canales de calcio está aumentada en este modelo de HTA [92]. La angiotensina II,
sustancia de gran importancia en la patogenia de la
HTA, promueve la liberación de NA de las terminaciones nerviosas, puesto que el tratamiento con diferentes antagonistas del receptor de angiotensina
II disminuye la vasoconstricción mediada por estimulación eléctrica en la arteria mesentérica [93].
Inervación nitrérgica
Al igual que sucede en la diabetes, en ratas SHR
hay un aumento de la liberación de NO neuronal,
mediado por un aumento de la actividad de PKC
[94], mientras que la respuesta vasodilatadora no se
modifica [60]. Sin embargo, esta liberación es ma-
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Inervación perivascular de la arteria mesentérica superior: implicaciones fisiopatológicas
yor en ratas SHR viejas que en jóvenes, aunque, paradójicamente, la vasodilatación mediada por NO
neuronal es mayor en ratas SHR jóvenes debido
a un incremento en el metabolismo de NO por la
mayor formación de ROS, lo que reduce su biodisponibilidad [95].
Por otra parte, en ratas con clampaje de arteria
renal se ha observado una interacción entre las fibras nitrérgicas y las noradrenérgicas, de tal forma
que en arteria mesentérica de estas ratas hipertensas existe una menor expresión de nNOS, juntamente con una mayor vasoconstricción mediada
por NA [96].
Inervación sensitiva (CGRP)
Desde su descubrimiento como potente vasodilatador, la participación del CGRP en la HTA ha despertado gran interés. Se ha observado una menor
liberación y presencia de CGRP en las terminaciones nerviosas de arteria mesentérica de ratas SHR
frente a sus controles [97], así como una menor expresión de ARN mensajero (ARNm) de CGRP en
los ganglios dorsales de la médula espinal [58]. Esta
disminución de la liberación de CGRP y de la presencia de éste en los ganglios dorsales se acentúa
con la edad en ratas SHR [58,98] y es revertida por
el tratamiento con IECA [58,99].
Además, en el modelo de rata hipertensa producido mediante clampaje de una arteria renal, se ha
visto el resultado contrario, es decir, un aumento
de la concentración de fibras sensitivas en la arteria mesentérica y de ARNm en los ganglios dorsales [100]. Este resultado puede indicar que el CGRP
participa como un mecanismo contrarregulador en
determinadas etapas de la HTA. Así, nuestro grupo
observó que la aldosterona, implicada en la patogenia de la HTA, produce un aumento de la respuesta
vasodilatadora a CGRP en ratas SHR, tanto a CGRP
exógeno como liberado por estimulación eléctrica
de las terminaciones sensitivas [53], mediante un
aumento de la expresión de RAMP1, uno de los
componentes del receptor de CGRP [101]. Otro hallazgo de nuestro grupo respecto al papel del CGRP
en la HTA ha sido la observación de que en ratas
SHR hembras, en contraste con ratas SHR machos,
la contracción mediada por estimulación eléctrica
es menor en ratas hipertensas que en normotensas
[60]. Este efecto está mediado por un aumento de la
respuesta vasodilatadora a CGRP secundario a un
incremento de la expresión de RAMP1, que contrarresta la menor liberación de este péptido en la
HTA [60]. Tales diferencias entre machos y hembras pueden explicar, en parte, el efecto protector
cardiovascular de los estrógenos en las mujeres.
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Vasodilatación esplácnica secundaria
a cirrosis/hipertensión portal
En la cirrosis hepática se produce de forma secundaria hipertensión portal y un estado de vasodilatación
sistémica, especialmente en el lecho vascular esplácnico/mesentérico, que en sus últimas consecuencias
puede generar un fallo hepatorrenal [102]. Esta mayor vasodilatación puede deberse en parte a alteraciones en la inervación de la arteria mesentérica.
Inervación noradrenérgica
En pacientes cirróticos se ha visto un aumento en
la concentración de NA secundaria a una mayor
actividad simpática [103], lo que contrasta con la
mayor vasodilatación encontrada en estos pacientes. En la arteria mesentérica de ratas en las que se
realiza una ligadura de la vena porta, la respuesta a
NA exógena arroja resultados contradictorios, habiéndose encontrado disminución [104] o aumento
[105] de la respuesta en el mismo modelo, sin que
haya una explicación clara para estos resultados.
En un estudio que comparaba la vasoconstricción
mediada por NA en la arteria mesentérica de pacientes con cirrosis frente a controles, se vio que no
existían diferencias entre ambos grupos [106]. Un
hecho que hace aún más compleja la interpretación
del papel del sistema simpático en la vasodilatación
esplácnica de la cirrosis es el hallazgo de una regulación a la baja de genes relacionados con el sistema adrenérgico en la arteria mesentérica superior
en modelos experimentales de cirrosis [107]. Una
posible explicación a estas diferencias se encuentra
en uno de los cotransmisores de la NA en la inervación perivascular, el NPY. Se ha observado que el
NPY produce una hipersensibilización a NA en vasos mesentéricos, que es más acusada en la hipertensión portal, lo cual contrarrestaría la hiporreactividad a NA observada en algunos modelos [108].
Inervación nitrérgica
Como hemos visto, si bien no está clara una disminución en el efecto o producción de sustancias
vasoconstrictoras en la vasodilatación esplácnica,
parece que sustancias vasodilatadoras, entre ellas
el NO, desempeñan un papel importante en este
síndrome. De esta manera, se ha visto un aumento
de la concentración de nitratos en sangre como una
forma indirecta de medir NO en pacientes cirróticos, la cual aumenta según avanza la gravedad de la
hipertensión portal [109].
En cuanto al NO neuronal, se ha observado que
el tratamiento en ratas cirróticas con 7-nitroindazol, un inhibidor específico de nNOS, restablece los
733
E. Sastre, et al
parámetros hemodinámicos ocasionados por la cirrosis, lo que indica una participación muy relevante del NO neuronal.
Por otra parte, se ha visto una mayor vasoconstricción mediada por metoxamina, un agonista del
receptor α1-adrenérgico, en la arteria mesentérica
de ratas con hipertensión portal secundaria a ligadura portal [110]; este hecho puede explicar la
disminución de vasoconstricción mediada por NA
observada por distintos investigadores en este modelo. En este mismo modelo se ha apreciado una
mayor relajación mediada por NO neuronal liberado por estímulo eléctrico, siendo ésta bloqueada
por L-NAME y por la inhibición de la heat-shock
protein 90 (HSP90) [111]. Este hallazgo, teniendo
en cuenta la participación de HSP90 en procesos de
estrés celular, abre una nueva e interesante vía de
investigación.
Inervación sensitiva (CGRP)
El potente efecto vasodilatador del CGRP y su importancia en la regulación del flujo mesentérico
hace que sea factible pensar en su participación en
la fisiopatología de la vasodilatación esplácnica de
la cirrosis. Se ha visto un aumento de la concentración de CGRP plasmático en pacientes con cirrosis, la cual aumenta con la gravedad de la enfermedad [112,113], similarmente a lo observado
para el NO. En diversos modelos experimentales, el
tratamiento con el antagonista 8-37 CGRP produce
un aumento de la presión arterial y de la resistencia
vascular esplácnica, y una disminución de la presión portal [114].
A pesar de lo descrito anteriormente, no hay datos, en nuestro conocimiento, acerca de los efectos
del CGRP liberado por las terminaciones sensitivas
en la arteria mesentérica en el contexto de la cirrosis.
Conclusiones
La inervación perivascular mesentérica, en concreto la inervación noradrenérgica, nitrérgica y sensitiva, desempeña un papel importante en la regulación del flujo sanguíneo esplácnico y, por tanto, del
flujo sanguíneo sistémico y la presión arterial.
Alteraciones en esta inervación están implicadas
en la génesis y el mantenimiento de alteraciones
vasculares asociadas a la diabetes, la HTA o el aumento de la vasodilatación esplácnica secundaria a
cirrosis/hipertensión portal, así como en el proceso
de envejecimiento, mediante la alteración del equilibrio entre agentes vasodilatadores y vasoconstrictores. El conocimiento de estas anomalías puede
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servir para comprender mejor los mecanismos implicados en estos trastornos y ayudar al diseño de
nuevos tratamientos.
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Perivascular innervation of the superior mesenteric artery: pathophysiological implications
Introduction. The mesenteric artery is part of the splanchnic circulation system and, due to the large amount of blood
that flows through it, it is involved in the regulation of arterial pressure; to perform this function it is essential to control
vascular tone. This tone is regulated by several local, metabolic, endocrine and nervous factors, the most notable of these
latter being the mesenteric perivascular innervation.
Development. The most significant features of mesenteric perivascular innervation are described, with special attention
to the sympathetic, nitrergic and sensory innervations. The article also analyses the involvement of this innervation in the
pathophysiology of ageing, diabetes, arterial hypertension and splanchnic vasodilatation secondary to cirrhosis/portal
hypertension.
Conclusions. Mesenteric perivascular innervation plays an important role in the regulation of blood flow and arterial
pressure. Alterations in this innervation are involved in the genesis and continuation of vascular disorders associated
with diabetes, splanchnic vasodilatation secondary to cirrhosis/portal hypertension and also in the ageing process, by
modifying the balance between vasodilator and vasoconstrictor agents. Greater knowledge of these anomalies can be
used to gain a better understanding of the mechanisms involved in these disorders and to help in the design of new forms
of treatment.
Key words. Ageing. Arterial hypertension. Calcitonin gene-related peptide. Diabetes. Innervation. Nitric oxide. Noradrenalin.
Portal hypertension.
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